肝内胆管癌

去年3月，国内首个胆管癌靶向药佩米替尼获批上市，打破了胆管癌二线治疗10年来的沉寂，让胆管癌也进入了精准治疗时代，只不过高昂的价格成了胆管癌患者享受这一先进疗法的最大拦路虎。 据悉，国内佩米替尼4.5mg*14片规格的价格为24647元/盒，9mg*14片规格为41900元，年治疗费用超过100万元。但现在，国内的肝内胆管癌患者有一个免费使用佩米替尼的机会。 目前，佩米替尼治疗肝内胆管癌的III期临床试验正在进行，在全国14省市的20家医学中心招募患者，详情可见后文招募信息。 如果说肝癌是“癌症之王”，那胆管癌可以说就是“癌症王中王”。作为第二常见的肝癌类型，胆管癌的发病率虽然低于肝细胞癌，但侵袭性强，预后极差。 而且，胆管癌早期症状不明显，发现时大多已是中晚期，只有35%左右的患者可以手术。但即使做了手术，胆管癌术后3年时的复发率也高达85%。而对于不可手术的晚期胆管癌，目前的标准一线治疗方案（吉西他滨+顺铂）中位生存期仅约1年，二线治疗方案（FOLFOX）的中位总生存期也只有6.2个月，5年生存率趋近于0。 佩米替尼就是在这一背景下诞生的首个胆管癌靶向药，它靶向的FGFR2融合突变在胆管癌中大约有9%~14%的阳性率。 在II期试验FIGHT-202中，107名接受佩米替尼治疗的FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者，有3人完全缓解，35人部分缓解，客观缓解率36%[1]。而在另一项针对中国胆管癌患者的II期研究中，佩米替尼更是获得了60%的客观缓解率[2]。 II期临床试验中佩米替尼治疗胆管癌获得36%客观缓解率 目前，佩米替尼已经在中、美、日等国获批，并获得了FDA授予的突破性疗法称号和孤儿药称号。但作为快速审批的条件，佩米替尼依然需要完成相应的III期研究，现在正在招募患者中。 本次临床招募仅限肝内胆管癌患者，入选本研究的患者必须符合以下标准： 【1】经组织学或细胞系证实为胆管癌； 【2】既往未曾接受治疗； 【3】不可手术切除或发生转移； 【4】FGFR2基因重排阳性，如未进行基因检测也可参与盲筛。 感兴趣的咚友可以联系我们进行咨询：   参考文献： [1]. Abou-Alfa G K, Sahai V, Hollebecque A, et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study[J]. The Lancet Oncology, 2020, 21(5): 671-684. [2]. Shi G, Huang X, Wen T, […]

胆管癌分为肝内胆管癌和肝外胆管癌，在中国，胆管癌的发生率明显低于肝细胞肝癌。 首先，大家需要弄明白一个很容易混淆的概念：原发性肝癌主要包括肝细胞肝癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）、 肝内胆管癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和混合型肝细胞癌-胆管癌（Combined hepatocellular- cholangiocarcinoma, cHCC-CCA）三种不同病理学类型，三者的治疗方法以及预后并不一致，其中 HCC 最常见，占 75%～85%（由乙肝和丙肝导致的肝硬化，后续引起的肝癌基本都属于肝细胞肝癌，但并不绝对）、ICC 占 10%～15%。（患者和医生沟通时如果告知肝癌，一定尽量告知具体的病理类型。另外，当发现肝脏占位，但没有活检证实何种肝癌时，通常不能一律就判断为肝细胞肝癌，因为有小的可能性弄错。）   肝内胆管癌的预后数据 资料来自美国的SEER数据库，2011年至2017年的纳入的肝内胆管癌患者，计算5年生存率。 注意：SEER数据库采用的肿瘤分类不是依据TNM分期，而是SEER分期，分为了Localized，Regional和Distant，基本等同于民众讲的癌症早期、中期和晚期。分期越晚，通常活过5年的机会就会进行性下降。 数据图形如下： 结果显示： 早期肝内胆管癌的5年生存率24%。 中期肝内胆管癌的5年生存率9%。 晚期肝内胆管癌的5年生存率2%。 在美国，所有肝内胆管癌整体的5年生存率为9%，预后确实是非常的差，90%以上的肝内胆管癌会在诊断后5年内死亡。因此，还是需要争取早发现早治疗，追求治愈机会。   肝外胆管癌的预后数据 肝外胆管癌是指左右肝管、肝总管、胰腺上胆总管的原发恶性肿瘤。还可以按照位置分为肝门部胆管癌（手术难度通常非常高）和远端胆管癌。 肝门胆管癌是指起源于肝总管、左右一级肝管汇合部的肝外上段胆管恶性肿瘤；远端胆管癌是指原发肿瘤起源于胆总管中下段的胆管恶性肿瘤。 资料同样来自美国的SEER数据库资料，2011年至2017年的纳入的肝外胆管癌患者，计算5年生存率。 注意：SEER数据库采用的肿瘤分类不是依据TNM分期，而是SEER分期，分为了Localized，Regional和Distant，基本等同于民众讲的癌症早期、中期和晚期。分期越晚，通常活过5年的机会就会进行性下降。 数据图形如下： 结果显示： 早期肝外胆管癌的5年生存率17%。 中期肝外胆管癌的5年生存率16%。 晚期肝外胆管癌的5年生存率2%。 在美国，所有肝外胆管癌整体的5年生存率为10%，预后也同样是非常的差，90%的肝外胆管癌会在诊断后5年内死亡。   一些小知识和建议 1. 胆管从肝内延续到肝外，最后汇入十二指肠。发生在肝内的胆管癌称为肝内胆管癌，发生在肝外的称为肝外胆管癌， 2. 肝内胆管癌和肝外胆管癌、胆囊癌的危险因素基本一致：年龄大、吸烟、饮酒、家族史、患有原发性硬化性胆管炎、肝硬化、胆管结石、乙肝和丙肝等疾病。 3. 胆管癌最常见的症状：皮肤和眼睛黄染（黄疸）、食欲下降、体重下降、疲乏、发热。

