胆道癌

胆道癌通常在晚期被诊断出来，患者预后堪忧，5年生存率估计约为5%至15%。对于胆道癌患者除了化疗之外对迫切需要新治疗方案。随着3期TOPAZ-1试验的成功吉西他滨，顺铂，度伐利尤单抗（Imfinzi）已然是该患者群体的标准一线治疗。在此之后，基于ICI的组合的免疫治疗策略以及一些其它治疗方法的探索陆续推进。近期，数项胆道癌临床试验成果出炉并公布在ASCO GI 2023会议上，并且默沙东在新闻网站上表示在一项临床试验分析中取得了积极的结果。 帕博利珠单抗加标准化疗改善胆道癌的OS治疗 默沙东于1月25日宣布3期KEYNOTE-966试验取得了积极结果。在本次试验的最终分析中，抗PD-1治疗帕博利珠单抗联合标准化疗（吉西他滨和顺铂）在晚期或不可切除胆道癌（BTC）患者的一线治疗中，与单独化疗相比，总生存期（OS）有统计学意义和临床意义的改善。帕博利珠单抗在该试验中的安全性与先前报道的研究中观察到的安全性一致。结果将在即将举行的医学会议上公布，并将提交给监管机构。 此前的一项3期TOPAZ-1试验（NCT03875235）显示，在胆道癌标准一线化疗中增加免疫疗法可提高生存率。与单用吉西他滨和顺铂相比，度伐利尤单抗、吉西他滨和顺铂一线联合用药可改善中位OS（分别为12.8个月vs 11.5个月;HR，0.80;95% CI，0.66-0.97;P=0.021）。基于这项研究结果，2022年9月2日，FDA批准PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂治疗晚期或转移性胆道癌。 KEYNOTE-966是一项随机、双盲3期试验，评估帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂与安慰剂加吉西他滨和顺铂在晚期和/或不可切除胆道癌一线治疗中的比较。为了符合入组资格，成年患者必须有组织学证实的转移性或不可切除的胆道癌，根据RECIST v1.1标准的可测量疾病，ECOG表现状态为0或1，并且既往没有晚期疾病的全身治疗。既往或持续患有丙型肝炎或受控乙型肝炎病毒感染的患者符合协议定义的标准。 该试验招募了1069名患者，他们被随机分配到每3周一次的200毫克静脉注射（IV）帕博利珠单抗，持续约2年，加1000mg/m2静脉注射吉西他滨和25mg/m2每3周周期的第1天和第8天服用顺铂。对照组患者按相同的时间表被分配到安慰剂加吉西他滨和顺铂组。帕博利珠单抗将持续最多35个周期或直到进展、不可接受的毒性或停药。吉西他滨将持续使用，直到进展、不可接受的毒性或停药。顺铂最多给予8个周期。主要终点是OS，次要终点包括无进展生存期、客观缓解率、缓解持续时间和安全性。 在阿替利珠单抗和化疗的基础上加或不加贝伐珠单抗的治疗显示BTC有益 根据2023年胃肠道癌症研讨会期间提供的数据显示，2期IMbrave 151试验（NCT04677504）的发现，在晚期胆道癌（BTC）患者中，在阿替利珠单抗（Tecentriq）和顺铂/吉西他滨的基础上加用或不联合贝伐珠单抗（Avastin）治疗具有适度的临床获益。 IMbrave 151评估了PD-L1抑制剂阿替利珠单抗加阻断顺铂/吉西他滨化疗骨干的安全性和有效性，联合或不联合抗VEGF单克隆抗体贝伐珠单抗。研究人员假设，在化疗中加入抗PD-L1的抗VEGF药物的抑制作用可能导致BTC患者产生免疫允许的肿瘤微环境。患者被随机分配接受静脉注射（IV）阿替利珠单抗1200mg静脉注射，每3周一次，联合吉西他滨（第1天和第8天1000mg/m2）和顺铂（第1天和第8天25mg/m2静脉注射），每个21天周期，有或没有贝伐珠单抗15mg/kg静脉注射，每3周一次。化疗方案给药8个周期，患者继续贝伐珠单抗或安慰剂，阿替利珠单抗维持第9个周期及以后，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。 主要终点是符合RECIST 1.1标准的PFS。关键的次要终点包括ORR、DOR、OS、安全性和患者报告的生活质量结局。该研究的探索性终点包括具有里程碑意义的PFS和OS分析。 接受贝伐珠单抗、阿替利珠单抗和顺铂/吉西他滨（n=79）治疗的初治患者的中位PFS为8.3个月（95% CI，6.8-10.0），而接受安慰剂加阿替利珠单抗和顺铂/吉西他滨的患者的中位PFS为7.9个月（95%CI，6.2-8.4）（n=83;HR，0.76;95% CI，0.51-1.14）。6个月PFS率分别为78.2%（95% CI，68.8%-87.7%）和63.1%（95% CI，52.6%-73.6%）。 Nab-紫杉醇联合吉西他滨/顺铂未能延长晚期胆道癌的OS 根据2023年胃肠道癌症研讨会上发表的研究结果显示，3期 SWOG 1815试验（NCT03768414） 中，在新诊断的晚期胆道癌患者中，在吉西他滨/顺铂中加入nab-紫杉醇（Abraxane）并没有在OS方面取得统计学上的显着改善，无法达到研究的主要终点。 SWOG 1815是第一个由美国联邦政府资助的胆道癌3期试验。参与者以2：1的方式随机分配。实验组组的患者接受了800mg/m2的吉西他滨加用顺铂25mg/m2和Nab-紫杉醇100mg/m2在每个21天周期的第1天和第8天静脉注射。除了OS作为主要终点外，关键的次要终点还包括研究者评估的PFS，总体缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），安全性和CA19-9变化。 结果显示三联方案（n=294）的中位OS为14.0个月（90% CI，12.6-16.3），而双联方案的中位OS为12.7个月（90% CI，9.5-16.6）（n=147;P=0.65）。此外，nab-紫杉醇加吉西他滨/顺铂的无进展生存期（PFS）为8.2个月（90% CI，6.7-9.2），而单独使用吉西他滨/顺铂组为6.4个月（90% CI，5.5-8.5）（P=0.43）。 “尽管试验错过了其主要终点，但它仍然是一项重要的研究。这是这种疾病的第一项随机3期试验，它证明我们可以在胆道癌等罕见肿瘤中进行随机3期试验。“主要研究作者Rachna T. Shroff博士说道。

壹 免疫当道 吉西他滨加顺铂一直是胆管癌治疗的长期标准，然而随着TOPAZ1研究的成功，传统化疗的首选地位已被打破。   TOPAZ1结果显示度伐利尤单抗加化疗与单独化疗相比,OS分别为12.8个月与 11.5个月（P=0.021）。中位PFS为7.2个月vs单独化疗的5.7个月（P=0.001）。随后NCCN将度伐利尤单抗加吉西他滨/顺铂联合方案作为晚期胆道癌一线治疗的首选方案。9月2日，FDA批准杜瓦单抗加吉西他滨和顺铂治疗胆道癌。度伐利尤单抗加吉西他滨和顺铂无疑成为晚期胆道癌一线的新标准。 贰 靶向治疗也有收获 除了TOPAZ-1试验中免疫疗法获得成功，一些靶向治疗在胆道癌领域同样取得了不小进展。   IDH1 大约13%的肝内胆管癌患者有IDH1/2突变，是一种相对罕见的突变。ivosidenib作为一种靶向突变体IDH1的药物，在胆道癌的二线和三线治疗中获得了阳性结果。   根据3期ClarIDHy试验结果，使用ivosidenib的中位OS为10.3个月vs安慰剂的7.5个月（95%CI，4.8-11.1）。ivosidenib和安慰剂组的12个月OS率分别为43%（95%CI，34%-51%）和36%（95%CI，24%-48%）。ivosidenib和安慰剂的中位PFS分别为2.7个月和1.4个月。   FGFR 另一个重要突破是靶向FGFR2融合或易位。数种FGFR抑制剂已被批准，例如佩米替尼和infigratinib。 在FIGHT-202研究中，共包括三个队列：队列A为FGFR2融合/重排患者；队列B为其他FGF/FGFR基因改变的患者；队列C为无FGF/FGFR改变的患者，类似于对照组。在队列A中，ORR为37.0%，DCR为82.4%，中位DOR为9.1个月；对于B组和C组，DCR分别为40.0%和17.6%。A组中位PFS为7.0个月，B组和C组分别为2.1和1.5个月；三组中位OS分别为17.5、6.7和4.0个月。 2期CBGJ398X2204试验的出色结果使Infigratinib加速获批，用于FGFR2融合或重排并且先前接受过治疗的不可切除的局部晚期或转移性胆管癌的患者。研究结果显示在108名患者有效人群中，Infigratinib引起的ORR为23%，其中1名患者出现完全缓解。中位缓解持续时间（DOR）为5个月，8名患者（32%）的DOR至少为6个月。 FDA于今年6月授予Gunagratinib孤儿药（ICP-192）作为胆管癌患者的潜在治疗选择。在2021年ASCO年会期间提出的首次人体内1/2a期ICP-CL-00301试验的数据显示，在完成至少1次肿瘤评估的12名FGF / FGFR基因畸变患者中，gunagratinib的总体反应率为33.3%（n = 4）。其中1名胆管癌患者（8.3%）达到完全缓解，3名（25%）出现部分反应，7名疾病稳定。此外，使用该药物的疾病控制率为91.7%（n = 11）。 叁 其它 Silmitasertib(CX-4945)是一种口服酪蛋白激酶2(CK2)小分子抑制剂，已被FDA授予孤儿药资格。S4-13-001是一项多中心、开放标签、Ib/II期研究，将Silmitasertib联合吉西他滨+顺铂用于局部晚期或转移性CCA患者。其最新成果于本月发表在Hepatology杂志上。研究显示，mITT人群的中位PFS，Silmitasertib联合G+C比G+C更长（11.2个月vs5.8个月），差异具有统计学意义（P=0.0496）；在mITT人群中，Silmitasertib联合G+C的中位OS（17.4个月 vs 14.9个月）也大于G+C，但是OS的差异没有统计学意义；总有效率(ORR)为32.1%；疾病控制率(DCR)为79.3%。可以看出，Silmitasertib联合吉西他滨+顺铂对局部晚期或转移性CCA患者有良好的初步疗效。基于这些数据，研究人员计划进行一项随机的III期临床试验。 GNS561（ezurpimtrostat）这是一种新型PPT1抑制剂，用于治疗胆管癌。FDA于本月授予其孤儿药资格。一项I期、开放标签、剂量递增试验（3+3设计）探索了GNS561的两种给药方案。结果在在200mg连续BID的推荐剂量下与潜在的活性血浆和肝脏浓度相关。后续计划在晚期HCC和iCCA患者中进行进一步的研究，以评估PPT1的表达和GNS561的抗肿瘤活性。   此外胆道癌领域的一些新兴靶向药物也正在进行的临床试验，例如HER2靶向药。与乳腺癌和胃癌类似，一些胆道癌患者同样携带HER2基因扩增或突变。靶向HER2是胆道癌的另一种有前途的治疗策略。

