癌症的治疗包括手术、化疗、放疗、靶向药物治疗及免疫学治疗等。对于多数晚期癌症患者，在发现时多失去了手术机会，而传统治疗方法包括化疗，放疗等，不仅副作用大，疗效也欠佳。另外，癌症治疗的靶向药物虽然较传统放化疗针对性强，副作用小，临床应用具有一定优势，但其基因突变及耐药问题多发，且部分信号通路抑制剂正处于临床试验阶段，使得靶向药物的应用具有一定的局限性。 免疫治疗药物在多种癌症治疗中均显示出了良好的抗肿瘤活性和可控的不良反应，且已逐步成为癌症患者治疗的新希望。近年来免疫治疗药物的批准与上市以及临床研究数据的积累，都使得免疫治疗在癌症综合治疗中地位逐渐提高。 肿瘤的免疫治疗是通过提高患者机体免疫功能，对肿瘤细胞进行有效抑制和杀伤。癌症的免疫疗法大体可以分为肿瘤疫苗、过继性细胞免疫治疗，以及最广为人知的ICIs。 ICIs的主要作用机理是通过对T细胞免疫抑制信号的解除，激活肿瘤患者的自身免疫系统来达到杀灭肿瘤细胞的目的。目前研究广泛且透彻的ICIs包括单克隆抗体靶向细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)和程序性死亡蛋白(PD-1)/配体-1(PD-L1)。 推荐阅读：17个癌种，免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1、CTLA-4）治疗指南 CTLA-4即细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4，是一种白细胞分化抗原，是T细胞（胸腺依赖性淋巴细胞）上的一种跨膜受体，其作为免疫检查点起作用并下调免疫应答。CTLA-4通过与抗原细胞表面的受体结合，从而起到开关作用，终止免疫反应。而CTLA-4抑制剂通过抑制CTLA-4分子，则能使T细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。 PD-1是免疫球蛋白超家族的一员，表达于免疫细胞上，包括T细胞和B细胞，通过配体PD-L1和PD-L2参与抑制信号的传递。PD-L1是PD-1的主要配体，PD-1/PD-L1通路的激活有助于肿瘤免疫逃逸，阻断PD-1/PD-L1通路可增强内源性抗肿瘤免疫。虽然抗PD-1和抗PD-L1的药物显示出显著的临床疗效，但它们的使用可以通过增强免疫系统功能产生免疫相关不良事件(irAEs)，这些自身免疫副作用通常为1~2级，可影响包括皮肤、内分泌系统、胃肠道、肺、肾、眼、胰腺等多个系统器官，但其发生频率和严重程度不及化疗时观察到的不良反应。 免疫治疗中的假性进展 在免疫治疗检查点阻断过程中，部分患者出现免疫相关反应，如肿瘤病灶初始大小增大或新病灶出现，活检证实为坏死或炎性细胞浸润，随后肿瘤负荷减轻，这种非传统的临床反应被认为是假性进展。 假性进展可能是免疫检查点抑制剂激活了免疫细胞，使得免疫细胞大量富集在原发病灶和微小转移灶表面或内部。这种假性进展与治疗无效肿瘤本身发生进展在影像学上很难区别。一旦出现假性进展，因为和肿瘤复发不易鉴别，会使治疗进程受到很大干扰，如果决策错误，甚至会缩短患者的生存期。 对于不同类型的癌症，假性进展发生概率并不同。根据以往临床试验中的数据发现，不同肿瘤假性进展发生率存在差异，黑色素瘤患者接受免疫治疗后假性进展发生率为2.78%~9.69%，非小细胞肺癌为1.81%~5.77%，肾细胞癌为2.86%~8.82%。因此，在绝大多数情况下，肿瘤大小的增加是由于治疗失败和真正的进展所致，而不是假性进展。 假性进展一般在患者接受免疫治疗的前几周出现（也有在12周出现的），但不大可能在治疗较长时间后出现。根据肿瘤缩小的时间，假性进展分为早期假性进展和迟发性假性进展。早期假性进展是指免疫治疗开始后12周内影像学评估肿瘤增长≥25%，迟发性假性进展则是在12周后的影像学评估中肿瘤增加≥25%。 如何区分假性进展与真正进展？ 目前，除放射影像学评估和血液中各种指标检测对于肿瘤假性进展的评估外，临床病理组织学检查就更为直观和准确，是假性进展诊断的金标准。 