昨日，我们带大家了解了新版CSCO原发性肝癌诊疗指南的更新要点。作为消化道肿瘤的另一5年生存率极低癌种，胆道肿瘤诊疗指南的发布尤为值得关注。在昨日的胆道肿瘤专场中，来自北京大学肿瘤医院的周军教授针对2022 CSCO胆道肿瘤诊疗指南系统治疗提出了相应的观点和修订建议。总的来说，胆道肿瘤一线免疫治疗的格局已定！ 胆道肿瘤辅助治疗 周教授提到，此次指南修订将会在辅助治疗部分增加“S-1单药”治疗。 根据BILCAP研究，卡培他滨一直是胆道肿瘤辅助治疗的首选药物，但卡培他滨与单纯手术在总生存上没有统计学差异（mOS：51.1个月 vs 36.4个月，P=0.097）。S-1在胆道肿瘤中显示出良好的疗效和安全性。在一项开放标签、随机多中心、对照III期研究中，观察到S-1用于胆道肿瘤的术后治疗，OS显著延长，尽管无复发生存率（RFS）没有显著延长。 此外，周军教授对既往的胆道肿瘤辅助化疗的III期随机对照研究进行了分析发现，两项获得积极结果的临床研究中，入组患者的比例中，肝内胆管癌患者占比较少，这可能意味着非肝内胆管癌的患者可能更容易从辅助化疗中获益。 胆道肿瘤一线治疗 此次指南更新的最大亮点就是免疫治疗在胆道肿瘤治疗中的突破！基于TOPAZ-1研究结果，此次指南中新增“吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗（I级专家推荐，1A类证据）”作为胆道肿瘤的一线治疗方案。 TOPAZ-1 (NCT03875235)是首个评估一线免疫疗法+ GemCis治疗晚期BTC的全球III期研究。在这项研究中期分析的数据截止点(2021年8月11日)，685名先前未经治疗的不可切除的局部晚期、复发或转移性BTC患者被随机分为度伐利尤单抗+ GemCis组(n=341)或安慰剂+ GemCis组 (n=344）。 该研究达到了主要研究终点。与安慰剂+ GemCis相比，度伐利尤单抗+ GemCis显著改善了OS(mOS分别为12.8 vs 11.5个月；p=0.021)。与安慰剂相比，度伐利尤单抗也显著改善PFS (mPFS未7.2 vs 5.7个月；p=0.001)。度伐利尤单抗组的ORR为26.7%，安慰剂组为18.7%。TOPAZ-1研究是首个在全球III期研究中报告免疫疗法加化疗作为晚期BTC一线治疗的阳性结果，在预先指定的中期分析中达到了主要终点：度伐利尤单抗+ GemCis与安慰剂+GemCis相比，显示了具有统计学意义和临床意义的延长总生存期，且没有增加额外的毒性。因此度伐利尤单抗+ GemCis是一种有效的一线治疗，此次入选指南也意味着其成为晚期BTC患者的一种新的治疗标准。 除了免疫治疗在胆道肿瘤的一线进展外，周教授还提出了是否可以将“脂质体伊立替康联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙”纳入指南，作为II级专家推荐，2B类证据。这一方案的提出是基于一项随机II期NIFE试验的最终结果，这一方案的4个月PFS率达到51.02%，达到了研究的主要终点，且安全性与既往发表的数据一致，值得进一步的研究。 可以看出，这是胆道肿瘤诊疗指南最有意义的一次更新，一线治疗格局有了重大变化，不再以单一的化疗为主，首次确认了免疫治疗在胆道肿瘤中的作用，为患者提供了新的治疗选择，也为免疫治疗在胆道肿瘤中的应用注入了一剂强心针！ 胆道肿瘤二线治疗 周教授指出，胆道肿瘤二线治疗的更新还需要进行更进一步的专家讨论，但目前可以给出一定的修订意见。 1 佩米替尼推荐等级升高？ 针对佩米替尼（pemigatinib），周教授提出是否可以将其推荐等级由“III级专家推荐”上升至“II级专家推荐，2A类证据”）。这一意见的提出主要是考虑到4月初佩米替尼在国内的获批。佩米替尼在中国大陆获批是基于FIGHT-202的针对中国患者人群II期桥接试验，此研究证实佩米替尼在既往接受过一线系统性治疗失败并且携带有FGFR2重排/融合的中国胆管癌患者中同样有效且耐受性良好，未见新的安全性信号。在中国胆管癌受试者中，佩米替尼片的肿瘤客观缓解率达50%，中位无进展生存期为6.3个月。除了疗效外，在国内上市也意味着患者的药物可及性大大提高，因此，推荐等级也可相应上升。 2 新增Derazantinib用于胆管癌 除了佩米替尼外，周教授还提出是否增加“Derazantinib作为FGFR融合/重排患者的推荐（III级推荐，2A类证据）”。这一意见的提出也是基于一项II期FIDES-01研究。队列1共纳入103名先前接受过至少一种化疗方案的携带FGFR2基因融合的iCCA患者。最新分析显示客观缓解率ORR从20.4%上升到21.4%，疾病控制率DCR从72.8%上升到74.8%，中位无进展生存期PFS从6.6个月上升到7.8个月，进一步支持了该适应症中Derazantinib单药治疗的临床相关疗效。 3 FGFR突变/扩增患者也有治疗药物？ 众所周知，胆管癌中获批的靶向药物均针对FGFR2融合/重排患者，但对于除这意外的FGFR2基因改变暂无相关推荐，这部分患者也缺少有效的治疗药物。周教授提出，增加“是否为非融合/重排的FGFR突变/扩增患者增加III级推荐，2B类证据，并增加Derazantinib/厄达非尼的推荐”。这一意见的提出也是基于两项研究结果。 FIDES-01研究纳入了一个专门的队列患者，这些患者患有FGFR2M/A+晚期iCCA，且曾接受过化疗；患者每天接受300mg Derazantinib治疗。到目前为止，已有28名患者接受了治疗。在这些患者中观察到的FGFR2M/A包括错义点突变(78%)，其他短变异(11%)和扩增(11%)。在本次中期疗效分析中纳入的23名患者中，最佳总体疗效(研究者评估)被证实为：2名患者部分缓解(8.7%)，另外15名患者病情稳定(65.2%)，疾病控制率为73.9%。中位PFS为7.3个月，3个月和6个月无进展的概率分别为76.3%和50.3%。安全性与之前一致。这项FIDES-01研究的中期数据表明，在至少一种标准化疗后进展的伴有FGFR2M/A的晚期iCCA患者，使用Derazantinib治疗可获得临床益处。据研究人员所知，这是第一个在含有FGFR2M/A的iCCA患者取得具有临床意义的抗肿瘤疗效的前瞻性计划队列。 一项正在进行的LUC2001开放标签、多中心、IIa期研究(NCT02699606)的最新分析，该研究调查了厄达非尼在在既往全身治疗≥1次后进展的、FGFR改变的亚洲晚期CCA患者中的有效性和安全性。中位随访时间为22.4个月。研究结果显示，所有患者的ORR为40.9%，中位缓解时间为1.8个月。中位DOR为7.3个月。中位PFS为5.6个月，中位OS为40.2个月。