2022年5月4日，Compass Therapeutics公司报告了CTX-009与紫杉醇联合用于胆道癌（BTC）患者的II期研究的中期结果，研究发现由研究性双特异性抗体CTX-009和紫杉醇组成的新型组合在胆道肿瘤患者中产生反应，具有良好的安全性和耐受性。 双特异性抗体CTX-009作用机制 δ样配体4（DLL4）介导的内皮细胞Notch信号可调节血管发育，这使得DLL4成为一个有吸引力的治疗靶点，与VEGF阻断进行联合。已知DLL4/Notch信号在病理性血管生成过程中与VEGF/VEGFR信号具有协同作用。具体而言，DLL4在许多人类肿瘤类型中高度表达，包括结直肠癌、卵巢癌、胆管癌、肾癌、膀胱癌和乳腺癌；DLL4还与VEGF非依赖性途径、肿瘤干细胞存活和免疫抑制有关，这些都可能共同促进肿瘤细胞抵抗。 CTX-009是一种双特异性抗体，同时靶向δ样配体4（DLL4）和血管内皮生长因子A（VEGF-A）。这是一种新一代血管生成抑制剂，已经完成了I期剂量递增和扩展研究，以及联合化疗的1b期研究。作为一种单药疗法，CTX-009已在先前接受过大量方案治疗的患者中显示出临床益处，这些患者先前接受含有VEGF阻断剂的化疗方案（如贝伐单抗和雷莫西尤单抗治疗后疾病进展）。在一些晚期结直肠癌患者和胃癌患者中观察到临床应答。在联合化疗治疗胆管癌患者的研究中也观察到了持久应答。 II期研究中期分析证实 CTX-009联合化疗安全高效 这是一项前瞻性，多中心，开放标签，Simon两阶段适应性设计II期试验，以评估CTX-009与紫杉醇联合用于治疗BTC患者的使用。该研究招募了ECOG评分为0或1的晚期不可切除、转移性或复发性胆道癌患者。 截至数据截止日期2022年4月14日，24名患者入组并服用了至少一个周期的CTX-009和紫杉醇，22名患者对反应具有可评估性。所有参加该研究的患者都为晚期BTC，包括肝内胆管癌（37.5%），肝外胆管癌（12.5%），胆囊癌（29.2%）和壶腹癌（20.8%）；45.8%的患者接受了一次先前的治疗，54.2%的患者接受了至少两次先前的治疗。几乎所有患者（95.8%）都接受了吉西他滨/顺铂治疗。 所有受试者每两周接受一次CTX-009（10mg/kg）和紫杉醇（80mg/m2，每四周三次）。该研究的主要终点是客观缓解率（ORR），基于根据独立放射学评价，其最佳总体反应被评估为完全反应（CR）或部分反应（PR）的受试者比例。 研究结果显示，基于 10 例部分缓解（PR）的患者，总缓解率（ORR）为 42%，包括9例由RECIST 1.1确认的PR和1例待确认的PR。基于24名入组患者中的22名PR或稳定疾病（SD）患者，临床获益率（CBR）为92%。 在2021年11月报道的这项试验的初步数据审查中，CTX-009表现出29%的ORR和100%的CBR。而此次，CTX-009在更大患者群体中的表现让研究人员深受鼓舞，特别是数据集的成熟，ORR从17名可评估患者的29%上升到所有24名入组患者的42%，更是证明了这一双特异性抗体的高效性！ 在安全性方面，CTX-009与紫杉醇联合使用后，耐受性仍然良好，与I期研究一致，高血压和中性粒细胞减少分别是与CTX-009和紫杉醇相关的最常见事件。 在参加该研究的24名受试者中，所有受试者都至少有一种与CTX-009和/或紫杉醇相关的AE。3级或以上的治疗紧急不良事件（TEAE）包括中性粒细胞减少症（n = 12; 50.0%），高血压（n = 4; 16.7%），贫血（n = 3; 12.5%）和血小板减少症（n = 2; 8.3%）；所有TEAE都可以通过标准处理进行管理。 CTX-009联合化疗在参加试验的所有四种BTC亚型中都表现出反应，并且整体耐受性良好。这些都是II期研究中非常令人鼓舞的结果，标志着CTX-009作为BTC患者潜在新疗法的持续发展向前迈出了重要的一步。我们期待在II期试验中进一步研究CTX-009，同时预计将于2022年第三季度在美国启动II期试验。 参考来源： https://www.globenewswire.com/news-release/2022/05/04/2435529/0/en/Compass-Therapeutics-Reports-Positive-Interim-Phase-2-Data-of-CTX-009-in-Combination-with-Paclitaxel-in-Biliary-Tract-Cancers.html  

昨日，阿斯利康（AstraZeneca）公司宣布，FDA已授予抗PD-L1抗体度伐利尤单抗（durvalumab，英文商品名：Imfinzi）的补充生物制品许可申请（sBLA）优先审评资格，用于和标准化疗联用，治疗局部晚期或转移性胆道癌（BTC）患者。FDA有望在今年第三季度做出回复。 此次申请是基于TOPAZ-1研究结果，试验结果显示，度伐利尤单抗与化疗联用，与化疗相比，将患者死亡风险降低20%（HR=0.80， 95% CI，0.66-0.97， p=0.021）；患者疾病进展或死亡风险降低25%（HR=0.75，95% CI，0.64-0.89，p=0.001）。 也是基于这一III期临床研究结果，最新版的NCCN指南已将其作为胆道肿瘤一线/二线治疗的其他推荐（2B类证据）。而在前不久的CSCO指南会上，也提出将“吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗（I级专家推荐，1A类证据）”作为胆道肿瘤的一线治疗方案。未获批即获推荐，证明了该方案疗效的强大，也为胆道肿瘤的免疫治疗注入了一剂强心针。包括国产PD-1在内的多款免疫联合方案也向胆道肿瘤领域发起冲击。 卡瑞利珠单抗联合化疗 一线治疗BTCs，DCR高达89%！ 英国癌症杂志发表了一篇单臂、开放标签的II期研究，旨在评估卡瑞利珠单抗联合吉西他滨和奥沙利铂(GEMOX)作为晚期BTC一线治疗的有效性和安全性，并探索与应答相关的潜在生物标志物。研究纳入了37例IV期BTC患者。参与者接受卡瑞利珠单抗(3mg/kg) +吉西他滨(800mg/ m2)和奥沙利铂(85mg/m2)治疗。主要终点为6个月无进展生存(PFS)率和安全性。次要终点为客观缓解率(ORR)、PFS和总生存率(OS)。研究的终点包括反应与肿瘤突变负荷(TMB)、血液TMB、ctDNA动态变化和免疫微环境的关系。 平均随访时间为11.8个月。研究结果显示，6个月的PFS率为50%。中位PFS为6.1个月，其中，胆囊癌患者为6.9个月；胆管癌患者为5.4个月。中位OS为11.8个月，其中，胆囊癌的mOS为13.0个月，而胆管癌的mOS为11.2个月。 ORR为54%，所有患者均为部分反应（PR），DCR为89%。36名可评估患者中，有30名(83%)的肿瘤大小与基线相比减小，与基线相比的中位变化为-35%。 目前，卡瑞利珠单抗联合GEMOX方案一线治疗胆道肿瘤已被写入CSCO胆道肿瘤诊疗指南，作为II级专家推荐，2B类证据。 特瑞普利单抗 联合仑伐替尼和GEMOX方案 入选指南推荐 这是一项单臂、单中心临床试验。总共入组了30例肝内胆管癌患者，接受GEMOX 方案静脉化疗+仑伐替尼+特瑞普利单抗联合治疗。主要研究终点方面，ORR 达到了 80%，包括1例CR，DCR更是高达93.3%。此外，2 例患者因为出现了肿瘤降期而接受了手术切除，这这意味着绝大部分的患者肿瘤有缩小，即可以让更多患者由不可手术转化为可手术，进而大大地延长了患者的总体生存，为ICC的转化治疗提供了新思路！截止2020年5月，患者中位随访时间为8.4个月，PFS及OS仍未成熟，至数据截止日期，66.7%（16/24）患者对该治疗方案仍持续有效，患者6个月生存率为90%。虽然这只是一项单臂的临床试验，但可能是胆道系统肿瘤药物治疗最好的ORR数据了，并且，虽然是四药联合方案，但3级以上不良反应发生率为43%，耐受性良好。目前，仑伐替尼+特瑞普利单抗+GEMOX方案也已被纳入CSCO胆道肿瘤诊疗指南，作为III级专家推荐，2B类证据。 特瑞普利单抗联合化疗 冲击胆道肿瘤一线治疗 这项II期研究的目的是评估化疗联合特瑞普利单抗在aBTC患者中的安全性和有效性。共入组39名晚期BTC患者，原发部位为肝内胆管癌(ICC)(41%)、肝外胆管癌(ECC)(12.8%)和胆囊(GBC)(46.2%)。所有患者接受特瑞普利单抗联合吉西他滨和替吉奥治疗。研究结果显示，34名可评估患者的ORR为20.6%，DCR为85.3% (PR 7名，SD 22名)。mPFS为6.7个月，OS尚不成熟。3~4级非血液学不良反应发生率为20.5%，3~4级血液学不良反应发生率为69.2%。研究结论认为，特瑞普利单抗联合GS化疗治疗初治晚期胆管癌患者显示出较好的耐受性和颇有前景的疗效。 综上所述，不管是进口或国产PD-(L)1，其与化疗的联合都显示出来不俗的疗效和可耐受的安全性，尽管暂无相关方案获批，但已有多款方案获得指南推荐。不可否认化疗联合免疫的治疗方案在胆道肿瘤领域中未来可期，我们也由衷希望胆道肿瘤可以有更多的治疗方案获批，造福更多患者！    

▎临床问题： 除了乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌外，哪些癌症类型及其临床特征与BRCA1和BRCA2致病性突变有关？ BRCA致病突变基因检测在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌诊疗中的重要性已被广泛认可。还有其他哪些癌症类型及其临床特征也与BRCA致病突变有关，尚不清楚。来自JAMA Oncol的一项研究检测并评估了BioBank Japan的DNA样本和临床信息，以确定BRCA1和BRCA2致病性突变相关的其他癌症类型及其临床特征。 研究发表截图 ▎研究方案： 该研究在2003年4月至2018年3月期间，纳入了来自一个基于医院的多机构登记处BioBank Japan的63828名常见癌症类型患者和37086名对照的DNA样本和临床信息，在2019年8月至2021年10月期间进行数据分析。研究最终纳入65108名患者[诊断时的平均年龄，64.1岁；27531（42.3%）女性]和38153名对照组[登记时的平均年龄，61.8岁；17911（46.9%）女性]，通过基于多重聚合酶链式反应的靶序列方法鉴定BRCA1和BRCA2编码区和2bp侧翼内含子序列中的种系致病变异，通过比较每种癌症类型的患者和对照组之间的致病变体携带者频率，评估（可能的）致病性变异与每种癌症类型的相关性。 ▎主要发现： 与BRCA致病突变相关被定义为比值比（OR）＞4.0、P＜0.0001，BRCA1中的胆道癌（OR=17.4；95%CI 5.8-51.9）、BRCA2中的食道癌（OR=5.6；95%CI 2.9-11.0），以及BRCA1中的胃癌（OR=5.2；95%CI 2.6-10.5），此外还有BRCA2中的4种既定的癌症类型（OR=4.7；95%CI 3.1-7.1）。 BRCA1和BRCA2分别与2种和4种其他癌症类型有关联。根据亲属中报告的癌症类型数量的增加，胆道癌、女性乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的携带者增多。 ▎不足与展望： 这项病例对照研究结果表明，BRCA1和BRCA2的致病性变异与7种癌症类型的风险相关，提示BRCA1和BRCA2基因检测具有更广泛的临床意义。 参考资料： [1]https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2791277    