1. 病灶活检 病理学检查一直是肿瘤诊断的金标准。通过活检可以发现肿瘤组织中的出血和成熟淋巴细胞的浸润，它们导致了细胞的坏死和死亡，这些正是引起病灶扩大的原因。但活检在临床应用中也存在一定的局限性，例如可能会引起术后感染等并发症，患者因恐惧而拒绝活检，并且活检穿刺也存在一定的失败率。 2. 影像学随访 与活检相比，CT影像学随访是一种更为常见假性进展的评估方法。当发现病灶扩大后，医生可以在影像学随访的基础上，继续为那些KPS评分较好且没有出现恶化的患者继续治疗。其优点主要有两点，首先，作为一种方便无创的检查方法，它可以对肿瘤的生长有一个直观的了解。其次，在假性进展患者中，相较于中断治疗，在影像学随访下持续免疫治疗能够获得更好的临床获益。 但这种方法的缺点也不应忽视。例如持续的免疫治疗可以在超进展患者中加速疾病进展，同时阻碍了有效的治疗干预。患者也会因为担心疾病进展而要求改变治疗方案，加剧免疫治疗的难度。 3. 其他影像学检查 除了CT检查外，其他影像学检查方法也可用于鉴别假性进展。超顺磁性氧化铁纳米颗粒（SPIONs）与磁共振成像（MRI）联用可以用来识别炎症组织。超声（US）在血流检测方面的优势也可以加以利用，来区分患者接受治疗后的假性进展和进展，但US 也存在一定的局限性，例如它只能用于浅表或皮下病变，检查的可靠性会因操作者的不同而不同。除此之外，PET-CT用于鉴别假性进展也非常有前景，它已被广泛用于评估肿瘤对免疫治疗的反应。 4. 循环肿瘤DNA(ctDNA) ctDNA来源于肿瘤患者体内凋亡或坏死的肿瘤细胞，检测ctDNA水平可用于评价肿瘤负荷、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）和一些罕见突变。有研究证明ctDNA可用于区分假性进展和进展，具有较高的敏感性和特异性。相较于影像学检查，ctDNA能更好地用于假性进展的鉴别，一是通过检测肿瘤细胞凋亡或坏死释放的ctDNA可反映肿瘤负荷，排除浸润的免疫细胞、坏死组织和水肿的干扰，二是ctDNA可以实时反映肿瘤负荷。最后，检测ctDNA只需采集静脉血，检测更加方便。 5. 血清IL-8水平 有研究发现血清中IL-8水平能正确反映肿瘤对免疫治疗的反应，IL-8也能更好地提示免疫治疗后的假性进展，当患者病灶扩大但血清IL-8水平下降时，可能正是假性进展的临床表现。同时，IL-8检测更加方便、经济，但未来需要更多的研究来优化IL-8用以评估免疫治疗反应的诊断标准。 6. 患者功能状态评估 研究者们关于患者功能状态和假性进展的关系有不同的意见。一些学者认为假性进展不伴有功能状态恶化，如体重减轻、发热盗汗和疼痛加剧等。但也有学者在研究中发现假性进展患者出现了临床表现恶化，如体重减轻和呼吸困难等。不同的临床表现可能同增大的病灶或渗出物引起的占位效应有关。因此，患者的功能状态可作为临床决策的参考，但不应作为判断假性进展的主要指标。 […]
全球首个PD-1+化疗一线治疗晚期NSCLC的5年OS数据出炉 9月13日闭幕的2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布了多项PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（国内俗称“K药”）一线治疗转移性非鳞和鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的全球多中心III期临床研究KEYNOTE-189和KEYNOTE-407的五年OS随访数据[1,2]，结果显示，K药联合含铂化疗方案较之含铂化疗可以带来更优的长期生存率，一线治疗晚期鳞状NSCLC或非鳞NSCLC的五年OS率分别为18.4% 和19.4%， 而化疗分别为9.7%和11.3%。 KEYNOTE-189 5年OS1 KEYNOTE-407 5年OS2 2018年首次公布研究结果的KEYNOTE-189和KEYNOTE-407是首个达到主要研究终点的免疫检查点抑制剂联合含铂化疗一线治疗晚期NSCLC的全球多中心，随机双盲对照的III期临床研究。