3级TEAEs发生在68.2%的患者中，其中最常见的是口腔炎和丙氨酸转氨酶(ALT)升高。FGFR改变的亚洲晚期CCA患者使用厄达非尼治疗具有持久的疗效和可管理的安全性，支持了在该人群中的早期使用。 4 不止FGFR靶点 HER2靶点或有新方案 HER2过表达在胆囊癌中的发生率约为19%，肝外胆管癌17%，肝内胆管癌5%。周教授提到，讨论是否“为曲妥珠单抗+帕妥珠单抗增加II级专家推荐，2A类证据”。这也是基于著名的非随机、多中心、开放标签、IIa期MyPathway篮子试验结果。研究共纳入39例胆道肿瘤患者，在数据截止时，均可评估联合治疗的疗效，中位随访8.1个月。39例患者中有9例达到部分缓解，ORR为23%（95% CI 11-39)。在安全性方面，39例患者中有18例(46%)报告3-4级紧急治疗不良事件，最常见的是丙氨酸转氨酶和天门冬氨酸转氨酶升高(39例中分别有5例[13%])。 5 NRG1靶点突变率虽小， 但也要有药可医 在汇报最后，周教授提到了一个罕见的突变靶点——NRG1，它是一个临床可针对的靶点，可与HER2结合，并阻止NRG1和HER3相互作用，可以有效抑制细胞生长和分子信号，目前已获得FDA授予的孤儿药资格和快速通道资格认定。对于这一靶点的推荐也是基于一项研究中的1例胆管癌患者。尽管患者只有1例，但也取得了PR的疗效。作为罕见突变，将其纳入指南，也是为这一部分的患者提供了治疗选择！    

肝内胆管癌(ICC)是一种侵袭性胆道癌(BTC)，具有独特的解剖、分子和临床特征。在过去的10-20年里，ICC已成为人们日益关注的焦点，因为它在世界各地的发病率和死亡率不断上升。手术是唯一可能治愈ICC的治疗选择，但患者复发率高，预后差。吉西他滨-顺铂(GemCis)化疗方案仍然是不可切除转移性ICC患者的标准治疗方案。对于姑息性系统性治疗的病理性ICC反应数据有限。   考虑到与ICC相关的不良结果，患者和医生迫切需要新的治疗选择。近年来，免疫检查点抑制剂(ICIs)的出现极大地改变了癌症治疗的前景。此外，最近有报道称肿瘤切除前新辅助免疫治疗的可行性和安全性。然而，TMB-H型ICC对新辅助免疫治疗的反应数据有限。在这里，我们给大家分享一例47岁的转移性ICC患者，其微卫星稳定(MSS)和高TMB突变，在连续使用GemCis/白蛋白结合紫杉醇和帕博利珠单抗治疗后获得了完全的病理缓解。 患者抗肿瘤治疗经过 患者男性，47岁，既往有复发性胆管结石的病史，由于进行性肩部和背部疼痛而就诊于骨科医生。在脊柱MRI评估患者背痛时，发现肝脏中央有一个肿块。 磁共振胰胆管造影(MRCP)及四期肝脏CT扫描显示一个跨越双侧肝叶的大肿块，测量10*8*8cm，怀疑ICC，侵犯左、中肝静脉，并直接累及右肝静脉。肝动脉左支和门静脉左支也有损伤。由于肝内下腔静脉(IVC)的侵犯，肿块造成了显著的压迫。同时可见几个增大的肝胃淋巴结和右侧腹主动脉旁淋巴结。     胸部CT显示肺部未见任何病灶或肿块。MRCP显示左侧肝内胆管扩张，但肝总管和胆总管均未扩张。甲胎蛋白(AFP)水平正常，碳水化合物抗原(CA) 19-9肿瘤标志物升高至173 U/mL(阴性< 35 U/mL)。活检证实为中分化腺癌。 免疫组化染色(IHC)结果如下：CK 7和CA19-9阳性，CDX2局部阳性，细胞角蛋白20 (CK20)染色偶见肿瘤细胞，甲状腺转录因子1 (TTF-1)和肝细胞石蜡1 (HEF-1)阴性。 最终诊断为晚期胆管癌。突变分析未检测到成纤维细胞生长因子受体2 (FGFR2)重排和人表皮生长因子受体2 (HER2)突变。在NGS分析中没有发现神经营养原肌球蛋白受体激酶(NTRK) 1、2、3和IDH 1和2突变。 他开始接受吉西他滨800mg/m2和顺铂25mg/m2治疗，在第二个周期加入紫杉醇100mg/m2。患者总共完成了三个周期的GemCis和nab-紫杉醇治疗，没有出现意外的副作用。NGS显示微卫星稳定性(MSS/pMMR)，TMB高表达。 考虑到患者为TMB-H，遂停用GemCis+nab-紫杉醇化疗，开始每三周使用帕博利珠单抗200mg进行免疫治疗。后续CT扫描显示肿瘤反应，肿瘤大小在开始免疫治疗的三个月内从10*8.3cm减少到6.2*4.3cm。 在接受了5个周期的帕博利珠单抗治疗后，肿瘤在接下来的CT中显示为囊性转变，基于这种情况，肝胆外科团队重新评估患者是否可进行手术切除。标准化肝脏体积估计为57.6%，因此，患者接受了开放的扩大的左肝切除术，部分下腔静脉切除，门静脉和腹膜后淋巴结切除术，并重建右肝静脉。病理分析证实，患者对治疗有完全的反应，在标本中没有存活的肿瘤。肿瘤最大直径6.5 cm，切除的淋巴结未见癌变。患者术后未见严重不良反应，并在术后6个月继续保持良好的状态。患者计划继续使用两年的帕博利珠单抗辅助治疗。 病例讨论 在本病例报告中，我们描述了一个独特的转移性TMB-H型ICC患者，对序贯化疗和免疫治疗取得了完全的病理反应。从ABC-02试验到最近的BILCAP试验，标准化疗显示出有限的疗效，只有中等的缓解率和OS。最近GemCis和nab-紫杉醇三联疗法显示有效率(ORR)达45%，OS达到19个月。事实上，在标准的新辅助化疗中，pCR在ICC是一种罕见的事件。在ABC-02试验中，161名接受GemCis的患者中只有1名患者获得pCR。因此，细胞毒性化疗有限的反应率推动了对这种疾病的新替代治疗的研究。 很少胆管癌病例报告了帕博利珠单抗的疗效，既往，在微卫星不稳定或错配修复基因缺陷(MSI-H/dMMR)患者中，极少数单独使用帕博利珠单抗获得pCR。相反，本例患者是pMMR和MSS，但同时为TMB-H。TMB已经成为一种独立的预测生物标志物，FDA已批准帕博利珠单抗治疗既往治疗、复发或转移性TMB-H型晚期实体瘤患者。 在确诊时，肿瘤体积为10*8.3 cm，侵犯血管系统，在技术上无法切除。起初，患者接受了使用吉西他滨、顺铂和白蛋白-紫杉醇的三联姑息性化疗。在三个周期后，评估为部分反应（PR），然而，肿瘤仍然被认为是不可切除的。考虑到TMB-H状态，给予帕博利珠单抗之来哦。7个周期后，CT仍显示一个相当大的肿瘤，并伴有肝右静脉的囊性转变；然而，现在可以通过肝静脉重建手术切除。由于治疗完全缓解，病理检查无存活肿瘤，因此不提供辅助化疗。 综上所述，本案例突出了化疗序贯免疫治疗晚期ICC的疗效，也强调了基于NGS的基因组检测在局部晚期或转移性ICC病例中获得的信息对指导治疗的重要性。这一治疗方案值得进一步的研究，为患者带来新的治疗选择！ 参考来源： Abudalou M, Vega E A, Kondratiev S, et al. (December 05, 2021) Complete Pathological Response to Neoadjuvant Chemoimmunotherapy in a Patient […]