随着对肿瘤治疗的不断深入研究，各种治疗手段及治疗药物层出不穷。而针对肿瘤的治疗也出台了多项指南和规范。指南的落地和更新推动了我国恶性肿瘤诊疗的规范化进程，指导着临床实践也确保了患者的最佳临床获益。值得注意的是，自去年更新了NCCN指南后，近半年再无变动。而近日，2022 V1版指南终于发布，其中更是增添了不少治疗方案，尤其是肝胆肿瘤的一线治疗，为更多患者带来了新希望，也为临床工作者提供了新思路。 肝癌篇 肝癌一线治疗：新增度伐利尤单抗（2A类证据）、帕博利珠单抗（2B类证据）；删除FOLFOX（2B类推荐） 肝癌二线治疗调整：雷莫西尤单抗（仅用于AFP≥400ng/ml以及Child A级的患者）（1类推荐） 01 基于HIMALAYA研究结果， 度伐利尤单抗 或获推荐肝癌一线治疗 2020年1月20日，度伐利尤单抗+Tremelimumab（D+T）已被美国食品药品监督管理局（FDA）授予“孤儿药”资格，用于治疗晚期肝癌。 HIMALAYA是一项开放、多中心、III期研究，研究对象为未接受过全身治疗的uHCC患者。总共有1171名患者被随机分为STRIDE方案组(N=393)，度伐利尤单抗(D，N=389)或索拉非尼(S，N=389)。STRIDE方案（T300+D），即患者首先接受一次Tremelimumab（300mg）和度伐利尤单抗（1500mg）的联合给药，然后每隔4周仅仅接受度伐利尤单抗（1500mg）单药治疗。 在数据截止时，达到了主要研究终点：相比索拉非尼治疗，STRIDE方案的OS显著改善(mOS分别为16.4 vs 13.8个月；p=0.0035)。相比索拉非尼单药治疗，度伐利尤单抗单药治疗也取得了不错的总生存期（16.6 vs 13.8个月，HR=0.86）。 02 帕博利珠单抗一线单药治疗， mOS达17个月 KEYNOTE-224是一项开放标签、单组、多中心的II期临床试验，来自队列1的结果显示，帕博利珠单抗单药治疗在既往接受索拉非尼治疗的晚期肝癌患者中是有效的和可耐受的。Keynote -224研究队列2旨在评估帕博利珠单抗在未经系统治疗的晚期肝癌中的疗效和安全性。研究共纳入51例患者，接受帕博利珠单抗（200mg，IV Q3W）治疗，研究的主要终点为客观反应率（ORR），次要终点为持续反应时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、至疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。 研究结果显示，ORR为16%，均为部分缓解（PR）；DCR是57%；中位DOR未达到，70%的患者的持续缓解时间≥12个月。中位TTP为4个月，12个月TTP率为31%；中位PFS为4个月，12个月PFS率为24%，18个月PFS率为16%；中位OS为17个月，12个月OS率为58%，18个月OS率为46%。27例(53%)患者发生了与治疗相关的AEs (TRAEs)；最常见的TRAE为腹泻、疲劳、甲状腺功能减退和肌痛。7例(14%)患者出现≥3级TRAE。 对于没有接受过系统性治疗的晚期HCC患者，帕博利珠单抗单药治疗提供了持久的抗肿瘤活性和有希望的总生存期。在与现有靶向药物索拉非尼和仑伐替尼相比，总生存期都有显著延长。 胆道癌篇 胆管癌一线治疗新增： 度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂（2B类证据）； 普拉替尼（用于RET融合突变的肿瘤）（2B类证据） 胆管癌二线治疗新增： 伊利替康脂质体+氟尿嘧啶+亚叶酸（2B类证据） 度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂（2B类证据） 曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（HER2阳性）（2A类证据） 普拉替尼（用于RET融合突变的肿瘤）（2B类证据） 01 胆道肿瘤一线治疗： 度伐利尤单抗+化疗 显著延长OS 在一项II期研究中，度伐利尤单抗 (PD-L1抑制剂)+ 吉西他滨+顺铂（GemCis）在晚期BTC中显示出有希望的抗肿瘤活性。TOPAZ-1 (NCT03875235)是首个评估一线免疫疗法+ GemCis治疗晚期BTC的全球III期研究。在这项研究中期分析的数据截止点(2021年8月11日)，685名先前未经治疗的不可切除的局部晚期、复发或转移性BTC患者被随机分为度伐利尤单抗+ GemCis组(n=341)或安慰剂+ GemCis组 (n=344）。 该研究达到了主要研究终点。与安慰剂+ GemCis相比，度伐利尤单抗+ GemCis显著改善了OS(mOS分别为12.8 vs 11.5个月；p=0.021)。与安慰剂相比，度伐利尤单抗也显著改善PFS (mPFS未7.2 vs 5.7个月；p=0.001)。度伐利尤单抗组的ORR为26.7%，安慰剂组为18.7%。在安全性方面，62.7%接受度伐利尤单抗治疗的患者和64.9%接受安慰剂的患者发生了3/4级治疗相关不良事件(TRAE)。 TOPAZ-1研究是首个在全球III期研究中报告免疫疗法加化疗作为晚期BTC一线治疗的阳性结果，在预先指定的中期分析中达到了主要终点：度伐利尤单抗+ […]

要点提示 NEJM：新型雄激素受体抑制剂Darolutamide可显著延长mHSPC总生存期 新药：海和药物 c-MET 抑制剂谷美替尼申报上市，拟优先审评 新药：百济神州HER2双抗治疗胆道癌拟纳入突破性疗法 新药：欧盟批准Tepotinib用于METex14跳跃改变的晚期NSCLC患者 01 NEJM：新型雄激素受体抑制剂Darolutamide可显著延长mHSPC总生存期 近期，NEJM上刊登了口服雄激素受体抑制剂Darolutamide在治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的Ⅲ期临床试验研究结果，结果显示：将Darolutamide添加到雄激素剥夺治疗（ADT）和多西他赛（docetaxel）构成的治疗方案中显著延长了mHSPC患者的总生存期（OS），并降低了32.5%的死亡风险（HR=0.68，95% CI：0.57-0.80；P<0.001）。 官网截图 在这项国际Ⅲ期试验中，研究者以1:1的比例随机分配mHSPC患者接受Darolutamide（剂量为600毫克，每日两次）或匹配的安慰剂，两者均与ADT和多西他赛相结合。主要终点是OS。 在主要分析的数据截止日期（2021年10月25日），达鲁酰胺组的死亡风险显著低于安慰剂组，降低了32.5%（HR=0.68，95% CI：0.57-0.80；P<0.001）。达鲁酰胺组3级或4级不良事件发生率为66.1%，安慰剂组为63.5%；中性粒细胞减少是最常见的3级或4级不良事件（分别为33.7%和34.2%）。 02 新药：海和药物 c-MET 抑制剂谷美替尼申报上市，拟优先审评 2 月 17 日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网公示拟将上海海和药物研究开发股份有限公司1类新药谷美替尼的上市申请纳入优先审评，用于具有 MET14 外显子（METex14）跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。 03 新药：百济神州HER2双抗治疗胆道癌拟纳入突破性疗法 2 月 17 日，CDE 官网显示，百济神州与 Zymeworks 合作的HER2双抗ZW25拟纳入突破性治疗，单药治疗既往接受系统化疗失败的HER2阳性晚期不可切除或转移性胆道癌（BTC）。 04 新药：欧盟批准Tepotinib用于METex14跳跃改变的晚期NSCLC患者 默克（Merck KGaA）宣布，欧盟委员会（EC）已批准每日1次的口服MET抑制剂Tepmetko（Tepotinib）：作为单药疗法，治疗先前已接受过免疫治疗和/或铂类化疗、需要系统治疗、且携带METex14跳跃改变的晚期NSCLC成人患者。   参考文献： [1]Smith et al., (2022). Darolutamide and Survival in Metastatic, Hormone-Sensitive Prostate Cancer. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2119115；https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2119115 […]

昨日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，HER2双特异性抗体注射用ZW25拟纳入突破性治疗品种，拟定适应症为：单药治疗既往接受系统化疗失败的HER2阳性的局部晚期不可切除或转移性胆道癌（BTC）。 胆道肿瘤（BTC）包括胆管癌（肝外/肝内）和胆囊癌，HER2过表达在胆囊癌中的发生率约为19%，肝外胆管癌17%，肝内胆管癌5%。Zanidatamab（ZW25）是一种靶向HER2的新型双特异性抗体，靶点包括HER2 ECD4（曲妥珠单抗结合位点）和HER2 ECD2（帕妥珠单抗结合位点）。2020年12月，Zymeworks公司在新闻稿中宣布，FDA已授予Zanidatamab突破性疗法称号，用于经治的HER2扩增的胆道癌患者。 HER2双抗ZW25 开启胆管癌靶向治疗新篇章 在此前的I期研究中，入组了24名标准治疗均告失败，至少接受过3种不同方案治疗的晚期难治性、HER2 阳性的肿瘤患者。17名患者接受了疗效评估。研究结果表明患者的中位无进展生存期为6.21个月，并且13名患者的肿瘤缩小。其中7名患者肿瘤明显缩小，7名患者疾病稳定，总的有效率41%，总的疾病控制率82%。在8名胃食管癌患者中的ORR为50％。在其他9个表达HER2的癌症患者中，ORR为33％。在该研究中，ZW25具有良好的耐受性。所有与治疗相关的不良事件均为1级或2级，未发现与治疗相关的严重不良事件。 在2021 ASCO GI会议上，报道了Zanidatamab单药治疗胆道肿瘤的I期研究数据，分为剂量递增阶段和剂量扩展阶段。研究的主要目标是确定Zanidatamab的安全性和耐受性，次要目标包括评价其抗肿瘤活性。 研究共纳入21例BTC患者(12例胆囊癌，5例肝内胆管癌和4例肝外胆管癌)；既往系统治疗的中位数为2，包括5例既往接受过HER2靶向治疗(曲妥珠单抗)的患者。研究结果显示，所有患者的ORR为40%，DCR为65%，mDOR为7.4个月。ORR数据明显优于化疗在二线BTC的历史数据（ORR 10%，OS＜6个月）。 在安全性方面，15例(71%)患者出现治疗相关不良事件(AEs)，所有不良事件的严重程度为1级或2级。可以看出，Zanidatamab在HER2过表达的BTC患者中具有良好的耐受性和持久的抗肿瘤活性。基于这些数据，Zanidatamab目前正在进行一项全球IIb期研究，用于治疗接受含吉西他滨方案治疗后进展的晚期HER2阳性BTC患者。 II期SUMMIT篮子试验： Neratinib靶向HER2阳性晚期胆道癌 安全可耐受 这并不是第一个针对HER2靶点的靶向药物。Neratinib是一种pan-HER不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，在多种类型的HER2-突变实体肿瘤恶性肿瘤中具有鼓舞人心的临床活性。 SUMMIT是一项关于Neratinib在体细胞HER2突变患者中的多组织学、开放标签、II期篮子研究，所有患者接受Neratinib单药治疗(每日口服240 mg)。研究共纳入25例HER2阳性BTC患者：胆囊(40%)；肝内(24%)；肝外(20%)；壶腹(16%)。68%的患者接受了2种及以上全身治疗方案(96%的患者接受过基于吉西他滨的治疗方案)。 25例可评估患者确定的ORR为12%，CBR为20%，包括3例确定的PRs和2例持续16周SD患者。在多种HER2激活突变中观察到肿瘤缩小，尤其是在胆囊癌和肝外BTC亚组中。中位PFS为2.8个月；中位总生存期(OS)为5.4个月。最常见的与治疗相关的AEs(任何级别)是腹泻(56%)和呕吐(48%)。 Neratinib对晚期BTC患者和体细胞HER2突变患者是安全且可耐受的。Neratinib的抗肿瘤活性在严重预处理患者与目前的护理标准相当，两者PFS和OS相似。考虑采用以Neratinib为基础的联合治疗方案，以进一步改善这种情况下的预后。 除了上述两大新药外，联合治疗在HER2阳性胆道癌患者中也有不错的疗效。MyPathway (NCT02091141)是一项开放、多中心、IIA期研究。该亚群分析的患者为11例HER2扩增/过表达或假定的激活突变的难治性转移性胆道癌。中位随访4.2个月(范围2.0~12.0)，4名患者部分缓解(PR)，3名患者病情稳定(SD)>4个月。初步结果表明，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗在HER2扩增/过表达/突变转移性胆道肿瘤中具有活性，提示HER2是这些罕见肿瘤的治疗靶点。 精准治疗步入正轨，靶向治疗在胆道肿瘤领域也不再是天方夜谭，越来越多的靶点正在研究中，我们也期待后续能有更多的新药和新研究能够面世，为更多患者带来新希望。

