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2021WCLC之药物花样展示:Dostarlimab初生牛犊不怕虎、正面硬刚老大哥“K药”

作者:半夏|2021年09月13日| 浏览:1261

前言#

2021年世界肺癌大会(WCLC)走过了第四天,一路以来精彩连连、看点频出。作为现阶段最的炙手可热的“抗癌神药”,各种PD-(L)1抑制剂药物的展示更是花样百出,各家都力争在这一已红到发烫的赛道上尽快杀出重围。

这不,一个不久前才获得批准的PD-1新药,竟然直接点名老大哥“K药”(帕博利珠单抗),要开启一项对两者的头对头研究,实乃勇气可嘉!

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Dostarlimab在国内的知名度远不如帕博利珠单抗,此时距离获得FDA批准泛癌肿适应症尚不到一个月。正面硬刚的勇气从何而来,成算几何?让我们来理一理……

Dostarlimab是哪尊大神

虽然上市比帕博利珠单抗晚了7年,而且在其之前全球已有多款PD-(L)1抑制剂获得批准,但Dostarlimab(研发代号:TSR-042、WBP-285,商品名:Jemperli)的实力仍然不容小觑。其背后,站着的是制药巨头GSK。

此外,Dostarlimab本身,是继帕博利珠单抗后第二款获批泛癌种适应症的PD-(L)1抑制剂,用于既往治疗时或治疗后进展或者没有令人满意的替代治疗选择的成人错配修复缺陷(dMMR)复发性或晚期实体瘤。

(小知识:dMMR肿瘤所包含的异常会影响细胞内DNA的正常修复。具有这种生物标志物的肿瘤,最常见于结直肠癌、子宫内膜癌和消化道癌症,但是也会相对较少地进见于乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、甲状腺癌和其他部位的癌症。大约5%的转移性结直肠癌患者会有dMMR肿瘤。)

Dostarlimab最早由美国上市公司Tesaro(NASDAQ:TSRO)开发。这家公司更为人熟知的产品是尼拉帕利(商品名:则乐、Zejula),继“抗癌神药”奥拉帕利之后上市的又一款PARP抑制剂。

2019年1月22日,GSK以51亿美元/40亿英镑的天价收购Tesaro,后者继而退市。这笔交易溢价高达110%,。

2021年4月21和22日,基于GARNET研究,Dostarlimab在欧洲和美国相继获得批准,用于单药治疗既往含铂化疗方案治疗时或治疗后进展的成人dMMR复发性或晚期子宫内膜癌(EC),这也是第一个被批准用于治疗EC的PD-1药物。

2021年8月17日,基于GARNET研究的进一步数据,FDA批准将Dostarlimab的适应症从EC扩大到所有实体瘤。

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头对头研究的主要设计

这项2期、随机、双盲、双臂、非劣效性研究目的是,评估Dostarlimab+化疗VS帕博利珠单抗+化疗在未经治疗的转移性非鳞状NSCLC患者中的疗效和安全性,研究设计参考了帕博利珠单抗著名的KEYNOTE-189研究。

患者需年龄≧18岁,具有经组织学或细胞学证实为转移性非鳞状NSCLC,且无已知的致敏EGFR、ALK、ROS-1或BRAF V600E突变或其他可用靶向治疗的基因组畸变,在随机化之前将记录PD-L1水平,ECOG评分0-1,预期寿命≧3个月,器官功能充足,既往未接受过针对转移性疾病的治疗或者任何免疫治疗。

患者将以1:1随机分配,接受以下治疗方案中的一种。

  • Dostarlimab 500mg +培美曲塞+顺铂/卡铂

  • 帕博利珠单抗200mg+培美曲塞+顺铂/卡铂

卡铂/顺铂(取决于研究者的选择)的治疗在4个周期后停止,而培美曲塞和Dostarlimab或帕博利珠单抗将持续治疗至疾病进展、出现不可接受的毒性或死亡,但最多不超过35个周期。

将根据PD-L1表达水平和吸烟状况对患者进行分层,终点如下:

  • 主要终点:盲法独立中央审查(BICR)评估的总缓解率(ORR)