胆管癌（cholangiocarcinoma）是恶性程度和致死率最高的肿瘤之一，可分为肝内胆管癌和肝外胆管癌两大类，其中肝内胆管癌（ICC）发病率最高，约占肝脏恶性肿瘤的15%~20%。大部分ICC病人初次就诊时便伴有局部侵犯或远处转移而失去手术根治机会。 胆管癌的治疗方法十分有限，传统化疗方案对患者收效甚微。近年来，靶向治疗药物的出现为患者带来了福音。成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和神经营养原肌球蛋白受体激酶（NTRK）已被发现与胆管癌发生发展密切相关，有望成为重要的治疗靶点。本文对近期几种热门的新型胆管癌靶向药物的进展进行盘点。 01 Ivosidenib 公司：法国施维雅公司 状态：FDA批准，美国上市 Ivosidenib（IVO，AG-120）是法国施维雅公司研发的一款口服靶向IDH1突变的药物。IDH1的全称是可溶性异柠檬酸脱氢酶1，在胆管癌中的检出率约为10%~15%，更常见于肝内胆管癌患者。III期临床研究结果显示，与安慰剂相比IDH1抑制剂Ivosidenib能够将IDH1突变型胆管癌患者的疾病进展或死亡的风险降低63%[1]。 Ivosidenib曾于2018年7月获得FDA批准用于治疗IDH1阳性的复发或难治性急性髓细胞白血病。2021年8月26日，FDA批准了Ivosidenib（Tibsovo，IVO，AG-120）的适应证，用于治疗曾接受过前线方案治疗的IDH1突变阳性胆管癌患者，标志着其成为了该适应证的首款全身性治疗方案。 02  Infigratinib 公司：美国BridgeBio生物制药公司与Helsinn集团联合研发 状态：FDA批准，美国上市 Infigratinib（Truseltiq）是BridgeBio生物制药公司与Helsinn集团联合研发的一种创新型口服成纤维细胞生长因子受体（Fibroblast growth factor receptors，FGFR）FGFR1-3选择性强效抑制剂。研究结果显示，Infigratinib对于胆管癌患者的客观缓解率ORR为23.1%（95%CI：16，32），包括1例完全缓解（CR）和24例部分缓解（PR）；最佳客观反应（BOR）为34.3%，疾病控制率（DCR）达84.3%，中位缓解持续时间（DOR）为5.0个月[2]。 2021年5月，FDA批准Infigratinib用于治疗先前接受过治疗、携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌（CCA）患者。 03 Pemigatinib 公司：美国Incyte与信达生物公司联合研发 状态：FDA批准，美国及日本上市 Pemigatinib（Pemazyre）是由Incyte与信达生物共同开发的一种强效选择性口服FGFR1-3抑制剂。2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）公布了Pemazyre的临床试验FIGHT-202新生存期数据。研究结果显示：存在FGFR2基因融合突变或重排突变的胆管癌患者，使用Pemazyre病灶缩小超过30%，中位无进展生存期（mPFS）为7个月;中位总生存期为17.5个月，与二线化疗的总生存期仅6个月相比，延长近三倍；缓解率为37%（二线化疗的缓解率不足10%）[3]。 2020年4月，Pemigatinib率先获得美国FDA批准，用于治疗先前已接受过治疗、存在FGFR2融合或重排、不能手术切除的局部晚期或转移性胆管癌患者。2021年3月日本厚生劳动省（MHLW）批准Pemigatinib用于治疗胆管癌。 04 Gunagratinib 公司：中国诺诚健华公司 状态：Ⅰ/Ⅱa期临床试验 Gunagratinib（ICP-192）是诺诚健华公司研发的一种新型泛FGFR抑制剂，可通过共价结合，有效地选择性抑制FGFR活性。临床研究纳入了30例实体瘤患者接受ICP-192治疗。结果显示，12例FGF/FGFR基因突变患者中，ORR为33.3%，其中1例（8.3%）CR，3例（25%）PR，DCR为91.7%。在晚期实体瘤患者中，ICP-192安全且耐受性良好。在包括胆管癌在内的存在FGF/FGFR基因改变的多种肿瘤类型中显示出了抗肿瘤活性。随着治疗时间的延长，预期会有更好的反应[3]。 2021年6月18日，FDA宣布授予Gunagratinib（ICP-192）孤儿药称号，认可其为一种非常有潜力的胆管癌治疗方案。 05 Entrectinib 公司：瑞士罗氏公司 状态：FDA批准，美国及日本上市 Entrectinib（Rozlytrek）是一款针对神经营养原肌球蛋白受体激酶（NTRK）等的泛靶点药物。在Entrectinib治疗实体瘤的临床试验中共纳入来自10类实体瘤的患者，其中就包括了胆管癌患者。结果显示，Entrectinib治疗这部分实体瘤患者的缓解率达到了54.5%，其中超过25%的患者实现了临床完全缓解;中位缓解持续时间（DoR）为10.4个月[4]。 2019年6月，Entrectinib已在日本成功上市。同年8月，美国FDA批准Entrectinib上市，治疗携带NTRK基因融合的成年和青少年癌症患者（包括胆管癌患者）。 结语： 胆管癌等恶性实体瘤的靶向治疗新时代已经来临，新型靶向治疗药物和免疫治疗药物不断涌现，改善了癌症患者生存期。然而，胆管癌的患者可选择的可靠治疗方案仍极其有限。目前，多项涉及新型胆管癌靶向治疗药物的临床研究正在推进过程中。可以预见的是，这些结果的公布将会推动胆管癌治疗领域的发展，为肿瘤患者提供多样化的治疗选择。 参考文献： [1]Ivosidenib in IDH1-mutant,chemotherapy-refractory cholangiocarcinoma(ClarIDHy):a multicentre,randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 3 study.Lancet Oncol.2020 Jun;21(6):796-807. [2]Infigratinib(BGJ398)in previously treated patients with advanced or metastatic […]