胆道癌(BTC)包括胆管癌(CCA)和胆囊癌(GBC)，是一组发病率低、预后差的胃肠道肿瘤。随着FDA对多款FGFR抑制剂的批准和最新NCCN指南的认可，表明CCA的治疗终于进入了精确治疗的时代。相比之下，化疗是晚期或转移性GBC患者唯一的全身治疗，其临床效益有限，平均总生存期(OS)少于一年。 HER2扩增/过表达是包括胆囊癌(GBC)在内的多种癌症的常见驱动因素。对于转移性GBC患者，化疗仍然是治疗的标准，但疗效有限。HER2抗体曲妥珠单抗联合化疗是HER2阳性乳腺癌和胃癌患者的一线治疗选择。最近，该疗法在HER2阳性的GBC中也显示出抗肿瘤活性。然而，对这种疗法难免会出现耐药，而耐药后的治疗选择仍缺少标准方案。本研究报道了一例HER2阳性的转移性GBC患者，对曲妥珠单抗加化疗耐药后，在加用卡瑞利珠单抗后获得了显著的临床获益。 胆囊癌 靶化疗耐药后加入PD-1逆转耐药 2018年9月，一名67岁的中国男性因常规体检超声发现胆囊肿块入院。基线KPS评分是100。2018年10月9日行根治性切除，术后病理为IIIA期(T3N0M0)中分化GBC。免疫组化(IHC)染色HER2(3+)阳性，PD-L1阴性。术后病人接受了5个疗程的卡培他滨治疗。 2019年4月的后续胸部CT扫描显示，肺部疾病进展，KPS评分降至80。肺组织活检证实为IV期(T3N0M1) GBC。免疫组化染色HER2(3+)、CK8/18、CK19、AE1/AE3阳性，PD-L1、TTF-1、Napsin-A、p40、p63阴性。治疗改为S-1单药治疗一个周期，然后加入吉西他滨。三个周期后，发现新的肝脏病变和胆红素水平升高。转用奥沙利铂和紫杉醇治疗，但由于疾病进展，以及四肢麻木、2级外周神经毒性、3级腹泻、γ-谷氨酰转肽酶水平升高、严重腹痛等多重不良事件，在一个周期后停止治疗。 化疗的失败促使探索靶向治疗的可能性。对原发病灶和一个肺结节进行了多基因NGS检测，以确定潜在的治疗靶点。肺病变基因组图谱显示TP53 S241Y, ARID2 R273*， EGFR E872K突变，HER2扩增，以及较高的肿瘤突变负担(TMB，10.33mut/Mb)。 为了靶向EGFR E872K突变介导的HER2扩增和EGFR信号通路的激活，该患者于2019年8月接受了由曲妥珠单抗(6mg/kg, Q3W)、HER2/EGFR抑制剂阿法替尼(30mg, QD)和卡培他滨(2500mg/m2, Q3W)组成的三联治疗方案。首剂曲妥珠单抗输注时，患者出现寒战发热，经退热治疗后缓解。2019年9月，当发现新的脑转移和疾病的肺部进展时，停止了这种联合治疗。 在一项单中心II期试验中，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性的转移性食管胃腺癌中实现了100%的疾病控制率和83%的客观缓解率(ORR)，而与PD-L1状态无关。基于这些结果，患者采用卡瑞利珠单抗(200mg, Q3W)、曲妥珠单抗(6mg/kg, Q3W)和奥沙利铂(130mg/m2, Q3W)三联治疗方案，共6个周期。在第一个周期，对肺转移进行根治性冷冻消融治疗。三个周期后，所有转移灶均消退，累及多个器官。肺、肝、脑的病变在5个周期后完全消退。患者的CA199在化疗和HER2定向治疗期间持续增加，加入卡瑞利珠单抗后迅速降至正常范围，表明对联合方案有反应。 奥沙利铂因2级血小板减少症在6个周期后停用，随后用重组人白细胞介素-11 (rhlL-11)治疗解决。患者继续使用卡瑞利珠单抗加曲妥珠单抗维持治疗，KPS评分为90分。卡瑞利珠单抗第2周期治疗后，患者出现1级反应性皮肤毛细血管内皮增生(RCCEP)，并在3-4个周期内达到2级。临床研究显示，卡瑞利珠单抗中加入低剂量阿帕替尼显著降低了RCCEP的发生频率。基于这些结果，阿帕替尼(250mg, QD)被添加到治疗方案中。患者RCCEP在第3周为1级，第6周完全消退。阿帕替尼的加入也导致了右侧颊粘膜内皮新生血管性结节的完全消除。随后阿帕替尼降至250mg，每周2次，RCCEP无复发。患者一直处于缓解状态，直到2021年11月的最后一次随访，KPS评分为90分。自患者确诊至今已存活3年！ 总结 病例讨论 BTC对化疗一般是难治的，BTC患者的5年生存率在5%~15%之间。HER2过表达在13%-31%的GBC病例中被检测到，是一个有希望的靶向治疗临床试验的候选者。在II期SUMMIT篮子试验中，neratinib在25例her2突变BTC患者中取得了12%的ORR和2.8个月的中位无进展生存期。在一项多中心、开放标签、IIa期试验中，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合治疗HER2阳性、转移性BTC的ORR为23%。 此次，该HER2阳性的GBC患者应用了卡瑞利珠单抗、曲妥珠单抗和化疗三联疗法，以克服化疗和HER2靶向治疗的耐药性。在停止化疗后，这种反应仍在持续。这一病例证明PD-1抗体与曲妥珠单抗联合化疗或不联合化疗可在对曲妥珠单抗和化疗耐药的转移性HER2阳性GBC中产生强劲而持久的反应。此外，在该病例中还发现卡瑞利珠单抗相关的部分iRAE可通过抗VEGF药物阿帕替尼来控制。未来对PD-1抗体加曲妥珠单抗联合化疗作为HER2阳性GBC的一线治疗的研究是有必要的。

胆道癌包括一系列恶性肿瘤，包括胆管癌、胆囊癌和Vater壶腹癌，这些肿瘤通常出现在晚期临床阶段，具有高度侵袭性的病程和不良预后。吉西他滨联合顺铂是晚期胆道癌的标准一线治疗，且中位总生存期<12个月。二线治疗的方案是有限的，尽管最近的一项随机的III期研究表明，5-氟尿嘧啶联合奥沙利铂(FOLFOX)有一定的OS获益。现有的靶向治疗药物仅针对出现特定靶点突变的患者，因此，对于以前治疗过的晚期胆道癌患者，迫切需要更有效和耐受性更好的治疗方法。 在胆道肿瘤中，META分析发现HER2和HER3的过表达率分别为26.5%和27.9%，扩增率分别为30.1%和26.5%。亚组分析显示，包括胆囊癌在内的肝外胆道癌亚型中HER2过表达和扩增率(分别为19.9%和22.5%)高于肝内胆管癌(分别为4.8%和17.6%)。除此之外，EGFR和HER4的过表达也在胆道肿瘤中被检测到。 Varlitinib是一种靶向EGFR、HER2和HER4的可逆小分子泛HER抑制剂，可以有效拮抗EGFR、HER2和HER4，varlitinib还有效抑制缺乏激酶域的HER3异质二聚体。临床前研究中，Varlitinib抑制胆管癌细胞系增殖，促进细胞凋亡，抑制胆管癌异种移植模型中肿瘤生长，并与磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制协同作用。早期临床研究表明，Varlitinib联合吉西他滨+顺铂或联合5-氟尿嘧啶/卡培他滨+铂类化合物作为晚期胆道癌的一线治疗具有良好的抗肿瘤活性。 今天我们就跟大家分享一项TreeTopp研究的结果，该研究旨在确定伐利替尼联合卡培他滨二线治疗晚期胆道肿瘤的安全性和有效性。 这是一项单臂、开放标签、双盲、随机、安慰剂对照的II期研究，共有127名患者随机接受Varlitinib加卡培他滨(n = 64)或安慰剂加卡培他滨(n = 63)治疗，所有随机患者接受至少一剂研究治疗。本研究的共同主要终点是ICR根据RECIST v1.1确定的客观缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)；次要终点包括总生存期（OS）和不良反应。 在生存分析的数据截止点(2020年7月15日)，中位随访时间为7.5个月。研究结果显示，Varlitinib加卡培他滨的ORR为9.4%，安慰剂加卡培他滨的ORR为4.8%，但差异没有达到统计学意义（P=0.42）。此外，没有患者达到CR。 Varlitinib加卡培他滨的中位无进展生存期为2.83个月，而安慰剂加卡培他滨的中位无进展生存期为2.79个月(HR, 0.90；95%CI 0.60-1.37;P=0.63)。 Varlitinib加卡培他滨的中位OS为7.8个月，而安慰剂加卡培他滨的中位OS为7.5个月(HR, 1.11；95%CI 0.69-1.79;P=0.66）。 预先指定的亚组分析表明，联合Varlitinib可能为女性患者（4.1 vs 2.8个月）和胆囊癌患者（2.9 vs 1.6个月）带来无进展生存期获益。 与安慰剂加卡培他滨组相比，Varlitinib加卡培他滨组患者中出现3级治疗紧急不良反应（TEAE）的比例稍高(65.6% vs 58.7%)。血胆红素升高、贫血和高胆红素血症是Varlitinib联合卡培他滨治疗组中最常见的3级TEAE。 综上所述，TreeTopp研究显示，在一线治疗后疾病进展的晚期胆道癌患者中，与卡培他滨单独使用相比，Varlitinib加卡培他滨并没有在统计学上改善ORR、PFS或OS。在这一结果基础上，计划好的第二部分研究被取消了。但是Varlitinib联合卡培他滨的耐受性一般良好。 讨论 目前，二线治疗中晚期胆道癌的标准治疗方法是FOLFOX化疗。这是基于一项随机III期研究(ABC-06)的证据，该研究表明，与单独使用主动症状控制组相比，在主动症状控制组中添加FOLFOX可适度延长OS(6.2个月 vs 5.3个月；P=0.031)。TreeTopp研究的中位无进展生存期(2.83个月)也低于ABC-06研究的FOLFOX方案(4.0个月)。当然，TreeTopp试验每6周进行一次放射学评估，而ABC-06试验每12周进行一次放射学评估，这可能影响了这些结果。 靶向治疗已经在胆道癌症患者中显示出令人鼓舞的疗效。例如，FGFR和IDH突变分别在11%和20%的肝内胆管癌中被报道，但在其他胆道肿瘤中很少发现。尽管HER在晚期胆道癌中提供了一个合理的靶点，但与本研究结果一致的是，之前针对HER靶向药物的研究，包括西妥昔单抗和帕尼单抗(EGFR抗体)、厄洛替尼(EGFR抑制剂)、拉帕替尼(EGRF/HER2抑制剂)、阿法替尼(泛HER抑制剂)均显示阴性结果。 本研究预先指定的亚组分析表明，Varlitinib可能对女性患者和胆囊癌患者有益。这可能是因为与男性相比，胆囊癌在女性中更常见；与肝内胆管癌相比，HER2过表达在胆囊癌中更常见。因此，研究人员推测在选定的HER2过表达患者中可能更容易观察到Varlitinib的抗肿瘤作用。然而，目前的研究还没有得出关于Varlitinib在这些患者中的适用性的强有力的结论。 本研究在纳入时由于缺乏对患者的选择而受到限制，对于Varlitinib的进一步研究将需要根据HER状况对患者进行适当的选择。虽然目前还没有进一步研究Varlitinib联合卡培他滨用于胆道癌的二线治疗，但临床前研究结果支持Varlitinib联合其他药物(如PI3K抑制剂)的未来研究。 参考来源： Varlitinib plus capecitabine in second-line advanced biliary tract cancer: a randomized, phase II study (TreeTopp)  