  • 次要终点:总生存(OS)、研究者评估的无进展生存(PFS)、安全性

  • 探索性终点:BICR评估的缓解持续时间(DoR)、研究者评估的ORR、PD-L1的表达与ORR之间的相关性、Dostarlimab(可能也有帕博利珠单抗)的药代动力学和免疫原性以及与应答、肺癌症状、严重程度和健康相关生活质量的变化相关的生物标志物

目前,研究招募已经开始,将从全球多个中心纳入大约240例患者。

二者既往数据可供参考

在静静等待这项头对头研究的结果出来之前,我们可以先回头看看这两款PD-1产品的既往数据表现。

Dostarlimab

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Dostarlimab的主要数据来自1/2期、非随机、多中心、多队列、开放标签GARNET研究,在晚期实体瘤患者中进行。

研究共纳入209例dMMR复发性或晚期实体瘤患者,此前未接受过PD-(L)1抑制剂或其他免疫检查点抑制剂(ICI)治疗,但曾经接受过其他系统抗癌治疗(接受过1线、2线、3线及以上治疗的患者比例分别为43%、36%、21%)

  • EC:患者在含铂化疗方案治疗时或治疗后进展

  • 结直肠癌(CRC):患者在氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康之后进展或不耐受

结果显示,Dostarlimab单药治疗ORR为41.6%(95% CI:34.9-48.6),其中完全缓解率(CR)和部分缓解率(PR)分别为9.1%和32.5%;中位DoR为34.7个月(范围2.6-35.8+),其中95.4%的患者缓解持续≧6个月。

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其中,一组非小细胞肺癌(NSCLC)患者队列纳入了67例既往接受过系统治疗的NSCLC患者(注:PD-L1表达水平不限,其中纳入PD-L1<1%的患者),Dostarlimab治疗ORR为26.9%

帕博利珠单抗

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2017年5月23日,FDA宣布帕博利珠单抗成为首个基于特定遗传特征(生物标志物)而非肿瘤起源部位(瘤种)获批的药物,用于既往治疗后进展或没有令人满意的替代治疗选择的成人和儿童不可切除或转移性dMMR实体瘤患者。

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这一批准基于五项在dMMR实体瘤患者中进行的无对照、单臂临床试验,纳入149例患者,共确定了15种癌症类型。

结果显示,帕博利珠单抗治疗ORR为39.6%(95% CI:31.7-47.9),其中CR和PR分别为7.4%32.2%;中位DoR尚未达到(范围1.6-22.7+),其中78%的患者缓解持续≧6个月。

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小结#

对数据进行的间接比较显示,两种PD-1抑制剂治疗dMMR实体瘤的疗效基本相似,在一些指标上,Dostarlimab甚至优于帕博利珠单抗,如长期持续缓解的患者比例(95.4% VS 78%)。

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结语#

NSCLC仍是全球癌症死亡的主要原因,转移性疾病的生存前景尤其不佳。以PD-(L)1抑制剂为代表的新药改善了NSCLC的一线治疗。

著名的KEYNOTE-189研究表明,无论PD-L1表达水平如何,在培美曲塞和铂类化疗方案的基础上,加用帕博利珠单抗都能显著改善未经治疗的非鳞状转移性NSCLC 患者的OS和PFS。这项研究一举奠定了PD-(L)1抑制剂在NSCLC一线治疗中的基石地位。

然而,高度潜力带来了高度竞争,目前全球已经有十余款PD-(L)1抑制剂获批上市,开放中的产品更是数以百计,市场处于极度红海状态。

如何从激烈的竞争中脱颖而出?Dostarlimab为市场做了一个良好示范。

头对头研究,是将两种治疗方案放在同样基线水平的患者中进行优劣性的比较。不同于上文中对各自研究数据的简介比较,这是一种非常有价值、具有重大参考意义的有效对比。

对于一款新药而言,与经典老药(相对而言)进行头对头研究的结果可能会证明自己疗效更好或者相当,但也有可能会发现自己的效果并不那么理想。但是不论结果如何,都能为患者提供最直观的决策依据——究竟应该选择哪款药物。因此,请允许小编为Dostarlimab的自信和勇气点上一个大大的赞!

期待这项研究的结果得到尽早呈现!

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

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