文章来源：国际肝胆资讯     手术治疗是所有早期胆管癌亚型的首选选择，但是一般来说，胆管癌早期检出率较低，已失去。目前，胆管癌的一线标准方案仍为吉西他滨联合顺铂，对于一线治疗进展后的二线治疗暂未有标准方案公布，因此对于胆管癌患者来说，新的系统性治疗方案是迫切需要的。随着精准治疗的盛行，靶向治疗和免疫治疗也开始在胆管癌治疗中崭露头角。免疫联合作为新兴的方案，也在进行多个胆管癌领域的临床试验。  免疫联合打开晚期胆管癌治疗新思路！ 患者入院经过及整体情况 患者男性，50岁，因健康体检发现肝脏病变入院，无乙型或丙型肝炎感染史，无其他病史。   体检及实验室检查正常；患者Child-Pugh分级A(评分5)，CA19.9、癌胚抗原(CEA)和甲胎蛋白(AFP)表达阴性。   影像学检查：腹部增强磁共振成像(MRI)发现肝脏内有一个95×52mm的病变，并伴有肝门淋巴结肿大。 抗肿瘤治疗经过 1、手术切除，术后辅助治疗仍复发 经与医疗团队讨论，患者于2016年8月行肝系膜切除术、胆囊切除术、区域淋巴结切除术。术后组织病理学检查显示iCCA伴淋巴结转移(3/7)，手术切缘阴性。术后，患者接受6次3周周期的GEMOX辅助化疗(第1天和第8天吉西他滨1000 mg/m2，第1天奥沙利铂130 mg/m2)。2017年4月，首次手术后8个月复发，患者在右叶发现直径1cm的肝脏肿瘤。 2、二次手术，术后病理诊断为肝内胆管癌（iCCA） 患者接受了右侧部分肝切除术，术后病理诊断为iCCA。免疫组化显示，手术样本AFP、CK19和CD34阳性，Ki-67阳性率45%，但肝细胞、甘油三酯-3和精氨酸酶- 1阴性。肿瘤PD-1、PD-L1阴性，肿瘤间质PD-1(肿瘤，间质5%+)、PD-L1 [E1L3W](肿瘤，间质15%+)、PD-L1 [SP142](肿瘤，间质20%+)呈阳性。手术康复后，开始口服卡培他滨(1000 mg/m2 / d，从第1天到第14天，每3周)，并一直维持到疾病进展。   3、一线化疗，病情稳定后再进展 2017年9月，患者于第二次手术5个月后再次复发。化疗调整为白蛋白-紫杉醇(125 mg/m2，第1天和第8天)+吉西他滨(1000 mg/m2，第1天)，3周周期，共6个周期，化疗后影像学评估显示病情稳定(2017年12月RECIST 1.1评估)。然而，2018年3月2日(3个月后)，患者病情进展，肝脏病灶增大。   4、局部治疗轮番上阵，未能阻止疾病进展 2018年3月和5月进行了2个疗程的经动脉化疗栓塞(TACE)。然而，在2018年7月23日发现了新的病变。2018年8月10日接受微波消融。不幸的是，2018年9月14日，第三次手术后1个月，在下腔静脉附近发现新的病变。   5、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼实现完全缓解，持续8个月 2018年9月28日，患者开始接受卡瑞利珠单抗 (200mg/2周)联合阿帕替尼(250 mg口服，每日2次)全身治疗。两周后，由于疲劳和3级高血压，阿帕替尼的剂量减少到每天250 mg。在2018年12月4日的影像学评估中，患者已达到完全缓解(CR)，所有病灶消失，持续8个月。   2019年6月，卡瑞利珠单抗的给药间隔被调整为每3周一次。调整剂量1个月后(2019年7月25日)，患者病情进展，腹部增强MRI显示肝脏病变伴腹部淋巴结转移。在疾病进展后，卡瑞利珠单抗的剂量增加到200mg/2周。随后在2019年11月5日的影像学评估显示，肿瘤大小减少，淋巴结坏死。持续这一方案治疗到2020年2月。生物标志物CA 19.9和CEA水平逐渐上升，到2020年5月27日，从正常水平分别上升到89.4 U/ml和67.5 mg/ml。增强MRI显示肝脏结节增大。   6、阿帕替尼改为仑伐替尼后无进展生存达10个月 超声引导下进行了活检，同时进行NGS检测。检测到异柠檬酸脱氢酶1 (IDH1)突变，未检测到错配修复缺陷(dMMR)/高水平的微卫星不稳定性(MSI-H)。组织样本中肿瘤突变负荷(TMB)和PD-L1表达均较低。从2020年5月29日开始，将阿帕替尼更换为仑伐替尼(8mg口服，每日1次)，卡瑞利珠单抗继续每2周200mg。2个月后影像学评估肿瘤强化减弱，病情稳定，CA 19.9、CEA恢复正常。末次随访(2021年4月9日)时，患者未出现疾病进展。通过免疫和靶向治疗，患者自接受仑伐替尼治疗以来获得了10个月(315天)的无进展生存期。   病例讨论 总的来说，iCCA患者的预后通常很差，不可切除的iCCA患者的平均5年OS率在5- 10%之间。传统的全身和局部治疗如化疗和放疗的疗效有限和复发率高是导致预后不良的主要因素。对于不能切除的iCCA患者，临床试验、全身治疗和最佳支持治疗是主要的治疗选择。   在过去的几年中，肝胆肿瘤患者的治疗方法取得了一些进展。精准医学需要在治疗前进行基因检测，包括MSI/MMR、NTRK(嗜神经酪氨酸激酶受体)基因融合检测和/或其他分子检测。根据MOSCATO-01试验的结果，约68%的胆道肿瘤（BTC）患者检测到可治疗的分子靶点，对应于各种靶向治疗，包括免疫检查点抑制剂和分子靶向药物。   本例中年男性患者经术后病理诊断为iCCA。患者接受多次根治性切除和标准的辅助或全身化疗。在经历了失败的局部治疗(两次TACE和一个疗程的微波消融)后，他在第三次复发时接受卡瑞利珠单抗+阿帕替尼联合治疗。患者快速达到CR，持续8个月。然而，将卡瑞离职渡口的剂量间隔从每2周一次改为每3周一次后肿瘤进展。在恢复每2周一次卡瑞利珠单抗治疗后，患者又保持疾病控制5个月。最后，再次检测到肿瘤进展，并伴有CA […]