肝内胆管癌(ICC)是一种侵袭性胆道癌(BTC)，具有独特的解剖、分子和临床特征。在过去的10-20年里，ICC已成为人们日益关注的焦点，因为它在世界各地的发病率和死亡率不断上升。手术是唯一可能治愈ICC的治疗选择，但患者复发率高，预后差。吉西他滨-顺铂(GemCis)化疗方案仍然是不可切除转移性ICC患者的标准治疗方案。对于姑息性系统性治疗的病理性ICC反应数据有限。   考虑到与ICC相关的不良结果，患者和医生迫切需要新的治疗选择。近年来，免疫检查点抑制剂(ICIs)的出现极大地改变了癌症治疗的前景。此外，最近有报道称肿瘤切除前新辅助免疫治疗的可行性和安全性。然而，TMB-H型ICC对新辅助免疫治疗的反应数据有限。在这里，我们给大家分享一例47岁的转移性ICC患者，其微卫星稳定(MSS)和高TMB突变，在连续使用GemCis/白蛋白结合紫杉醇和帕博利珠单抗治疗后获得了完全的病理缓解。 患者抗肿瘤治疗经过 患者男性，47岁，既往有复发性胆管结石的病史，由于进行性肩部和背部疼痛而就诊于骨科医生。在脊柱MRI评估患者背痛时，发现肝脏中央有一个肿块。 磁共振胰胆管造影(MRCP)及四期肝脏CT扫描显示一个跨越双侧肝叶的大肿块，测量10*8*8cm，怀疑ICC，侵犯左、中肝静脉，并直接累及右肝静脉。肝动脉左支和门静脉左支也有损伤。由于肝内下腔静脉(IVC)的侵犯，肿块造成了显著的压迫。同时可见几个增大的肝胃淋巴结和右侧腹主动脉旁淋巴结。     胸部CT显示肺部未见任何病灶或肿块。MRCP显示左侧肝内胆管扩张，但肝总管和胆总管均未扩张。甲胎蛋白(AFP)水平正常，碳水化合物抗原(CA) 19-9肿瘤标志物升高至173 U/mL(阴性< 35 U/mL)。活检证实为中分化腺癌。 免疫组化染色(IHC)结果如下：CK 7和CA19-9阳性，CDX2局部阳性，细胞角蛋白20 (CK20)染色偶见肿瘤细胞，甲状腺转录因子1 (TTF-1)和肝细胞石蜡1 (HEF-1)阴性。 最终诊断为晚期胆管癌。突变分析未检测到成纤维细胞生长因子受体2 (FGFR2)重排和人表皮生长因子受体2 (HER2)突变。在NGS分析中没有发现神经营养原肌球蛋白受体激酶(NTRK) 1、2、3和IDH 1和2突变。 他开始接受吉西他滨800mg/m2和顺铂25mg/m2治疗，在第二个周期加入紫杉醇100mg/m2。患者总共完成了三个周期的GemCis和nab-紫杉醇治疗，没有出现意外的副作用。NGS显示微卫星稳定性(MSS/pMMR)，TMB高表达。 考虑到患者为TMB-H，遂停用GemCis+nab-紫杉醇化疗，开始每三周使用帕博利珠单抗200mg进行免疫治疗。后续CT扫描显示肿瘤反应，肿瘤大小在开始免疫治疗的三个月内从10*8.3cm减少到6.2*4.3cm。 在接受了5个周期的帕博利珠单抗治疗后，肿瘤在接下来的CT中显示为囊性转变，基于这种情况，肝胆外科团队重新评估患者是否可进行手术切除。标准化肝脏体积估计为57.6%，因此，患者接受了开放的扩大的左肝切除术，部分下腔静脉切除，门静脉和腹膜后淋巴结切除术，并重建右肝静脉。病理分析证实，患者对治疗有完全的反应，在标本中没有存活的肿瘤。肿瘤最大直径6.5 cm，切除的淋巴结未见癌变。患者术后未见严重不良反应，并在术后6个月继续保持良好的状态。患者计划继续使用两年的帕博利珠单抗辅助治疗。 病例讨论 在本病例报告中，我们描述了一个独特的转移性TMB-H型ICC患者，对序贯化疗和免疫治疗取得了完全的病理反应。从ABC-02试验到最近的BILCAP试验，标准化疗显示出有限的疗效，只有中等的缓解率和OS。最近GemCis和nab-紫杉醇三联疗法显示有效率(ORR)达45%，OS达到19个月。事实上，在标准的新辅助化疗中，pCR在ICC是一种罕见的事件。在ABC-02试验中，161名接受GemCis的患者中只有1名患者获得pCR。因此，细胞毒性化疗有限的反应率推动了对这种疾病的新替代治疗的研究。 很少胆管癌病例报告了帕博利珠单抗的疗效，既往，在微卫星不稳定或错配修复基因缺陷(MSI-H/dMMR)患者中，极少数单独使用帕博利珠单抗获得pCR。相反，本例患者是pMMR和MSS，但同时为TMB-H。TMB已经成为一种独立的预测生物标志物，FDA已批准帕博利珠单抗治疗既往治疗、复发或转移性TMB-H型晚期实体瘤患者。 在确诊时，肿瘤体积为10*8.3 cm，侵犯血管系统，在技术上无法切除。起初，患者接受了使用吉西他滨、顺铂和白蛋白-紫杉醇的三联姑息性化疗。在三个周期后，评估为部分反应（PR），然而，肿瘤仍然被认为是不可切除的。考虑到TMB-H状态，给予帕博利珠单抗之来哦。7个周期后，CT仍显示一个相当大的肿瘤，并伴有肝右静脉的囊性转变；然而，现在可以通过肝静脉重建手术切除。由于治疗完全缓解，病理检查无存活肿瘤，因此不提供辅助化疗。 综上所述，本案例突出了化疗序贯免疫治疗晚期ICC的疗效，也强调了基于NGS的基因组检测在局部晚期或转移性ICC病例中获得的信息对指导治疗的重要性。这一治疗方案值得进一步的研究，为患者带来新的治疗选择！ 参考来源： Abudalou M, Vega E A, Kondratiev S, et al. (December 05, 2021) Complete Pathological Response to Neoadjuvant Chemoimmunotherapy in a Patient […]

胆道癌(BTC)是一种起源于胆道上皮的多种恶性肿瘤。由于早期BTC症状不典型，大多数病例在疾病晚期才被诊断，因此失去了根治性手术治疗的机会。然而，由于对全身治疗如化疗不敏感的晚期和转移性BTC的结局并不令人满意，5年生存率约为10%。因此，迫切需要新的BTC治疗方法来提高OS率。在精准治疗时代，抗血管生成药物是靶向治疗的主要组成部分。然而，抗血管生成治疗在BTC中的应用缺乏共识，选择合适患者进行抗血管生成治疗的标准尚未得到研究。 抗血管生成治疗肿瘤的可行性 转移是肿瘤进展过程中个体死亡的主要原因。有充分的证据表明，肿瘤新生血管是实体瘤生长和转移的病理基础和必要条件。肿瘤缺血一方面影响肿瘤的营养供应，但另一方面，它还阻碍药物进入肿瘤，甚至促进更有侵略性的肿瘤细胞的选择。 实体肿瘤的生长伴随着肿瘤血管生成，抗血管生成治疗是抗肿瘤治疗的重要组成部分。然而，针对VEGF/VEGFR的治疗方案一直未能提供令人鼓舞的结果。主要原因是促进血管生成的方法有很多。依赖VEGF或不依赖VEGF的新生血管都可以为肿瘤组织提供血管。抑制一个通路会导致其他通路的代偿性激活。此外，经典的促血管生成途径，如VEGF/VEGFR途径，也在正常组织中发挥作用。这使得治疗更容易被靶向的肿瘤外毒性中断。因此，有学者认为促进肿瘤血管的正常化将是一种有效的治疗方法。 一般来说，抗血管生成治疗可通过VEGF/ VEGFR信号通路、PDGF/ PDGFR信号通路、Ang-TIE-2信号通路、bFGF/ FGFR信号通路、Apelin / APLNR信号通路以及其他因素及机制。 BTC抗血管生成治疗的临床进展 抗血管生成药物目前分为三类：抗VEGF单克隆抗体，如贝伐珠单抗；信号通路抑制剂，以小分子酪氨酸激酶抑制剂为代表；重组人血管内皮抑素。 为了提高疗效，一方面可以联合应用药物达到同时干扰血管生成和肿瘤增殖的作用；另一方面，新一代的抗血管生成药物应该覆盖更多的肿瘤生长靶点。目前，基于抗血管生成的治疗恶性肿瘤的药物策略包括靶向药物单药治疗、化疗与靶向药物联合、免疫治疗与靶向药物联合、靶向药物联合应用等。目前，抗血管生成疗法尚未被批准用于胆道肿瘤的临床治疗，且相关研究大多处于临床试验阶段。 “ 单药治疗方案 单药抗血管生成治疗方案多采用信号通路抑制剂，可同时作用于多个靶点。虽然更多的靶点可以增加疗效，但相应副作用的可能性也会增加。舒尼替尼是一种靶向PDGFR、VEGFR、KIT、FLT-3和RET的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，不仅能抑制肿瘤增殖，同时还能抑制血管生成。 舒尼替尼已被证明对几种实体肿瘤的治疗有效。3例一线化疗后肿瘤进展的ICC患者，接受舒尼替尼治疗。三例患者的肿瘤大小和密度均减少;一种达到部分缓解，两种达到稳定的疾病(SD)。基于这些令人鼓舞的结果，启动了舒尼替尼二线治疗接受化疗的晚期肝内胆管癌患者的II期临床研究。本研究纳入53例患者，其中15%达到部分缓解，71%达到疾病稳定，中位PFS (mPFS)为5.2个月，中位OS (mOS)为9.6个月。因此，舒尼替尼单药治疗晚期肝内胆管癌显示出有希望的活性。 索拉非尼是一种热门的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，针对VEGFR-2/-3、PDGFR-B、B-Raf和C-Raf，在46例晚期胆管癌患者的二线治疗中获得了2%的疾病缓解率，中位PFS为2.3个月，中位OS为4.4个月。另一项使用索拉非尼作为一线治疗晚期胆道肿瘤的研究显示，中位PFS为3个月，中位OS为9个月。这两项临床试验的结果表明，索拉非尼作为单一疗法在晚期胆道肿瘤的治疗中并没有取得积极的效果，索拉非尼与其他药物联合治疗可能是一个很有前景的未来方向。 仑伐替尼是VEGFR, FGFR和PDGFR的抑制剂。作为一种单药治疗晚期胆道肿瘤，17例患者的中期评估显示DCR为82%(106)。最终分析中纳入了26例患者，结果显示中位PFS为3.19个月，中位OS为7.35个月。因此，研究人员认为，仑伐替尼对晚期胆道肿瘤有很好的治疗效果，且副作用可控。 瑞戈非尼是一种靶向VEGFR、PDGFR-β、KIT、RET和RAF-1的多靶点抑制剂。对于一线治疗失败的晚期胆道肿瘤患者，瑞戈非尼治疗的mPFS为3.9个月，mOS为8个月。瑞戈非尼在晚期胆道肿瘤中可能有很好的疗效，值得进一步研究。 “ 联合治疗方案 壹 化疗结合靶向治疗 一项II期研究显示，贝伐单抗联合吉西他滨/卡培他滨治疗晚期BTC的mPFS为8.1个月，mOS为10.2个月。与ABC-02试验中吉西他滨/顺铂联合的结果(PFS 8个月，OS 11.7个月)相比，不能断定贝伐珠单抗联合吉西他滨加卡培他滨(GemCap)会使患者受益。然而，前一组纳入的临床IV期患者多于后一组，且III期患者比例相对较低(6% vs. 25%)。 吉西他滨联合奥沙利铂(GEMOX)治疗BTC的ORR为26%-50%，中位总生存期为11~12个月。GEMOX -B(贝伐单抗加入GEMOX)在BTCS中的ORR达到40%，中位无进展生存期达到7.0个月，中位总生存期达到12.7个月。 多靶点酪氨酸激酶抑制剂cediranib联合一线化疗治疗晚期胆道癌的II期临床试验。将患者随机分为两组：cediranib联合化疗组和安慰剂联合化疗组。然而，只有ORR显示有统计学意义的差异，cediranib组为44%，安慰剂组为19%。 从以上结果可以得出结论，细胞毒药物联合抗血管生成药物可能在BTC患者中获得更好的ORR，尽管mPFS和mOS没有观察到改善。 贰 多种靶向/免疫药物的联合治疗 贝伐珠单抗和厄洛替尼(一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂)的II期多中心临床试验显示，12%的患者证实有部分缓解，51%达到稳定，中位TTP为4.4个月，中位总生存为9.9个月。 另一项临床试验招募了32名预先接受全身抗肿瘤治疗的患者接受帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗。所有患者的ORR为25%，中位OS为11.0个月，中位PFS为4.9个月。除此之外，一项使用索拉非尼和厄洛替尼治疗晚期胆管癌的II期SWOG研究显示，中位无进展生存期为2个月，中位总生存期为6个月。 多种靶向药物联合治疗晚期BTC具有临床前证据。该组合的活性已在一些临床试验中得到验证，但其对OS或PFS的改善还有待进一步的临床试验研究。综上所述，BTC作为高度异质性肿瘤，其治疗和管理需要综合评价和个体化用药，抗血管生成治疗是一种很有前途的治疗方法。 参考来源： Recent Advances in the Mechanism Research and Clinical Treatment of Anti-Angiogenesis in Biliary […]

