靶向联合化疗无效后怎么办？卡瑞利珠单抗逆转耐药，实现完全缓解

2018年9月，一名67岁的中国男性因常规体检超声发现胆囊肿块入院。基线KPS评分是100。2018年10月9日行根治性切除，术后病理为IIIA期(T3N0M0)中分化GBC。免疫组化(IHC)染色HER2(3+)阳性，PD-L1阴性。术后病人接受了5个疗程的卡培他滨治疗。

2019年4月的后续胸部CT扫描显示，肺部疾病进展，KPS评分降至80。肺组织活检证实为IV期(T3N0M1) GBC。免疫组化染色HER2(3+)、CK8/18、CK19、AE1/AE3阳性，PD-L1、TTF-1、Napsin-A、p40、p63阴性。治疗改为S-1单药治疗一个周期，然后加入吉西他滨。三个周期后，发现新的肝脏病变和胆红素水平升高。转用奥沙利铂和紫杉醇治疗，但由于疾病进展，以及四肢麻木、2级外周神经毒性、3级腹泻、γ-谷氨酰转肽酶水平升高、严重腹痛等多重不良事件，在一个周期后停止治疗。

化疗的失败促使探索靶向治疗的可能性。对原发病灶和一个肺结节进行了多基因NGS检测，以确定潜在的治疗靶点。肺病变基因组图谱显示TP53 S241Y, ARID2 R273*， EGFR E872K突变，HER2扩增，以及较高的肿瘤突变负担(TMB，10.33mut/Mb)。

为了靶向EGFR E872K突变介导的HER2扩增和EGFR信号通路的激活，该患者于2019年8月接受了由曲妥珠单抗(6mg/kg, Q3W)、HER2/EGFR抑制剂阿法替尼(30mg, QD)和卡培他滨(2500mg/m2, Q3W)组成的三联治疗方案。首剂曲妥珠单抗输注时，患者出现寒战发热，经退热治疗后缓解。2019年9月，当发现新的脑转移和疾病的肺部进展时，停止了这种联合治疗。

在一项单中心II期试验中，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性的转移性食管胃腺癌中实现了100%的疾病控制率和83%的客观缓解率(ORR)，而与PD-L1状态无关。基于这些结果，患者采用卡瑞利珠单抗(200mg, Q3W)、曲妥珠单抗(6mg/kg, Q3W)和奥沙利铂(130mg/m2, Q3W)三联治疗方案，共6个周期。在第一个周期，对肺转移进行根治性冷冻消融治疗。三个周期后，所有转移灶均消退，累及多个器官。肺、肝、脑的病变在5个周期后完全消退。患者的CA199在化疗和HER2定向治疗期间持续增加，加入卡瑞利珠单抗后迅速降至正常范围，表明对联合方案有反应。

奥沙利铂因2级血小板减少症在6个周期后停用，随后用重组人白细胞介素-11 (rhlL-11)治疗解决。患者继续使用卡瑞利珠单抗加曲妥珠单抗维持治疗，KPS评分为90分。卡瑞利珠单抗第2周期治疗后，患者出现1级反应性皮肤毛细血管内皮增生(RCCEP)，并在3-4个周期内达到2级。临床研究显示，卡瑞利珠单抗中加入低剂量阿帕替尼显著降低了RCCEP的发生频率。基于这些结果，阿帕替尼(250mg, QD)被添加到治疗方案中。患者RCCEP在第3周为1级，第6周完全消退。阿帕替尼的加入也导致了右侧颊粘膜内皮新生血管性结节的完全消除。随后阿帕替尼降至250mg，每周2次，RCCEP无复发。患者一直处于缓解状态，直到2021年11月的最后一次随访，KPS评分为90分。自患者确诊至今已存活3年！

BTC对化疗一般是难治的，BTC患者的5年生存率在5%~15%之间。HER2过表达在13%-31%的GBC病例中被检测到，是一个有希望的靶向治疗临床试验的候选者。在II期SUMMIT篮子试验中，neratinib在25例her2突变BTC患者中取得了12%的ORR和2.8个月的中位无进展生存期。在一项多中心、开放标签、IIa期试验中，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合治疗HER2阳性、转移性BTC的ORR为23%。

此次，该HER2阳性的GBC患者应用了卡瑞利珠单抗、曲妥珠单抗和化疗三联疗法，以克服化疗和HER2靶向治疗的耐药性。在停止化疗后，这种反应仍在持续。这一病例证明PD-1抗体与曲妥珠单抗联合化疗或不联合化疗可在对曲妥珠单抗和化疗耐药的转移性HER2阳性GBC中产生强劲而持久的反应。此外，在该病例中还发现卡瑞利珠单抗相关的部分iRAE可通过抗VEGF药物阿帕替尼来控制。未来对PD-1抗体加曲妥珠单抗联合化疗作为HER2阳性GBC的一线治疗的研究是有必要的。