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胆管癌联合治疗新方案:PARP抑制剂+PD-1公布研究结果

|2022年01月21日| 浏览:3244

无法切除的胆管癌(CCA)仍然是一种预后较差的癌症,患者的中位生存期只有大约9个月。实验室研究显示,PARP 抑制剂(PARPi)可增加肿瘤突变负荷、提高 PD-L1 表达,以增强 ICIs 的反应率,由此 PARPi 与抗 PD-1/PD-L1 单抗存在协同效应。在此,研究人员对一项II期、单臂、开放标签研究提供了一个中期数据更新,在该研究中,调查了奥拉帕利联合帕博利珠单抗在一线基于吉西他滨的治疗后CCA患者中的安全性和有效性。

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胆管癌二线也可靶免联合治疗,

中期分析疗效可期

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总共有36例经组织学证实的晚期胆管癌患者将被纳入这项试验。患者接受帕博利珠单抗,200mg/Q3W,口服奥拉帕利300mg,每日两次。主要研究终点为客观缓解率(ORR),次要终点是安全性。在基线、治疗开始后第三周和疾病进展时收集肿瘤活检组织检测ERCC1, PD-1/PD-L1表达、IDH1/2突变状态和免疫细胞(CD3和CD8)反应。

截至2021年9月26日,12名患者入选并接受了至少一剂奥拉帕利加帕博利珠单抗治疗。所有患者的中位年龄为62岁(47-74岁);10例患者诊断为胆管癌,2例为胆囊癌。根据RECIST v1.1标准评估,1例患者出现部分缓解(PR)(-50%),4例患者稳定疾病(SD)(1例患者有希望持续缓解,肿瘤缩小23%),7例患者疾病进展。三名患者仍在接受治疗(1名PR,2名SD)。

在安全性方面,3级治疗相关不良事件(AEs)包括贫血(N = 2)和腹泻(N = 1)。1/2级AEs包括血小板减少(N = 2)、贫血(N = 1)、皮疹(N = 1)和腹泻(N = 1)。这一中期试验结果表明,奥拉帕尼联合派姆单抗对晚期胆管癌患者具有可接受的安全性和可控的毒性。

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实例:

奥拉帕利+PD-1治疗

肝内胆管癌达完全缓解

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患者男性,43岁。2015年8月27日经B超检查发现肝占位性病变,并伴有腹痛,腹泻,恶心或呕吐的症状。于2015年9月8日在华中科技大学同济医学院附属同济医院(简称同济医院)肝胆外科全麻下进行了V段肝切除+ IV段部分肝切除+胆囊切除术。

手术后,患者接受3年过继免疫治疗。2018年9月28日行肝磁共振成像(MRI)+灌注加权成像(PWI)+弥散加权成像(DWI)显示,肝门和腹膜后淋巴结肿大,并考虑了肿瘤转移。

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2018年10月11日行PET-CT示:肝门和腹膜后的多个淋巴结肿大并具有新陈代谢(SUVmax:12.3); 这些发现表明存在病灶转移。该患者于2018年10月12日在同济医院肝胆外科再次住院。

2018年10月13日,CA19-9水平为41.92 U / mL(正常值:<34 U / mL),CEA,AFP和CA-125水平正常。并于2018年10月19日在全身麻醉下进行了胆管病变切除+门淋巴结清扫术(姑息)+胆总管空肠造口术。术后病理提示中/弱分化腺癌(CCA)侵犯了神经,同时伴有淋巴结转移

2018年12月20日进行肝脏MRI + PWI + DWI检查; 肝胆显示术后改变,在肝右后叶下部观察到血管瘤,在肝中观察到多个囊肿,观察到长的T2加权信号,有限的肝门扩散和异质性增强(0.7×0.6 厘米),表示转移灶。复发部位在肝内,此外,肝门和腹膜后淋巴结肿大。

2018年12月29日行NGS检测,结果如下:TP53 p. R273H突变,突变频率:7.91%;BRCA1 p. K654fs,突变频率:5.89%;还检测到NTRK2-RTP1基因融合。患者于2019年1月11日-2019年10月份行奥拉帕利(400 mg,每日两次)联合帕博利珠单抗(100mg Q3W)治疗。通过肝MR + DWI + PWI和胸部增强CT对靶病变的测量进行评估,基本上每2个月进行一次检查。2019年10月9日,CEA,AFP,CA-125和CA19-9水平正常,常规血常规,凝血功能,肝肾功能正常。ECOG评分从1改善到0。

2019年10月9日胸部CT扫描显示,右上叶后段出现慢性炎症变化;左肺下叶有小结节;左肺下叶的剥脱菌丝;双侧腋窝,纵隔和右diaphragm肌淋巴结增加和增大;2019年10月15日的肝脏MRI + DWI + PWI复查显示术后肝脏和胆囊有变化;未观察到肝门和腹膜后淋巴结肿大。奥拉帕尼联合帕博利珠单抗治疗该肝内胆管癌患者,CR持续时间长达9个月。

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近年来,胆道肿瘤也爆出很多靶点,根据既往的多项研究显示,胆道肿瘤(包括肝外胆管癌、肝内胆管癌和胆囊肿瘤)患者可出现FGFR融合、IDH1和2突变、BRAF突变、ERBB2/3突变、cMET异常、PIK3CA突变、NTRK融合、BAP1异常等可靶向治疗的驱动基因异常等,同样应运而生很多新靶向药物。上述研究和真实案例都证实了奥拉帕利联合帕博利珠单抗作为胆管癌的二线/后线治疗方案的安全性和有效性,未来值得进行更大规模的前瞻性临床研究!

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