随着分子病理诊断技术及靶向药物研发不断进步，NSCLC的靶向治疗不断取得新进展。通过基因检测诊断鉴别药物敏感突变，筛选适合靶向用药的患者对NSCLC临床诊疗具有积极意义。伴有ALK基因融合的肺癌是NSCLC的一个重要临床亚型，ALK基因融合在非鳞NSCLC中的发生率约为5%-8%[1]。 近年来，ALK抑制剂的研发和临床应用取得了较大的突破，阿来替尼等ALK抑制剂对ALK阳性晚期NSCLC患者具有显著疗效。因此，通过准确、快速、恰当的ALK检测方法，筛选出适用ALK抑制剂的目标人群对于延长ALK+NSCLC患者生存时间具有重要临床意义。下面本文将详细介绍ALK阳性NSCLC患者的四大常用检测技术，以及检测技术的最新临床研究进展。 ALK基因融合突变的四大检测手段 目前多种ALK基因融合突变的诊断方法如免疫组化（IHC）、原位杂交（FISH）、逆转录-聚合酶链式反应（RT-PCR）、二代测序（NGS）在临床实践中均得到广泛应用。2019年颁布《中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践专家共识》的专家组强烈推荐这4种方法均可用于ALK基因融合检测，检测需依据临床具体情况及实验室条件进行检测方法的选择，并通过必要的性能验证或性能确认，确立检测分析前、分析中和分析后全流程的标准操作程序[2]。 ● ALK Ventana-D5F3 IHC检测方法是目前最快速、经济的方法，二元结果判读标准简单。然而，在临床实践中要警惕ALK Ventana IHC结果判读中存在的一些陷阱，避免假阳性或假阴性。对于非Ventana-D5F3 IHC检测，共识推荐其可用于ALK检测结果初筛[2]。   ● FISH是目前临床检测NSCLC ALK基因融合的“金标准”之一，该技术相对快速、标准化，但比较昂贵，并且对人员、设备、检测过程、结果判读要求较高，存在主客观因素的偏倚。 ● RT-PCR检测ALK融合基因表达方法的灵敏度和特异度均较高，但因为RT-PCR只能检测已知ALK融合基因类型，所以存在假阴性可能。同时，因涉及基于mRNA的PCR扩增，其对于检测环境和标本质量都有比较高的要求，因此应强化内、外部质控，避免污染。 ● NGS在基因检测中的地位越来越高，除了点突变，也可以检测基因易位，同时可以和其他基因如表皮生长因子受体（EGFR）等几个乃至几百个基因一起检测。NGS可分为基于DNA水平的测序和基于RNA水平的测序。在RNA水平上采用扩增子的测序方式具有很高的检测灵敏度和特异度，而且极少的RNA投入就能够在转录水平检测到ALK融合基因表达。 2021年NSCLC患者ALK检测的四项研究进展 ALK阳性NSCLC患者面对4种检测技术，应当如何选择？近期有4项新研究对几种检测技术进行了比较。 研究一 在2019年1月至2019年12月期间，一项研究[3]共招募了302例NSCLC患者，患者的样本为福尔马林固定石蜡包埋样本，分别用IHC（D5F3, Ventana）和RT-PCR（AmoyDx）检测ALK基因。分子评估时，大多数患者（97.0%）为初治患者。IHC显示出18例ALK阳性患者；RT-PCR显示出14例ALK阳性患者，其中4例患者的IHC结果和RT-PCR结果不一致，如下表所示（表1）。 表1.19例患者的基因检测结果 因此利用NGS进行复检，结果发现出现了新的罕见融合，如WDPCP-ALK融合、CLTC-ALK融合、PLB1-ALK融合。WDPCP-ALK融合首次在肺腺癌中被发现；CLTC-ALK融合在弥漫性大B细胞淋巴瘤中首次被报道，随后在其他肿瘤中被报道，但在肺癌中未有报道；PLB1-ALK融合是一种新型的头对头融合基因。 此外，P10患者的IHC结果为阳性，RT-PCR结果为阴性，DNA-NGS检测也为阴性，而RNA-NGS检测为STRN-ALK融合，该融合在甲状腺癌中最常见，在肺癌和腹膜间皮瘤中也有报道，对ALK抑制剂有极好的应答。结合既往的研究来看，基于RNA水平的NGS检测对于融合基因检测来说或许更有优势。 研究二 另一项研究[4]比较了RT-PCR和NGS检测中国NSCLC患者ALK基因的效果，研究收集2017年11月至2019年10月期间病理诊断为NSCLC的153例患者的福尔马林石蜡包埋组织，进行RT-PCR和NGS检测，对于ALK状态不一致的样品，采用FISH或Sanger测序进一步确认ALK状态。 结果显示，共124份样品成功使用NGS和RT-PCR检测，118份样本的NGS与RT-PCR结果一致，其中25份为ALK融合阳性，93份为ALK融合阴性。总体来说，两种方法的一致性较高，且无统计学差异，一致率约为95%（表2）。 表2. NGS和RT-PCR的一致性 对于6份NGS与RT-PCR检测结果不一致的样本，FISH/Sanger测序复检时的结果显示：在5份NGS结果阴性+RT-PCR结果阳性的样本中，3份复检为阳性，1份复检为阴性，1份复检为不可用（NA）；对于1份NGS结果阳性+RT-PCR结果阴性的样本，复检仍是阳性（表3）。 表3. 6份检测结果不一致的样本的复检结果 研究三 还有一项研究[5]评估了DNA-NGS未发现致病性驱动基因突变的患者，使用RNA-NGS在鉴定基因融合和外显子跳跃中的优势，研究比较了平行检测（DNA-NGS和RNA-NGS，n=198）与顺序检测（先检测DNA-NGS，无基因突变的再使用RNA-NGS，n=192）。 结果发现，在两个队列中，每个病例最多发现一个致癌驱动基因突变，这与大型的全基因组数据库一致，且表明当在DNA-NGS中鉴定出明确的致癌驱动因子时，省略RNA-NGS检测是安全的。对于从不吸烟的肿瘤患者，融合和外显子跳跃突变较为多见。考虑到平行检测的周转时间更短，平行检测对从不吸烟者优势更明显。 最后研究者总结道：对于吸烟相关的NSCLC，DNA-NGS和RNA-NGS顺序检测是突变和融合检测的最有效策略。而对于从不吸烟者，建议采用平行检测的方法（图1）。 图1. 从不吸烟者、有吸烟史或者正在吸烟的患者的检测策略和诊疗流程 研究四 还有一项研究[6]旨在确定ALK融合阳性的年轻NSCLC患者的分子特征和临床结局，研究纳入2016年1月至2018年12月获得的组织学标本，对1652例接受NGS检测的肺癌患者的基因组谱进行了调查，结果发现101例患者中有ALK基因融合，其中52例患者在50岁前确诊，为早发型疾病。在52例早发型疾病患者中，不吸烟患者有43例（82.7%）。研究发现ALK融合在年轻患者中更为普遍，与老年患者相比，年轻患者更有可能携带EML4-ALK变体1(38.5% vs. 14.3%，P=0.007)。 图2. 不同年龄患者ALK融合出现的频率 图3. 每位患者的突变情况 研究者指出，年轻的、不吸烟的NSCLC患者更易发生ALK融合突变，为了不漏检任何一个ALK+患者，可考虑在Ventana IHC初筛的同时，进行PCR/NGS的平行检测，根据检测结果指导下一步的治疗。 近期全球首个仅通过血液NGS指导药物选择的BFAST研究结果显示[7]，阿来替尼一线治疗ALK融合阳性NSCLC患者的疗效不受EML4-ALK变体1或变体3的影响，客观缓解率（ORR）均在90%左右；阿来替尼对非EML4-ALK融合阳性患者也有疗效，ORR达79%。 表4. EML4-ALK融合与非EML4-ALK，EML4-ALK变体1与变体3患者的ORR分析 同时，阿来替尼对于EML4-ALK变体1或变体3的1年PFS率分别为87.3%和80.9%，HR 2.06（95% CI：0.51-8.25），无显著统计学差异（图4）。 图4.阿来替尼治疗EML4变体1或变体3的PFS结果 小结 […]