文章来源：医学界肿瘤频道     要点提示 JCO：美国临床肿瘤学会和加拿大安大略省卫生厅癌症治疗中心发布《早期乳腺癌腋窝治疗指南》 ANN INTERN MED：用于结直肠癌筛查的多靶点粪便免疫化学检测的临床验证 Liver Cancer：不可切除肝内胆管癌体内和体外放射治疗怎么选？一项20年放射治疗的系统综述和荟萃分析出炉 前沿资讯：O药＋Y药一线治疗复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌未达到主要终点 01 JCO：加拿大安大略省卫生厅癌症治疗中心（Cancer Care Ontario）和美国临床肿瘤学会（ASCO）《早期乳腺癌腋窝治疗指南》 日前，JCO在线发表了Cancer Care Ontario和ASCO《早期乳腺癌腋窝治疗指南》，为早期乳腺癌患者腋窝治疗最佳策略以及最佳时机和治疗方法（手术和放疗）提供了推荐意见。   文章发布截图   本指南支持2017年ASCO指南关于早期乳腺癌患者前哨淋巴结活检的两项建议，并在该指南的基础上扩展了新辅助化疗（NAC）后关于分期时间和放疗干预的建议。总体而言，该指南的证据基础为2017年ASCO指南、7篇高质量系统综述、54项研究和65项推论性试验。   本指南针对以下目标发布建议：   确定哪些早期乳腺癌患者需要进行腋下分期   确定未接受术前NAC且诊断时前哨淋巴结阴性的早期乳腺癌女性是否需要进一步腋窝治疗   确定哪种腋窝治疗策略适用于未接受术前NAC且诊断时前哨淋巴结病理阳性（淋巴结临床阴性）的早期乳腺癌女性   确定腋窝治疗指征，以及对早期乳腺癌术前NAC女性进行腋窝治疗的最佳时机   确定前哨淋巴结的最佳识别方法 02 ANN INTERN MED：用于结直肠癌筛查的多靶点粪便免疫化学检测的临床验证 粪便免疫化学检测（FIT）被推荐用于结直肠癌（CRC）筛查，然而其检测晚期CRC的敏感性相对较低。日前，Annals of Internal Medicine在线发表了一项研究，结果表明一种新的多靶点FIT能提升基于粪便的CRC筛查检测的能力。   文章发布截图   本研究共纳入1284名接受筛查（n = 1038）和转诊（n = 246）的患者，根据其最晚期病变[CRC（n = 47）、晚期腺瘤（n = 135）、晚期锯齿状息肉（n = 30）、非晚期腺瘤（n = 250）和非晚期锯齿状息肉（n = […]

文章来源:国际肝胆资讯   2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会于昨日正式拉开帷幕。CSCO指南充分结合中国国情以及国内外研究进展成为了具有中国特色的普适性指南。2020年底，各专家针对胆道肿瘤治疗进行整合，发布了CSCO胆道肿瘤诊疗指南初稿，在此次指南大会上，来自北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科的周军教授为我们解读了胆道恶性肿瘤诊疗指南的更新要点。 筛查和诊断部分 在胆道肿瘤病理诊断部分新增II级推荐：关注肝内胆管癌（小胆管型和大胆管型）。周军教授表示，肝内胆管癌现在被认为是一种具有两种不同的主要亚型的解剖学定义的疾病实体：大胆管型，类似于肝外胆管癌；和小胆管型，与肝细胞癌具有相似的病因、发病机制和影像学特征。 局部治疗 ——放射治疗 针对术后辅助治疗部分，基于新的META分析数据以及原有前瞻性II期研究均支持对切缘阳性患者行术后放疗。新增：对于肝内及肝外胆道肿瘤术后存在切缘阳性患者，推荐进行术后辅助放疗（I级专家推荐，2A类证据）；对于肝内及肝外胆道肿瘤R0术后淋巴结阳性患者，推荐进行术后辅助治疗（II级专家推荐，2A类证据）。 在姑息性放疗部分，基于小样本前瞻性研究以及近期回顾性研究以及META分析结果，对于不可手术，但病灶较为局限的肝内胆管癌，将立体定向放疗（SBRT）的证据等级上升为2A，II级专家推荐。 系统治疗： 一线二线；单药联合均有突破 1 一线新增：仑伐替尼+特瑞普利单抗+GEMOX（III级专家推荐，2B类证据） 在2020 ESMO会议上，报告了特瑞普利单抗联合仑伐替尼联合GEMOX化疗方案治疗晚期肝内胆管癌的数据。这是一项单臂、单中心临床试验。总共入组了30例肝内胆管癌患者，接受GEMOX 方案静脉化疗+仑伐替尼+特瑞普利单抗联合治疗。主要研究终点方面，ORR 达到了 80%，包括1例CR，DCR更是高达93.3%。此外，2 例患者因为出现了肿瘤降期而接受了手术切除。6个月OS率为90%，中位OS还未达到。 周军教授表示，虽然这只是一项单臂的临床试验，但已经是胆道系统肿瘤药物治疗最好的ORR数据了，并且，虽然是四药联合方案，但3级以上不良反应发生率为43%，耐受性良好。 2 二线治疗：靶向治疗为主，免疫治疗为辅 此次，在胆道肿瘤一线、二线治疗中，无论是靶向治疗还是免疫治疗都有很多的药物被纳入指南，患者治疗选择范围再度扩大。 (1)针对BRAF V600E突变患者，推荐达拉非尼+曲美替尼（II级专家推荐，2A类证据）； 周军教授介绍，在中国患者中，BRAF V600E突变进展全部胆道肿瘤的3%左右。柳叶刀期刊收录了一项研究，评估了达拉非尼+曲美替尼（“D+T”）联合治疗BRAF V600E突变胆道癌的活性和安全性。研究发现，经研究者评估的ORR为51%，均为PR；DCR为91%。mPFS为9个月，mOS为14个月。 (2)针对IDH1突变患者，推荐Ivosidenib（III级专家推荐，1A类证据） 在国际随机III期ClarIDHy研究中，将187例先前接受过治疗的IDH1突变胆管癌患者以2：1的比例随机分配，给予Ivosidenib每日500 mg（n = 126）或安慰剂（n = 61）治疗。影像学进展后，允许从安慰剂组到Ivosidenib的交叉使用。研究结果显示，较安慰剂，Ivosidenib降低了63％的疾病进展或死亡风险。Ivosidenib和安慰剂的中位PFS分别为2.7个月和1.4个月；中位OS分别为10.8个月和9.7个月。值得注意的是，研究中有70%的患者接受了交叉治疗，其中25例患者，包括6例安慰剂组交叉至治疗组的患者，Ivosidenib治疗时间超过1年。 (3)针对FGFR2融合/重排患者，推荐Pemigatinib/infigratinib（III级专家推荐，2A类证据） 大约14％的肝内胆管癌患者带有FGFR融合，二线化疗似乎对这些患者的疗效有限。 a) Pemigatinib的获批可谓是胆管癌治疗史上一个里程碑事件！其获批是基于一项Ⅱ期研究，其结果也在国际顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》上正式发表！所有患者分为3个队列，均接受Pemigatinib治疗（13.5 mg qd 用2周歇1周）：A是FGFR2融合/重排（n=107，98%为肝内胆管癌患者）；B是其他FGFR突变（n=20）；C是非FGFR突变（n=18）。研究结果表明，A组患者的ORR为35.5%，其中3例患者完全缓解（CR），CR率为2.8% ，DCR为82%；而B、C组ORR为0。也就是说pemigatinib只针对FGFR2融合/重排患者。此外，A组患者的中位PFS为6.9个月(95% CI 6·2–9·6)；中位OS则达到了21.1个月。 b) 2021 ASCO GI会议上也再度公布了Infigratinib治疗肝内胆管癌的疗效和安全性数据。研究结果显示，所有患者的ORR为23.1%，包括1例CR和24例PRs；最佳客观反应（BOR）为34.3%，DCR达84.3%，中位DOR为5.0个月，在应答者中，8名(32.0%)患者的DOR为6个月。所有患者的中位PFS为7.3个月，中位OS为12.2个月。此外，亚组分析发现，Infigratinib的临床活性可能取决于先前是否接受过治疗。接受过1线或以上治疗患者的ORR为34.0％，而接受过2线或以上治疗患者的ORR仅为13.8％。 (4)新增：帕博利珠单抗+仑伐替尼二线治疗（III级专家推荐，2B类证据） 此次，基于多队列II期LEAP-005研究给予该方案III级专家推荐，周军教授表示，联合治疗的疗效目前参差不齐，高的可达40%左右，低的仅为10%，因此，暂未将其列入高推荐等级。2021 ASCO-GI会议中报道了LEAP-005研究中胆道肿瘤队列的研究结果，共纳入31例经治的胆道肿瘤患者，接受仑伐替尼20mg，每日一次，帕博利珠单抗200mg，每3周一次，共35个周期。所有患者的ORR为10%，均为PR；DCR为68%；中位DOR为5.3个月；中位无进展生存期PFS为6.1个月；中位总生存期为8.6个月。治疗相关的不良反应发生在30例患者(97%)，其中15例(48%)为3级4级不良反应。 在肝胆胰专场的最后，秦叔逵教授对于胆道肿瘤领域的发展给予了高度的肯定，对于诊疗指南的更新也给予了厚望，相信随着胆道肿瘤的不断发展，会有越来越多的新药和新方案面世，为更多肿瘤患者带来希望！  

PD-1联合乐伐替尼，早前已经公布过3份数据： 用于晚期肾癌，30位患者，有效率83%，疾病控制率100%； 用于晚期子宫内膜癌，23位患者，有效率48%，疾病控制率96%； 用于跨癌种的13位患者，有效率54%，疾病控制率100%。 正是凭借如此耀眼的临床试验数据，PD-1抗体K药联合乐伐替尼，已经获得了美国FDA“突破性疗法”资格认定。 在上周末闭幕的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤年会上，该组合方案有公布了一份最新的数据，用于晚期肝内胆管癌患者。一共入组了14位其他治疗失败的晚期难治性肝内胆管癌患者，10位患者接受K药联合乐伐替尼治疗，4位患者接受O药联合乐伐替尼治疗。 ‍ 这群患者的中位年龄是49岁，一半的患者体能状态较好，另外一半患者体能评分是2-3分（传统化疗药、甚至靶向药的临床试验，都不太会允许类似的患者入组，因为这类患者已经临近疾病的终末期）。79%的患者有淋巴结转移，28%的患者合并黄疸，3位患者携带乙肝病毒感染——总体而言，这是一群相当难治的患者！ 14位患者中11位患者属于微卫星稳定型（MSS），传统意义上讲不太适合接受免疫治疗，或者说PD-1抗体在这群人中不太可能起效；有1人是明确的MSI-H，是属于比较适合PD-1抑制剂治疗的病人；另外2人，没有测过MSI。 接受PD-1抗体联‍合乐伐替尼治疗后，3位患者肿瘤明显缩小，有效21.4%；11位患者肿瘤稳定，总的疾病控制率为93%。肿瘤明显缩小以及肿瘤稳定超过5个月的患者，占比64.3%。详细的分析每一位患者肿瘤大小的变化，14位患者中有11位患者肿瘤是有不同程度的缩小的。其中包括那位明确是MSI-H的病友。 10位病友接受了全面的基因分析和肿瘤突变负荷（TMB）的分析，结果提示有4位患者TMB是高的，这4位患者对PD-1抗体联合乐伐替尼均有不同程度的疗效，其中包括2位患者肿瘤明显缩小。TMB低的患者中，只有一位患者，肿瘤缩小相对是比较大的，缩小了27%，但是尚未达到客观缓解的标准。 副作用方面，由于入组患者的肝功能普遍较差，一般情况也不理想，因此该组合方案的不良反应相对较多一些。主要是：高血压、肝酶升高以及乏力。但是绝大多数均为轻度的，只有3位患者出现了3级的副作用：1位甲减、1位胸水、1位上消化道出血。没有任何一位患者出现4级的副作用。应该说，不良反应还是在可控、可接受的范围内。 联合治疗有风险，使用须谨慎。 如果之前没有用过PD-1治疗，但是体能较好、想尝试国产PD-L1抗体对于肝癌效果如何，可以在APP里面添加咚咚助手小红咨询临床事宜。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/lenvatinib-plus-pembrolizumab-or-nivolumab-active-in-intrahepatic-cholangiocarcinoma