在这四年间，该研究结果在全球范围内改写了包括中国和美国在内的晚期鳞和非鳞NSCLC的治疗指南，替代含铂化疗，成为这类患者的标准一线治疗。 定义OS的“天花板” 当前已有多个国内原研的PD-1单抗获批联合化疗一线治疗局部晚期或转移性NSCLC。这些PD-1单抗的III期临床研究，无论是针对鳞状或非鳞NSCLC，其主要研究终点PFS， 而非OS， 并纳入了不同比例的IIIB和IIIC期患者[3-8]。这些研究的PFS HR值和OS HR值与K药的KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究的结果相仿，尚未能超越[9,10]。 国内获批治疗NSCLC的PD-1联合化疗一线治疗方案的III期研究数据汇总 但是，KEYNOTE-189和KEYNOTE-407的五年生存率数据显然为晚期转移性NSCLC的免疫治疗设立了一个新的“天花板”，为其它PD-1比拼疗效定义了一个全新的“起跑线”。 对此，医学界特邀吉林省肿瘤医院程颖教授对此进行精彩分享： 在这个背景下，五年OS随访数据仅是“锦上添花”，还是一个所有免疫治疗研究的 “必选题”？ 在免疫治疗为肺癌患者带来长期获益的背景下，五年OS随访数据无疑是免疫治疗研究的“必选题”。由于免疫治疗存在“拖尾效应”，跟踪时间越长，生存优势越发凸显。而中位OS只能反映两条生存曲线在50%生存率这个点的差异，然而在数据成熟达到一定程度后，随着随访时间的延长，中位OS通常也不会发生改变，因此单纯比较两组中位OS对评估免疫治疗带来的长期生存获益的差异有限。在这种情况下，评估3年、5年的OS率可以直观体现免疫治疗长期生存的患者信息。从KEYNOTE189/407两项研究的5年随访数据来看，一线治疗晚期鳞状和非鳞NSCLC的五年OS率分别为18.4% 和19.4%，化疗组分别为9.7%和11.3%，我们看到化疗组的5年OS率也要高于历史数据，可能的原因是KEYNOTE-189研究化疗组有41.3%的患者后续使用免疫治疗（包括32.5%交叉到pembro组），KEYNOTE-407研究化疗组有49.1%的患者后续使用免疫治疗（包括40.1%交叉到pembro组），导致化疗组也产生了较高的5年OS率。在此背景条件下，我们仍然看到了免疫治疗组较化疗组5年OS率分别提高了8.7%和8.1%，这些长期获益的患者信息是中位OS不能体现的。未来，随着越来越多的研究报道长期随访数据，5年OS率将成为评估免疫治疗疗效的重要研究指标。 对于国内PD-(L)1联合化疗一线治疗晚期NSCLC的临床实践，5年OS随访数据结果对于方案选择是否具有指导意义？与患者沟通一个治疗方案的长期OS率有无意义？ 基于5年OS率在肺癌免疫治疗中的重要作用，同时也将对临床治疗方案的选择带来影响。帕博利珠单抗联合化疗最早改变了晚期NSCLC免疫联合治疗的临床实践，多年来一直是指南推荐的优选方案。近两年多个国产的PD-1/L1抑制剂陆续获得成功并获批上市，为临床增添了更多可选择的治疗方案，但这些研究的主要终点均为PFS，目前尚无长期随访的OS数据报道。KEYNOTE189/407的5年OS数据是目前随访时间最长的免疫联合化疗的临床研究数据，研究结果进一步巩固和支持帕博利珠单抗联合化疗作为晚期NSCLC一线治疗的优选方案。 对于晚期肺癌患者，如何能够活得更长是医患共同关注的问题。从患者的角度来看，5年OS随访数据决定了患者长期生存的概率。临床通常采用5年OS率来评估恶性肿瘤的预后情况，5年后患者发生复发或转移的可能性很低，5年OS率是反映了疾病的“治愈”程度的指标。帕博利珠单抗联合化疗5年OS数据的公布，为临床医生提供了更有底气和靠谱的答案，当面对一个晚期肺鳞癌或非鳞NSCLC患者询问，无论其PD-L1表达状态如何，免疫联合化疗方案均能带来长期生存，接近20%的患者可以获得临床“治愈”，这是非常令人鼓舞的数据，5年OS随访数据不仅可以为临床实践带来参考，同时也为患者增强了长期生存的信心和希望。 