要点提示 Lancet Oncol：恶性间皮瘤一线化疗后进展怎么办？免疫治疗可能是答案！ JCO：晚期胆道癌化疗，三联好还是二联好？随机对照研究结果供你参考！ III期研究：“免疫+抗血管生成+化疗”三联治疗对EGFR-TKI治疗失败NSCLC患者有效！ 新药：多纳非尼新适应证上市申请获受理，治疗甲状腺癌 01 Lancet Oncol：恶性间皮瘤一线化疗后进展怎么办？免疫治疗可能是答案！ 目前尚无III期研究在铂类药物化疗后进展的胸膜或腹膜恶性间皮瘤（MM）患者中取得阳性结果。近日，一项评估纳武利尤单抗在此类患者中疗效和安全性的研究在The Lancet Oncology发表。结果显示，纳武利尤单抗可以使一线治疗后进展的MM患者获益。   期刊官网截图 在此英国、多中心、双盲、随机对照III期试验入组了332例ECOG为0或1、组织学确诊为MM、既往接受过一线铂类化疗且有疾病进展的放射学证据的成年患者，随机（2：1）接受纳武利尤单抗（n=211，固定剂量240 mg，每2周1次，30 min静脉注射）或安慰剂治疗（n=111）。主要研究终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。中位随访时间为11.6个月。 结果显示，纳武利尤单抗组的中位PFS为3.0个月（95%CI，2.8–4.1），安慰剂组为1.8个月（95%CI，1.4–2.6）（校正后HR，0.67；95%CI，0.53-0.85；p=0.0012）。纳武利尤单抗组的中位OS为10.2个月（95%CI，8.5–12.1），安慰剂组为6.9个月（95%CI，5.0–8.0）（校正后HR，0.69；95%CI，0.52–0.91；p=0.0090）。 最常报告的≥3级治疗相关不良事件为腹泻和输液相关反应。纳武利尤单抗组90例（41%）患者和安慰剂组49例（44%）患者发生严重不良事件。两组均无治疗相关死亡。 02 JCO：晚期胆道癌化疗，三联好还是二联好？随机对照研究结果供你参考！ 就晚期胆道癌（BTC）的化疗方案而言，三联化疗是否优于二联化疗尚不清楚。近日，一项对比奥沙利铂、伊立替康和输注用氟尿嘧啶（mFOLFIRINOX方案）和顺铂和吉西他滨（CISGEM方案）对BTC患者疗效的研究在Journal of Clinical Oncology发表。结果显示，CISGEM二联化疗方案更佳，仍应作为晚期BTC的一线治疗标准。    期刊官网截图 在此开放标签、随机II-III期研究中，185例ECOG为0或1的局部晚期或转移性BTC患者被随机分配（1:1）接受mFOLFIRINOX（n=92）或CISGEM（n=93）治疗最长6个月。II期部分的主要终点是接受至少一剂治疗患者的6个月PFS。 中位随访21个月后，mFOLFIRINOX组患者6个月PFS率为44.6%（90%CI，35.7-53.7），CISGEM组为47.3%（90%CI，38.4-56.3）。mFOLFIRINOX组的中位PFS为6.2个月（95%CI，5.5-7.8），CISGEM组为7.4个月（95%CI，5.6-8.7）；mFOLFIRINOX组的中位OS为11.7个月（95%CI，9.5-14.2），CISGEM组为13.8个月（95%CI，10.9-16.1）。 mFOLFIRINOX组72.8%的患者和CISGEM组72.0%的患者发生≥3级不良事件（由于相关毒性死亡：mFOLFIRINOX组，2例；CISGEM组，1例）。 03 III期研究：“免疫+抗血管生成+化疗”三联治疗对EGFR-TKI治疗失败NSCLC患者有效！ 10月18日，信达生物宣布信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗（培美曲塞+顺铂）用于EGFR-TKI治疗失败的非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期临床研究（研究代号：ORIENT-31）在第一次期中分析中达到主要研究终点。信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗，对比化疗获得了显著且具有临床意义的PFS延长，达到了预设的优效性标准。虽然数据尚未成熟，但研究数据已展现PFS获益趋势。 04 多纳非尼新适应证上市申请获受理，治疗甲状腺癌 近日，泽璟制药研发的国家1类新药甲苯磺酸多纳非尼片（多纳非尼）治疗局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌 （RAIR-DTC）适应证的新药上市申请（NDA）已获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，《受理通知书》已下发。 多纳非尼是泽璟制药开发的口服多靶点、多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物。此前多纳非尼一线治疗晚期肝细胞癌适应证已于2021年6月获批上市。   参考文献： [1].Fennell DA, et al. Lancet Oncol. 2021 Oct 14:S1470-2045（21）00471-X. https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045（21）00471-X/fulltext [2].Phelip JM, et al. J […]

M7824（bintrafusp alfa）是由德国制药巨头默克开发的First-in-Class（同类第一）PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白（bifunctional fusion protein），被誉为“二代PD-1”，曾在包括非小细胞肺癌（NSCLC）、胆道癌（BTC）等在内的多种恶性肿瘤中展现出令人惊艳的临床数据，被视为多种难治性癌症的潜在的新型免疫治疗，默克更是雄心勃勃要将其与PD-1王者“K药”来一场王者对决，进行一线治疗NSCLC的头对头比较。 在目前以Fast-Follow（快速跟进）为主的中国创新药研发背景下，这一赛道上自然吸引了国内众多药企涌入，其中不乏知名企业，如恒瑞、普米斯、君实、创胜、泽璟等均有布局。 然而，仅仅三年，M7824就经历了接连折戟、联盟破裂的“水逆”，未来的研发之路布满阴霾。与之形成鲜明对比的是跟随者之中的领跑者恒瑞，后者近期捷报频传，进展不断，甚至已经率先抵达3期临床阶段。 相形之下，真可谓“冰火两重天”！     默克+GSK，M7824： 37亿欧元联姻在遭遇研发四连败后分道扬镳 M7824将TGF-β trap和anti-PD-L1机制结合在一个融合蛋白中，旨在通过对两种免疫抑制通路的同时阻断，恢复和增强抗肿瘤应答，控制肿瘤生长。 TGF-ß生物学是PD-(L)1抑制剂耐药的关键因素，该事实已得到广泛接受。M7824通过其独特的设计、创造性地解决了这一问题，让当时的肿瘤免疫治疗领域为之一振。 曾经风光无限 在临床前研究中，与单独使用抗PD-L1和抗PD-L1和TGF-β作为单药联合使用相比，M7824显示出了更为优异的抗肿瘤活性。 在十余种肿瘤类型、超过700例患者参与的14项1b期拓展队列中，M7824显示出了临床抗肿瘤活性，包括多种难治性癌症如晚期NSCLC、BTC、HPV相关癌症和胃癌。 二线治疗NSCLC：无论PD-L1表达水平均显示出持续缓解。 二线治疗BTC：ORR为20%，在所有人群中具有持久耐受性。 HPV相关癌症（潜在的泛瘤种治疗）：产生强烈应答，尤其是HPV+。 三线治疗胃癌：持久耐受，缓解率几乎是PD-(L)1抑制剂的两倍。 37亿欧元联盟 优异的临床前和临床研究数据让M7824备受瞩目，PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白因此一度曾被誉为“二代PD-1”，这一项目还吸引了另一制药巨头GSK的加入。 2019年2月5日，两大制药巨头默克（德国达姆施塔特）和GSK（英国伦敦）宣布建立全球联盟，共同开发和商业化M7824，覆盖八项高优先级免疫肿瘤学临床开发研究。 默克将从GSK获得3亿欧元的首付款，并有资格获得最高5亿欧元的潜在开发里程碑付款（由肺癌项目的数据触发），以及最高29亿欧元的未来批准和商业化里程碑，交易总的潜在价值高达37亿欧元。 根据协议，默克和GSK将会共同进行M7824的开发和商业化，合作产生的所有利润和成本将在全球范围内平分。 2021年四连败 然而，曾经被寄予厚望的M7824，发展却远不如预期。尤其是在进入2021年之后，M7824似乎迎来“水逆“，其研发一连遭遇四连败。 进入1月，M7824二线治疗微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）实体瘤的2期研究（NCT03436563）因未显示出抗肿瘤活性以失败告终。 1月19日，在审查全部数据后，独立数据监测委员会（IDMC）建议终止M7824一线治疗PD-L1高表达的IV期NSCLC的3期III INTR@PID Lung 037研究，因为不太可能达到共同主要终点，尤其是无进展生存期（PFS）。基于该建议，默克终止了该研究，昭示着与“K药”直接竞争的失败。 3月16日，默克宣布了M784二线治疗局部晚期或转移性BTC的2期INTR@PID BTC 047研究的顶线数据，总缓解率（ORR）仅为10.1%，未达到预先设定的递交监管批准的阈值。 8月23日，基于IDMC进行的数据审查，默克决定终止M7824 +吉西他滨+顺铂一线治疗局部晚期或转移性BTC的2期INTR@PID BTC 055研究，因为不太可能达到主要终点总生存期（OS）。这是M7824在BTC适应症上的第二项失败，也宣告了其在BTC中的探索以失败告终。 INTR@PID项目的目标，是在一系列的临床试验项目中探索M7824在多种难治性癌症中的作用。根据此前默克公布的计划来看，M7824二线治疗（2期INTR@PID CERVICAL 017研究) 或联合治疗（1期INTR@PID CERVICAL 046研究）宫颈癌、联合治疗NSCLC（INTR@PID LUNG 005研究、INTR@PID LUNG 024研究）等研究还在进行中。 然而，随着这一疗法屡次遭遇失败，M7824在后续研究中能够显示出多大作用也将受到越来越多的质疑。 首当其冲的，便是全球战略的破裂。 最终分道扬镳 在接连折戟的背景下，2021年9月30日，默克宣布，与GSK共同决定，基于迄今为止产生的临床试验数据，尤其是INTR@PID Lung […]

要点提示 JCO：二代CAR-T产品为成人B-ALL治疗带来全新突破 Therapeutic Advances in Medical Oncology：阿帕替尼治疗转移性胆道癌具有一定前景 JTO：“D+T”用于BRAF V600E突变mNSCLC经治、初治均可获益 新药：首款地舒单抗生物类似药报上 01 JTO：二代CAR-T产品为成人B-ALL治疗带来全新突破 成人B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的预后较差，目前尚无获批的CD19嵌合抗原受体（CAR）治疗药物。研究者开展了一项自体CAT19-41BB-Z CAR T细胞（AUTO1）治疗复发性或难治性（r/r）成人B-ALL的多中心I期ALLCAR19研究。   官网截图   研究结果显示20例患者中的17例（85%）在第1个月时达到微小残留病灶阴性的完全缓解，17例患者中的3例在缓解期间接受了同种异体干细胞移植。6个月和12个月的无事件生存率分别为68.3%（42.4%-84.4%）和48.3%（23.1%-69.7%）。   末次随访时，在15/20例患者中观察到高水平扩增（Cmax 127,152拷贝/µg基因组DNA）和持久的CAR-T持续存在，伴B细胞再生障碍。 02 Therapeutic Advances in Medical Oncology：阿帕替尼治疗转移性胆道癌具有一定前景 对于一线化疗难治的转移性胆道癌（BTC），目前尚无标准疗法。阿帕替尼是一种VEGFR2酪氨酸激酶抑制剂，在临床前模型中显示出对BTC异种移植瘤的活性。研究者进行了一项单臂II期探索性研究，以评价阿帕替尼在转移性BTC患者中的疗效和安全性。研究者表示：阿帕替尼表现出抗肿瘤活性，安全性可接受，值得进一步临床试验。   官网截图   研究结果显示20例患者治疗后接受疗效评价。客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为15.0%和60.0%。中位无进展生存期（PFS）为2.73个月（95%CI，1.74-3.72），6个月PFS率为27.3%（95%CI，8.7-45.9%）。   中位总生存期（OS）为4.81个月（95%CI，3.16-10.9个月），12个月OS率为36.4%（95%CI，16.2-56.6%）。最常见的3/4级不良事件为手足皮肤综合征[3例（13.6%）患者]和高血压[2例（9.1%）患者]，未发生给药相关死亡。 03 JTO：“D+T”用于BRAF V600E突变mNSCLC经治、初治均可获益！ 达拉非尼加曲美替尼在BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者中表现出强大的抗肿瘤活性。研究者报告了一项至少随访5年的Ⅱ期研究的更新生存分析和更新的基因组数据。   官网截图   BRAF V600E突变的mNSCLC经治（队列B）和初治（队列C）患者接受达拉非尼150 mg每日2次和曲美替尼2 mg每日1次治疗。数据截止时，B队列（57例）和C队列（36例）的ORR（95%CI）分别为68.4%（54.8%-80.1%）和63.9%（46.2%-79.%2）。   中位PFS（95%CI）分别为10.2（6.9-16.7）和10.8（7.0-14.5）个月，中位OS（95%CI）分别为18.2（14.3-28.6）和17.3（12.3-40.2）个月。   预治疗患者4年和5年生存率分别为26%和19%，初治患者分别为34%和22%，17例（18%）患者仍存活。最常见的不良事件为发热（56%）。探索性基因组分析表明，共存基因组改变的存在可能影响这些患者的临床结局；然而，这些结果需要进一步研究。 04 新药：首款地舒单抗生物类似药报上市 近日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，齐鲁制药的地舒单抗注射液申报上市，这是国内首款报产的地舒单抗生物类似药。在国内，地舒单抗可用于治疗不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤以及多发性骨髓瘤和实体瘤骨转移患者中骨相关事件的预防。 官网截图 […]

