据报道，体细胞HER2突变的频率为1.5% 。在一项回顾性数据集中，HER2改变(扩增或突变)与转移性疾病患者较差的总生存期(OS)相关，而HER2过表达与切除BTC患者疾病复发风险增加相关。既往的病例报告、病例系列和单臂前瞻性研究表明，靶向HER2对HER2改变的BTC患者具有治疗潜力
Neratinib是一种不可逆的泛HER口服酪氨酸激酶抑制剂，干扰组成型受体激酶的激活，在HER2突变肿瘤中具有活性。SUMMIT是一项正在进行的、开放标签的国际II期篮子试验，研究Neratinib在肿瘤携带激活体细胞HER2突变的患者中在广泛范围内的活性和安全性。
在最初的研究报告中，在SUMMIT中纳入HER2突变BTC队列的前7名患者中，有1名患者出现了部分缓解(PR)。在这里，我们报道了在SUMMIT研究中扩大的HER2突变BTC队列的最终结果。
2014年4月3日至2019年8月1日期间，共纳入25例携带HER2突变的转移性BTC患者。所有患者都接受了至少一剂研究药物。整个队列的中位治疗时间为6.7个月(IQR 4.0-16.4)；中位随访时间9个月 (IQR 3.7 18.4)。
总的来说，25例BTC患者中有19例可进行疗效评估。4例患者PR，其中3例胆囊癌患者(3/10，30%），1例胆管癌患者(1/11;9%)，另一位胆管癌患者有未确诊的PR；四名壶腹癌患者均无客观反应。确认的客观缓解率(ORR)为16%(95% CI 4.5 36.1%)。最佳总有效率(BOR)为20% (95% CI 6.8 40.7%)；临床获益率(CBR)为28.0% (95% CI 12.1 49.4%)。
中位无进展生存期(PFS)为2.8个月(95% CI 1.1-3.7)；胆囊癌、胆管癌和壶腹癌组的中位PFS分别为3.7 (95% CI 0.8-6.4)、1.4 (95% CI 0.5-9.1)和1.1 (95% CI 1.1-3.8)个月。中位OS为5.4个月(95% CI 3.7-11.7)；胆囊癌、胆管癌和壶腹癌组的中位总生存时间分别为9.8个月(95% CI 2.4-不可估计)、5.4个月(95% CI 0.8-16.2)和5.0个月(95% CI 3.7-10.2)。
安全性方面，BTC队列中的所有25例患者至少出现过1例不良反应(AE)；2例(8%)有与治疗相关的严重不良反应(腹泻、脱水、急性肾损伤)，5例(20%)患者因治疗紧急AEs和/或临床进展导致停止治疗。腹泻是BTC队列中最常见的AE，14名患者(56%)报告了任何级别的腹泻，6名(24%)有3级腹泻事件，没有4级腹泻。
晚期BTC患者的治疗选择有限，总体预后较差，因此开发新的治疗方法至关重要。在这个BTC队列中，Neratinib是安全的，表现出适度的抗肿瘤活性，确认的ORR为16% (95% CI 4.5 36.1%)， CBR为28.0% (95% CI 12.1 49.4%)，这与目前标准的细胞毒性化疗相比是有利的(ORR 5-26%)。这些数据证实了体细胞HER2突变在BTC中的致癌作用，为靶向HER2错义突变作为治疗方法提供了进一步的支持，并为罕见的体细胞HER2激活突变实例中HER2靶向治疗的操作特点提供了急需的基准。
其实这并不是第一项针对HER2过表达胆道肿瘤患者的篮子试验。Mypathway是一个非随机、多中心、开放标签、IIa期、篮子试验。入组标准为HER2扩增或过表达或两者兼具的经治转移性胆管癌患者。接受静脉帕妥珠单抗（负荷量840mg，序贯420m q3W）联合曲妥珠单抗（负荷量8mg/kg，序贯6mg/kg q3W）治疗。这项研究也证实“双妥”方案可用于HER2阳性胆管癌患者。
研究共纳入39例胆道肿瘤患者，在数据截止时，均可评估联合治疗的疗效，中位随访8.1个月。39例患者中有9例达到部分缓解，ORR为23%（95% CI 11-39)。在安全性方面，39例患者中有18例(46%)报告3-4级紧急治疗不良事件，最常见的是丙氨酸转氨酶和天门冬氨酸转氨酶升高(39例中分别有5例[13%])。39例患者中有3例(8%)报告了与治疗相关的3级不良事件，包括丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、血碱性磷酸酶和血胆红素升高。39例患者中有10例(26%)出现了严重的紧急治疗不良事件，其中只有2例患者出现了腹痛(5%)。没有治疗相关的严重不良事件、治疗相关的4级不良事件或死亡。
也是基于这项研究结果，在最新的NCCN指南中，将“双妥”方案作为HER2阳性胆管癌的二线治疗（2A类证据）。而在CSCO指南会上，中国专家也讨论是否“为曲妥珠单抗+帕妥珠单抗增加II级专家推荐，2A类证据”。
上述两项篮子试验都证明了HER2靶点在胆道肿瘤中的重要性，针对这一靶点的相关研究也在进行中，我们也期待能有更多的药物或方案面世，造福更多患者！
参考资料
Targeting HER2 mutant advanced biliary tract cancers with neratinib: results from the SUMMIT ‘basket’ trial
本文仅供医学药学专业人士阅读
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