长生存不再仅是特定人群的获益 在2021年9月的世界肺癌大会（WCLC）上，您作为KEYNOTE-407的中国PI报告了KEYNOTE-407中国扩展研究中位随访28.1个月的最终OS分析结果。2021年ESMO IO大会上您也报告了帕博利珠单抗联合化疗治疗亚洲PD-L1阴性晚期NSCLC的数据汇总（KEYNOTE-021G,189和407研究汇总分析结果，3年OS率为33%，中位OS超过了20个月）。 PD-(L)1 免疫治疗对全人群、特别是阴性人群亦会带来生存获益，这对于临床实践有何指导意义？是否应该有更多PD-(L)1治疗中国人群的长期随访数据？ 免疫治疗从作用机制上看，PD-L1阳性人群更能从免疫治疗中获益。KEYNOTE-001 这项I 期研究最早发现帕博利珠单抗在 PD-L1 阳性人群中具有良好的疗效，尤其在 PD-L1高表达人群中获益更为显著。KEYNOTE-024和KEYNOTE -042两项III期研究证实在PD-L1≥50%和PD-L1≥1%人群中5年OS率分别为31.9%和16.6%，帕博利珠单抗为PD-L1阳性人群带来了长期生存获益。 对于PD-L1阴性人群，免疫治疗能否带来长期生存仍不明确，由于免疫微环境的复杂性，多种因素影响免疫治疗的疗效，除了 PD-L1 表达以外，TMB、MSI、肠道微环境等也是影响免疫治疗的重要因素。因此，即使 PD-L1 表达阴性人群，也可能从免疫治疗中获益。在2021年ESMO IO会议我们也报道了KEYNOTE-021G/189/407三项研究东亚人群PD-L1阴性患者3年OS率达33%，为PD-L1阴性人群免疫治疗临床实践提供了可靠的证据支持。今年KEYNOTE-189/407研究公布了5年OS数据，在无论PD-L1表达状态的所有人群中均显示了长期生存获益。在PD-L1阴性亚组，非鳞癌和鳞癌患者的5年OS率分别为9.6%和10.7%，研究结果进一步支持PD-L1阴性人群可以使用免疫联合化疗的策略。 KEYNOTE189/407研究全球队列中国人群样本量有限，KEYNOTE-189研究免疫治疗组东亚人群仅4例（1%），KEYNOTE-407研究东亚人群54例（19.4%），我们期望看到更多中国人群的长期随访数据。在KEYNOTE-407研究中国队列中我们看到中国人群有更好的OS获益趋势，目前，多个国产PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗的III期研究已经相继获得成功并获批上市，但中国人群的长期随访数据尚不充分，随访时间的延长将为我们提供更多中国人群5年OS数据。随着免疫治疗在临床的广泛应用，未来也将会呈现更多真实世界的数据，使中国患者接受免疫治疗的长期随访数据更加完整，提供更加夯实的证据基础，为中国患者的长期生存提供更多的治疗策略的选择及决策依据。 挑战“天花板”助力2030达标 K药是目前唯一一个证明其联合含铂化疗一线治疗晚期NSCLC可带来五年长生存的PD-(L)1，该数据也势必被2022 v5 版的NCCN NSCLC指南“收录囊中”，与KEYNOTE-001, KEYNOTE-024以及KEYNOTE-010的五年OS数据一起，继续把K药锁定在“优先推荐”。 因为KEYNOTE-189和KEYNOTE-407，让中国晚期肺癌患者看到更长的生存时间，更大的治愈希望，助力中国实现恶性肿瘤五年生存率提升的2030目标。 专家简介 […]