  KN035，这是一个抗肿瘤药物的代号。在肿瘤治疗领域里，这样的代号通常意味着一款处在临床试验期间，尚未获得上市许可的临床新药。 每年，这样只有代号的药物就有成百上千个，其中大部分都会倒在上市前的临床试验中，只有少部分药物具备确切疗效，通过临床并获批上市，大家就可以在医院买到。 KN035就是这些新药中的一员。2016年，KN035就开始进行安全性试验；通过安全性检测之后，2017年，KN035正式进入临床阶段，针对晚期实体瘤的临床试验在中美日三国同步开展。 可就是这个连正式名字都没有的国产抗癌药，使用了全球顶尖的抗癌技术——单域抗体技术，组织渗透力更强，稳定性更好，有效剂量更低；同时，作为国内第一个获得临床审批的PD-L1抗体，KN035积极针对“中国特色”的肝癌，开展临床试验，这意味着： ‍ 我国的肝癌患者又可以有机会通过临床试验，用上全球顶尖的抗癌药了！   大国重器，国产抗癌新药研发的新高度   作为一位癌症医疗领域的工作者，同时也是一路陪伴各位咚友共同努力的抗癌伙伴，咚咚介绍过不少的“抗癌神药”，不过，绝大部分都是国外的。 其实，我们也一直在寻找出国产抗癌药的翘楚，寻找到那个让我们自豪的Made in China！比如，我们有疗效惊艳全球的CAR-T细胞治疗技术，有疗效堪比进口药的肺癌靶向药…… 国产抗癌新技术疗效惊艳世界：有效率100%，药监局正式受理！ 了不起的国产抗癌药（3）：肿瘤控制率91%！ 同样，KN035也是一款由我国自主研发的，全新的免疫治疗药物：PD-L1抑制剂。‍ 关于免疫治疗及PD-1/PD-L1抑制剂，咚咚肿瘤科在之前的科普文章中已经有过多次详细介绍。从2014年开始，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗席卷全球，它彻底打破了传统的癌症治疗方式，还带来了横跨多个癌种的突破性进展，部分晚期患者实现了长期生存，甚至达到了临床治愈的目标。 作为免疫治疗的重要部分，KN035是全球首个PD-L1单域抗体。以往的PD-1/PD-L1抗体需要在冰箱中低温保存，并在使用时保证30分钟以上的静脉注射。而KN035只需在常温中保存，且使用时只需皮下注射。成功上市后，在门诊或患者自行均可注射。 当然，便于保存和使用仅仅是KN035技术革新的表象，先进的技术让KN035拥有更多优势： 更小的分子量，KN035在进攻肿瘤组织和肿瘤微环境时拥有更快的速度，且滞留时间更久，发挥作用的时间更长； 更低的使用剂量，与传统PD-L1抑制剂相比，KN035的有效治疗剂量更低，因此使用的患者可能出现的副作用更低。‍ ‍想象一下：可以由患者自行携带并注射的“抗癌神药”，让我们距“癌症只是慢性病”这个目标跨进了一大步。 3个月前，PD-1抑制剂Opdivo的上市申请获得了CFDA的受理，我们曾撰文表示：中国的肿瘤治疗水平终于迎头赶上了世界先进水平，为了这一刻，我国的临床医生及患者们已经等了3年零4个月。 而KN035和国内其它PD-1/PD-L1抑制剂的出现，代表了中国的癌症治疗水平在这一刻跨越了近一个世纪的时光，走到了世界顶尖水平的前列。   临床试验，我国肝癌患者可首先使用的顶尖抗癌药物   作为我国近期最重要的抗癌新药之一，KN035已经获得了美国食品药品监督管理局（FDA）和日本的PMDA批准在美国和日本开展临床试验，意味着它可以在中美日三国同步开展临床试验！ 在中国，KN035优先选择了肝癌患者作为临床试验对象。肝癌对中国而言，具有特殊的治疗意义。 我国是肝癌大国，由于我国特殊的饮食习惯及对乙肝病毒防治措施的缺失，肝癌披上了一层“中国特色”的外衣：目前，我国每年新发肝癌患者约为45.7万人，全世界一半的肝癌患者都在中国。针对60岁之前的男性，肝癌是发病率和死亡率最高的肿瘤，没有之一。 对于晚期肝癌患者来说，主要的治疗手段是介入、射频等局部治疗方式和系统性化疗、靶向治疗等全身治疗方式。靶向治疗是肝癌最主要的治疗方式，目前CFDA批准的肝癌靶向药只有索拉非尼（多吉美）。 索拉非尼属于血管生成抑制剂，对控制病情发展具有一定效果，但在缩小肿瘤方面表现不佳：三期临床中，索拉非尼针对肝癌的客观缓解率（ORR）仅为2%（安慰剂组为1%），中位生存期10.7个月（安慰剂组为7.9个月）。 对国内的肝癌患者而言，一旦索拉菲尼无效或耐药，就面临着“无药可用”的窘境。 KN035在中国开展针对肝癌患者的临床试验，也就意味着我国的肝癌患者终于有机会通过临床试验，用上全球最顶尖的抗癌药了！ KN035对不同肿瘤的疗效到底如何呢？由于处在早期临床试验阶段，我们并没有准确答案。不过，通过跋山涉水，我们在一次会议上找到了KN035在剂量爬坡阶段的临床试验数‍据：15位患者参与临床试验，包括肺癌、肾癌、肝癌和膀胱癌等，3位患者肿瘤缩小至少30%（PR水平），5位患者肿瘤稳定不进展（SD水平），总的疾病控制率53.3%，这跟国外的PD-1/PD-L1抗体的临床试验数据差不多。 具体到肝癌来说，我们只能从PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂的原理进行推断，它的疗效或可参考PD-1抑制剂Opdivo的临床结果： 2017年9月，基于一个214人参加的二期临床试验-Checkmate-040，美国FDA批准了PD-1抗体Opdivo用于多吉美耐药的晚期肝癌患者：有效率20%，疾病控制率64%，九个月生存率74%。具体临床数据如下，详细数据和副作用请参考：权威发布：PD-1抑制剂对肝癌疗效显著，控制率64%   肝癌患者如何加入KN035临床试验   对于“临床试验”这几个字眼，与我们共同抗癌的咚友应该并不陌生。在咚咚肿瘤科开辟的咚咚临床招募平台里，数百位咚友成功入组了临床试验，用上了临床新药。 这些病友，都通过咚咚成功入组临床试验，神药免费用！ 事实上，临床实验并不适用于所有癌友，我们不推荐具有明确治疗方案的患者选择参与临床。但国内外几乎所有的专家，对于参与临床可能显著获益的患者及没有标准治疗方案的患者，都会积极推荐参与临床实验。特别是在抗肿瘤新药不断更新的今天，很多临床实验几乎等同于用上最新药物的机会，成为了癌友们的打败病魔的制胜绝招。 对于国内的初治的肝胆肿瘤患者（包括肝细胞癌、肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌）而言，如果您对KN035这个新药感兴趣，可以在咚咚肿瘤科APP按照图片方式联系咚咚助手小红。 重点提醒： 目前，KN035正在开展一期临床，也就意味着所有参与临床试验的患者都将成为KN035的使用者，不必担心存在安慰剂的风险。 在申请加入临床试验的过程中，我们将确保您的病例信息不会被用于临床招募以外的地方，也不会因临床招募而向您收取任何费用。 最后，期待更多的Made in China，给国内的肿瘤患者带来福音！