PD-L1纳米抗体恩沃利单抗（小沃）未来可能获批的适应证有哪些？  

政策简报 甘陕联盟集采报价解密 25家企业28个药品进入二次议价 24日，甘肃省公共资源交易中心发布《关于甘陕联盟2021年度药品集中带量采购二次报价的通知》，对甘陕联盟集采报价进行报价解密，共有180家企业的368个品规完成报价解密。经企业网上报价和专家评审确认，共有25家企业28个药品，因同竞价组价差超1.8倍综合得分前两名进入议价，不同规格不符合差比价规则、拟中选价格明显异常、以及按降幅计算基准价未达30%经专家确认的药品进入谈判议价程序。（甘肃省公共资源交易中心） CDE公开征求3个研究技术指导原则意见 24日-25日，CDE官网发布3则通知，公开征求相关研究技术指导原则意见。分别为《改良型新药调释制剂临床药代动力学研究技术指导原则（征求意见稿）》、《新药研发过程中食物影响研究技术指导原则（征求意见稿）》、《创新药人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》。（CDE） NMPA：贝克曼库尔特、理邦精密仪器一批次医疗器械正在召回 23日，NMPA发布公告，通报贝克曼库尔特生物、理邦精密仪器对其部分违规产品进行主动召回情况，其中包括流式细胞仪配套试剂和中央监护系统。（NMPA） 新疆第五批国采9月15日起开始执行 近日，新疆维吾尔自治区医保局发布《关于做好第五批国家组织和重庆十省联盟组织药品集中采购结果落地实施工作的通知》。通知明确，新疆第五批国采从2021年9月15日起开始执行。（新疆维吾尔自治区医保局） 安徽省药监局公开征求规范产地趁鲜切制中药材管理工作意见 23日，为规范安徽省用于中药饮片生产的产地趁鲜切制中药材管理工作，安徽省药监局发布公开征求《规范产地趁鲜切制中药材管理工作意见（征求意见稿）》意见的通知。（安徽省药监局） 河南省药监局征求以委托生产方式核发药品生产许可证等事项意见 23日，为推进河南省医药产业品种结构调整，优化资源配置，营造良好的医药营商环境，促进医药产业发展，河南省药监局发布关于公开征求《河南省药品监督管理局关于以委托生产方式核发〈药品生产许可证〉等有关事项的通知》意见建议的通知。（河南省药监局） 产经观察 Vertex达成12亿美元合作 24日，Vertex Pharmaceuticals与Arbor Biotechnologies宣布，双方将开展一项新的合作，利用Arbor专有的CRISPR基因编辑技术，增强治疗严重疾病的创新细胞疗法的开发。根据协议条款，Arbor将获得预付款，并有资格获得最高达12亿美元的潜在里程碑付款。（即刻药闻） 三友医疗核心技术人员乐鑫离职 25日，三友医疗发布公告称，公司核心技术人员乐鑫因个人家庭原因申请辞去相关职务并办理完成离职手续，离职后乐鑫将不再担任公司任何职务，乐鑫与公司签有保密协议，包含保密、竞业禁止等条款。（企业公告） 信立泰半年报公布 上半年营收下滑10.38% 24日，信立泰发布上半年业绩，报告期内实现营业收入13.76亿元，同比下降10.38%；归属于上市公司股东的净利润2.37亿元，同比增加20.50%，归属于上市公司股东的扣非净利润2.19亿元，同比增加31.63%。上半年研发投入3.31亿元，占营收比重24.05%，同比增长39.56%，销售费用4.13亿元，占营收比重30.01%，同比下降22.60%。（企业公告） 泽璟制药上半年净利亏损1.77亿元 25日，泽璟制药公布半年报，上半年实现营业收入约4240.95万元，同比增长30.86%；归属于上市公司股东的净利润为-1.77亿元；基本每股收益为-0.74元/股。（企业公告）   同仁堂上半年净利润同比增长29.91% 25日，同仁堂发布半年报，上半年归属于母公司所有者的净利润6.24亿元，同比增长29.91%；营业收入73.59亿元，同比增长22.58%；基本每股收益0.455元，同比增长30.0%。（企业公告） 迈瑞医疗上半年净利同比增26% 25日，迈瑞医疗发布半年报称，上半年营业收入127.78亿元，同比增长20.96%；净利润43.44亿元，同比增长25.79%。同日发布公告称，拟10亿元回购股份，回购价格不超过400.00元/股，回购股份将全部用于实施股权激励计划或员工持股计划。（企业公告） 浙江医药上半年净利同比增长19%  25日，浙江医药发布半年报，上半年归属于母公司所有者的净利润5.08亿元，同比增长18.87%；营业收入46.18亿元，同比增长30.86%；基本每股收益0.53元，同比增长17.78%。（企业公告） 老百姓14.28亿元收购华佗药房51%股权 25日，老百姓发布公告称，公司拟以自有资金14.28亿元（含贷款）收购华佗药房51%的股权。华佗药房2020年含税销售额约17.41亿元，现拥有门店715家，整体估值28亿元，按照其2020年全年净利润1.25亿元计算，交易市盈率为22.42倍。（企业公告）   药闻医讯 诺华CAR-T疗法二线NHL抛锚 25日，诺华公布了其CAR-T疗法Kymriah在一个二线B细胞NHL三期临床的试验结果。这个名叫BELINDA的试验预计招募318为18岁以上对一线疗法无应答或一线疗法12个月内进展的B细胞NHL患者，比较Kymriah与高剂量化疗加干细胞移植标准疗法对无事件生存期的影响，结果CAR-T被SOC逼平。Kymriah已经批准用于三线NHL和25岁以下r/rALL的治疗。（美中药源） 默克终止M7824一线治疗胆道癌II期研究 23日，默克宣布，基于独立数据监测委员会审查意见，因不太可能达到总体生存期的主要终点，公司决定终止II期INTR@PID BTC 055研究。该项研究旨在评估默克TGF-β/PD-L1双功能融合蛋白bintrafusp alfa联合吉西他滨和顺铂一线治疗局部晚期或转移性胆道癌的疗效和安全性，但没有发现新的安全信号。（医药魔方） 强生/Theravance溃疡性结肠炎药物izencitinib二期临床试验失败 溃疡性结肠炎药物izencitinib是Theravance与强生子公司西安杨森达成合作的主要项目。日前，该药物在溃疡性结肠炎的2期剂量探索研究未能达到主要终点。（新浪医药新闻） 腾盛博药新冠中和抗体联合疗法三期试验获得积极数据 25日，腾盛博药宣布其新型严重急性呼吸系统综合症病毒2单克隆中和抗体BRII-196/BRII-198联合疗法在837例疾病进展高风险的新冠肺炎门诊患者中，与安慰剂相比，住院及死亡的复合终点降低78%，具有统计学显著性，相对危险度: 0.22，P值<0.00001。在基于837名受试者部分随访的中期分析中，观察到住院及死亡人数均有下降。（美通社） CAR-T疗法治疗自身免疫疾病 早期临床试验获得积极结果 24日，Cartesian Therapeutics宣布，其在研疗法Descartes-08在治疗全身性重症肌无力患者的1b/2a期临床试验中获得积极结果。Descartes-08是一款使用mRNA改造T细胞制成的自体嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，靶向B细胞成熟抗原。在三例患者构成的患者队列中，所有患者均表现出症状显著改善，且该药显示出良好耐受性。（药明康德） 恒瑞JAK1抑制剂II期临床达到主要终点 24日，恒瑞宣布，其子公司瑞石生物研发的SHR0302片治疗斑秃的II期临床研究RSJ10521达到主要研究终点。结果显示，接受口服一天一次8mg或4mg的SHR0302片单一疗法的患者达到秃发严重度评分工具评分较基线变化的百分比显著高于安慰剂组。（药明康德） […]

这次漫画之旅，让我们看看小沃都可以杀灭哪些肿瘤吧！    

胆道癌(BTC)是一种异质性的、高度侵袭性的肿瘤，预后差，需要更有效的治疗。肿瘤免疫治疗在BTC中的作用尚不明确。BTC的肿瘤微环境(TME)是高度免疫抑制的，需要联合治疗以提高有效的抗癌免疫。血管内皮生长因子(VEGF)通过破坏抗原递呈、限制T细胞浸润或增强免疫抑制细胞，在TME中驱动免疫抑制。许多VEGF调控机制被认为与BTC抗肿瘤免疫抑制有关，同时靶向VEGF与PD-1/PD-L1途径成为一种合理的方法。 靶免联合二线治疗胆道肿瘤已有数据 安全可靠 LEAP- 005 (NCT03797326)正在评估仑伐替尼+帕博利珠单抗（“可乐”组合）在既往治疗过的晚期实体瘤患者中的有效性和安全性。ASCO会议上展示了LEAP-005研究的BTC队列的结果。 在这项非随机、开放标签的2期研究中，纳入了31例既往接受过1次治疗后疾病进展的晚期(转移性和/或不可切除)BTC患者。患者接受仑伐替尼20mg每日1次+帕博利珠单抗200mg 每3周一次治疗35个周期(约2年)。研究结果显示，ORR为10%，3例PRs，18例SD，DCR为68%。中位DOR为5.3个月。中位无进展生存期为6.1个月。中位OS为8.6个月。30例患者(97%)发生了治疗相关的不良事件，其中15例(48%)发生3级不良事件;没有4级或5级治疗相关的AEs。 可以看出，仑伐替尼+帕博利珠单抗在既往接受1线治疗的晚期BTC患者中显示出令人鼓舞的疗效和可管理的毒性。基于这些数据，BTC队列的登记已扩大到100名患者。 三联方案初露锋芒 “T+A”+化疗也要有姓名 除了靶免联合外，联合化疗的三联方案也逐渐崭露头角。基于吉西他滨和顺铂(Gem/Cis)也可以通过重叠和互补机制调控VEGF调控的抗癌免疫，因此，抗PD-L1 /VEGF抑制结合化疗可能增强抗肿瘤免疫，从而提高临床效益。 IMbrave 151是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、国际II期研究，评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗作为晚期BTC的一线治疗的疗效和安全性。约150例既往未经治疗的晚期BTC患者将被随机分配到Arm A (阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+ Gem/Cis)或Arm B (阿替利珠单抗+安慰剂+ Gem/Cis)。随机分组根据转移性疾病的存在、原发肿瘤的位置和地理区域进行分层。 主要疗效终点是研究人员根据RECIST 1.1评估的无进展生存期(PFS)。次要终点包括客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DoR)、疾病控制率(DCR)、总生存期(OS)以及安全性和患者报告结果(PROs)。将在基线和治疗期间采集组织、血液和粪便样本，以便进行相关生物标志物分析。 其实阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗联合化疗并不是第一个用于胆道肿瘤的三联方案。在此之前，特瑞普利单抗联合仑伐替尼和GEMOX方案一线治疗肝内胆管癌（ICC）以ORR与DCR分别高达80%和93.3%的优异成绩被ESMO和CSCO两大盛会分别收录！而在最近的ASCO会议上则公布了该研究的最新随访数据。 研究共纳入30例经病理证实的晚期ICC患者。在最后一次随访结束时(2021年2月1日)，ORR为80%，疾病控制率(DCR)为93.3%。中位随访时间为16.6个月，1例患者获得完全缓解(CR)，3例局部晚期患者降期后接受手术切除。在最后一次随访结束时，他们仍保持无疾病生存。所有患者的中位无生存期(PFS)为10.0个月，中位缓解持续时间(DOR)为9.8个月。中位OS尚未达到。12个月的OS率为73.3%。本研究未观察到5级不良事件(AE)。3级或4级中性粒细胞减少和血小板减少分别出现在3例和1例患者中。亚组分析发现，高ORR与肿瘤样本中PD-L1阳性表达(p= 0.048)和DNA损伤修复(DDR)相关突变(p= 0.022)显著相关。 可以看出，靶向联合免疫联合化疗治疗晚期胆道肿瘤这不失为一个好的联合方案。阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+Gem/Cis的联合是BTC的一种独特的联合方法，也是第一款评估抗PD-L1+VEGF抑制剂联合化疗治疗晚期BTC患者的联合方案。IMbrave 151研究的结果将为免疫疗法在BTC治疗中的作用提供重要的见解，我们也期待后续能有更好的研究数据公布！ 参考文献： IMbrave 151: a randomized phase II trial of atezolizumab combined with bevacizumab and chemotherapy in patients with advanced biliary tract cancer