·就诊经历· 一名70多岁的女性没有潜在的肝病或肝硬化，因疲劳向医生就诊。血液检查显示转氨酶升高，CT扫描显示右下叶有13.6cm的软组织肿块。活检证实有中度分化的肝细胞癌。基线甲胎蛋白（AFP）高达108.9ng/mL。胸部、腹部和骨盆的分期CT未显示转移性扩散。患者接受腹腔镜切除5段和6段，最终病理学pT1bNxM0，切缘阴性。七个月后，她经历了腹膜转移的疾病复发。 ·因不良反应停用贝伐，后疾病发生进展· 她参加了一项3期研究，评估阿替利珠单抗和贝伐珠单抗与标准治疗索拉非尼在肝功能完整的患者中的比较。她被随机分配到实验组，每3周静脉注射1200mg阿替利珠单抗加15mg/kg贝伐珠单抗。在研究开始之前，AFP为1066.7ng/mL。周期1d1d后，她因腹痛加重到急诊科就诊，CT显示腹腔和盆腔出现两个大血肿分别为6.6×5.6×6.7cm和8.1×3.3×5.2cm，该不良反应归因于贝伐珠单抗。 三周后，在第2周期第1天，患者主观腹痛缓解，血红蛋白稳定。贝伐珠单抗永久停用，阿替利珠单药治疗继续进行，剂量没有减少。第3周期后的强化CT扫描显示现有腹膜转移增加，但由于体能状态较好并且AFP从1067下降到446ng/mL，她继续参与研究并接受治疗。然而，第5周期后的另一次CT扫描显示腹膜植入物和腹膜后淋巴结持续生长，AFP升高至1037ng/mL。由于疾病进展，患者被中止了研究。患者临床表现迅速恶化，伴有恶心、呕吐、厌食伴体重减轻、腹痛和严重疲劳，患者不得不乘坐轮椅。她接受了羟考酮和止吐治疗作为支持性治疗。 ·帕博利珠单抗二线治疗产生反应· 之后该患者要求进行二线治疗，经过广泛讨论后，考虑到其临床症状对TKI治疗不耐受，建议使用PD-1抑制剂帕博利珠单抗。末次阿替利珠单抗治疗10周后，她开始使用每3周200mg剂量的帕博利珠单抗治疗。在接受第一剂帕博利珠单抗三周后，患者报告有明显的临床改善，腹痛减轻，食欲改善。治疗8周后重新扫描CT显示肝脏和腹膜结节有反应，肿瘤负荷间隔下降，AFP下降到9.2ng/mL。 72个周期后，患者对帕博利珠单抗仍有显著应答，且最新成像显示病情稳定。目前AFP为5.5ng/mL。 尽管最近免疫治疗肝细胞癌取得了不少进展，但关于在抗PD-L1和抗VEGF联合治疗进展后使用后续ICI的数据很少。在使用一线PD-1/PD-L1抑制剂治疗中经历疾病进展的患者，缺乏二线ICI的数据，究其原因主要是二线及后线试验排除了既往接受过ICI的患者。来自美国国立综合癌症网络（NCCN）、美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）的指南推荐在一线ICI给药后进行TKI或VEGF-R抗体治疗。NCCN指出，“缺乏在以前接受过检查点抑制剂治疗的患者中随后使用免疫疗法的数据”。根据ASCO指南，“ICI帕博利珠单抗或纳武利尤单抗可能对有TKI禁忌证或不能耐受的患者特别有益”，但也指出，对于既往未接受过ICI治疗的患者，应将帕博利珠单抗视为二线治疗。 参考文献 Cerniglia M, Klepadlo M, Sheneman D, Kim SS. Response to PD-1 inhibitor after progression on PD-L1 inhibitor in advanced HCC. BMJ Case Rep. 2022 Aug 12;15(8):e250009. doi: 10.1136/bcr-2022-250009.
随着新药的出现和临床试验结果的公布，晚期肝细胞癌的一线和二线治疗选择已经变得丰富。此外，HCC管理没有特异性标志物，这降低了药物选择的难度。因此，一线和二线药物或不同组合的选择在很大程度上取决于个人经验或遵循指南的推荐。肝细胞癌（HCC）的头皮和颅骨转移极为罕见。这种疾病的治疗方式包括开颅手术，放疗和化疗，这些方法不能令人满意。此次报告了一例伴有头皮和颅骨转移的肝细胞癌病例，并从文献中回顾了类似的病例，以积累经验，以更好地管理这种类型的肝细胞癌转移。 患者整体情况和入院经过 一名54岁的女性患者因肝细胞癌伴门静脉肿瘤血栓，巴塞罗那诊所肝癌（BCLC）C期，于2018年7月入院。值得注意的是，患者于2年前即被确诊为肝细胞癌伴HBV诱发的肝硬化，并接受了10个疗程的经肝动脉化疗和栓塞术，同时接受了恩替卡韦抗病毒治疗。 入院时，患者表现出良好的体力状态。体格检查未发现任何明显的阳性体征。患者未报告任何高血压、糖尿病、药物过敏或结核病病史，但HBV感染史超过10年。 实验室检查 AFP水平为46502 ng/mL，包括天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素（TB）和白蛋白在内的肝功能指标均在正常范围内。肝功能被归类为Child-Pugh A级。乙型肝炎感染标志物HBsAg，HBeAg和HBcAb呈阳性。HBV-DNA载量小于100 IU/mL。 影像学检查 入院后肝磁共振显示右叶多发病灶，最大位于第6段，直径约50mm，右侧门后支可见肿瘤血栓。超声检查证实上述结果。磁共振成像(MRI)和超声检查发现肝硬化和门静脉高压表现为门静脉肿大、脾肿大和食管胃静脉曲张。胸部计算机断层扫描(CT)显示无转移迹象。胃镜检查发现重度食管胃底静脉曲张及多发胃溃疡。 临床诊断 肝多发性HCC伴门静脉肿瘤血栓(PVTT)及疑似肺转移(BCLC C)、HBV所致肝硬化、门脉高压。 抗肿瘤治疗经过 推荐患者服用索拉非尼，400mg，每天2次。为减轻肿瘤负荷，患者在肝右叶第6段接受了腹腔镜肿瘤微波治疗。3个月后，AFP水平下降至1453 ng/mL。然而，病人由于结肠的肝曲部穿孔而出现并发症，不得不接受回肠造口术。病人手术后恢复得很好。 2019年4月，接受索拉非尼治疗1年后，AFP值降至29.42 ng/mL；然而第6段病变开始扩大。者在使用索拉非尼2个月后出现高血压、蛋白尿、腹泻及手足综合征，表现为手掌和脚底红斑、肿胀、疼痛，但经过适当的对症治疗，患者能够忍受所有的副作用。 2019年6月，AFP水平上升至95 ng/mL，第6段病变继续增大。3个月后随访时，AFP水平超过60500 ng/mL；PVTT延伸至门静脉主脉，发现额部肿块及颅骨、左骶髂关节等骨病变，出现肺转移及头皮转移，出现跛行。 考虑到索拉非尼治疗后肿瘤进展情况，推荐使用瑞戈非尼，同时引入信迪利单抗(200mg/3周)进行抗PD-1治疗。经三轮信迪利单抗与瑞戈非尼 (160 mg/d)联合治疗后，AFP水平下降至2005 ng/mL；同时，颅骨和肺转移病灶缩小。此外，肿块和跛行都消失了。联合治疗时患者出现高烧(超过39°C)，对症治疗后得以控制。 由于2019冠状病毒病(COVID-19)的爆发，患者无法去医院；因此，靶向和免疫治疗被暂停。大约7个月后，患者于2020年8月再次来到我们的医疗中心。令人惊讶的是，AFP已恢复到正常水平，为0.89 ng/mL，颅骨、肺转移及PVTT消失。右肝叶的肿瘤大小也明显减小，而且不活跃。住院期间，关闭回肠造口，患者继续接受瑞戈非尼和信迪利单抗治疗。 患者返回当地转诊医院，用药8个月，至2021年4月时，因肝功能严重受损，不良反应等级为3~4级。在当地医院使用地塞米松和护肝剂后肝功能恢复。随访结果显示，AFP值正常；超声检查仅提示肝硬化结节，骨和肺转移均未见。经综合治疗，患者已长期存活5年7个月。 肝癌的远处转移是生活质量和生存质量较差的一个指标，其发生率高达72%。肺是HCC最常见的转移部位，其次是腹腔内淋巴结和骨肝细胞癌易转移至椎骨、脊柱、骨盆、肋骨及长骨，但极少转移至颅骨。本例患者的经历证实瑞戈非尼联合信迪利单抗用于治疗HCC颅骨转移是安全有效的，是一种值得高水平临床试验评价的治疗策略。 参考资料： Response of Scalp and Skull Metastasis to Anti-PD-1 Antibody Combined with Regorafenib Treatment in a Sorafenib-Resistant Hepatocellular Carcinoma Patient and a Literature Review
医保谈判混战将启，新玩家强势“踢馆”，老玩家保卫战打响… 文 | Qsher 近日，新一轮医保药品目录启动申报，群雄竞逐医保之战正式打响。 根据医保目录调整方案，在2022年6月30日前获批的创新药或适应症，则有望参与2022年国家医保谈判纳入新版国家医保目录，进而加速产品放量。按照时间安排，本次医保目录调整将于11月出结果，明年1月1日落地执行。 在诸多赛道中，PD-（L）1产品仍是最受瞩目的热门选手之一。截至目前，国内一共13款PD-(L)1单抗获批，其中国产PD-(L)1产品共9款。除早已获批上市的PD-1国产四小龙外，还有一批新选手首次入围，包括3款PD-1单抗(来自康方生物、誉衡生物、复宏汉霖)、2款PD-L1单抗(来自基石药业、康宁杰瑞/思路迪/先声药业)；此外，首款PD-1/CTLA-4双抗也于6月30日前获批上市，有望参与2022医保谈判。 ▲如有纰漏，敬请指正 与此同时，除了新获批上市的PD-1/PD-L1类生物药首次参与医保谈判外，还有多个既往获批PD-1/PD-L1单抗的新适应症获批，甚至“压哨”入场。新一轮医保谈判大幕已经正式拉开，将如何搅动医药市场格局？ 四大国产PD-1销烟再起 12项适应症医保待谈 PD-1国产“四小龙”一贯是医保谈判的重要看点之一。对于君实生物、信达生物、恒瑞医药、百济神州来说，其PD-1产品早前已纳入医保，今年医保谈判则仍是新适应症的角逐。 据新浪医药统计，在2021年7月1日-2022年6月30日期间，四大国产PD-1共新增10项新适应症，其中君实生物特瑞普利单抗新增2项、信达生物信迪利单抗新增2项、恒瑞医药卡瑞利珠单抗新增2项、百济神州替雷利珠单抗新增适应症最多，为4项。 值得一提的是，恒瑞医药PD-1卡瑞利珠单抗去年有2项鼻咽癌适应症未进2021年医保目录，加上新增的2项适应症，共4项适应症有望拿到今年医保谈判入场券。总体来看，四大国产PD-1共12项适应症医保待谈。 01 百济神州PD-1：新增4项适应症，总数超恒瑞PD-1 在期限内，百济神州替雷利珠单抗新增4个适应症，分别用于治疗肝细胞癌、晚期实体瘤、食管鳞状细胞癌和鼻咽癌，其中 “一线治疗复发或转移性鼻咽癌患者” 更是压哨入场，于今年6月获批。获批适应症具体如下： 1）不可切除或转移性微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者； 2）用于治疗既往接受过一线标准化疗后进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者； 3） 用于复发或转移性鼻咽癌患者一线治疗； 4）用于一线治疗肿瘤表达PD-L1的晚期或转移性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌患者。 此前，百济神州替雷利珠单抗获批5项适应症均已纳入2021医保目录，涉及晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）、复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌等。 值得一提的是，凭借新增适应症，百济神州PD-1适应症获批总数逆袭，超越恒瑞卡瑞利珠单抗获批适应症总额，居国产PD-1之首，成为国内获批适应症最多的PD-1单抗。截至目前 ，百济神州替雷利珠单抗已在中国获批9项适应症。 02 恒瑞医药PD-1：共4项适应症或参加2022年医保谈判 在期限内，恒瑞医药卡瑞利珠单抗新增2项新适应症，分别为联合紫杉醇和顺铂用于晚期食管癌一线治疗、联合化疗用于晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗。 截止目前，恒瑞医药PD-1一共获批8项适应症。值得注意的是，恒瑞医药PD-1用于治疗既往接受过二线及以上化疗后疾病进展或不可耐受的晚期鼻咽癌患者、局部复发或转移性鼻咽癌患者两项适应症此前未进入2021医保目录，或将参加今年医保谈判。 换言之，恒瑞今年共有4个适应症可能会参加2022年医保谈判，且今年新增两项适应症食管癌和鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）均为一线大适应症，竞争较为激烈。 03 信达生物PD-1：2项新适应症 “压哨”入场 目前，信达生物信迪利单抗共获批6项适应症，是首个被纳入国家医保目录的PD-1单抗，其中四项适应症均已纳入2021医保目录。而今年，信达生物PD-1在6月接连斩获2项适应症，更称得上是“压哨”拿到医保入场券。 ♢6月20日，NMPA公示，信达生物申报的信迪利单抗注射液新适应症上市申请已获得批准。本次信迪利单抗获批的新适应症为联合化疗（顺铂+紫杉醇/顺铂+5-氟尿嘧啶）一线治疗食管鳞癌。 ♢6月24日， NMPA最新公示，信达生物申报的信迪利单抗注射液新适应症上市申请已获得批准。本次信迪利单抗获批的新适应症为：联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃或胃食管交界处腺癌（G/GEJ）。 值得注意的是，本次信迪利单抗获批一线治疗胃癌，使国内胃癌患者迎来首款国产PD-1药物。此前，仅进口的K药和O药有胃癌适应症获批上市。 04 君实生物PD-1：起了大早，赶了晚集？ 作为首款获批上市的国产PD-1，君实生物PD-1特瑞普利单抗获批适应症却最少，目前共获批5项适应症，其中3项适应症均已被纳入医保。而在今年医保申报有效期内，君实PD-1又新增两项新适应症，分别为联合顺铂和吉西他滨一线治疗局部复发或转移性鼻咽癌、联合含铂化疗一线治疗局部晚期或转移性食管鳞癌。其中，特瑞普利单抗在鼻咽癌领域取得了二项适应症。截至目前，君实生物PD-1获批适应症分别为： 1）用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗； 2）用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗； 3）用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗； 4）联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗（未纳入医保）； 5）联合含铂化疗一线治疗局部晚期或转移性食管鳞癌（未纳入医保）。 同台打擂 5款国产PD-(L)1单抗新玩家“踢馆” 除了PD-1国产“四小龙”外，自2021年6月30日后，国内又陆续获批上市了5款PD-(L)1单抗，涉及6个适应症，均有望取得今年医保谈判入场券，包括康方生物/正大天晴派安普利单抗、誉衡药业/药明生物赛帕利单抗、康宁杰瑞/先声药业/思路迪医药恩沃利单抗、基石药业舒格利单抗、复宏汉霖斯鲁利单抗。 值得注意的是，上述部分产品尤其是2021年下半年获批上市的几款PD-(L)产品，未赶上2021年医保谈判，再加上入场较迟，在价格上压力相对较大。与此同时，适应症是决定PD-1单抗进入国家医保目录后能否销售放量的核心因素之一，当前国内PD-1/L1类抗体药产品竞争激烈，部分产品已经建立临床和销售优势，此时，再进行跟随适应症布局的难度将越来越大。 […]
点击阅读：2022 CSCO指南更新大汇总！ 免疫检查点抑制剂是免疫治疗新方式，并不是单纯指对机体免疫力提高，而是通过改善肿瘤周围免疫微环境，从而激活体内免疫细胞活性达到抗肿瘤目的。 本次指南大会上，来自武汉大学人民医院肿瘤中心的章必成教授针对免疫检查点抑制剂的临床应用指南更新要点进行了解读，主要包括晚期结直肠癌、肾癌、尿路上皮癌、宫颈癌、子宫内膜癌、复发性卵巢癌、恶性黑色素瘤，复发或转移性子宫内膜癌、皮肤癌及MSI-H/dMMR和TMB-H实体瘤的内容。 1 晚期结直肠癌 ▎更新要点： 将“ICIs（PD-1单抗）”改为“ICIs（PD-1/PD-L1单抗）”。 2 肾透明细胞癌 ▎更新要点： 新增“帕博利珠单抗+仑伐替尼（1A类）”为肾透明细胞癌一线治疗I级推荐。 新增“卡瑞利珠单抗+法米替尼（3类）”为肾透明细胞癌二线及以上治疗Ⅲ级推荐。 3 尿路上皮癌 ▎更新要点： 将“帕博利珠单抗”升级为尿路上皮癌一、二线及以上治疗I级推荐。 新增“特瑞普利单抗（1A类）”为尿路上皮癌二线及以上治疗I级推荐。 新增“纳武利尤单抗（1A类）”为尿路上皮癌术后辅助治疗I级推荐。 4 宫颈癌 ▎更新要点： 新增“PD-L1阳性者首选帕博利珠单抗+铂类/紫杉醇±贝伐珠单抗（1类）”为晚期宫颈癌一线治疗I级推荐。 新增“纳武利尤单抗（限PD-L1表达阳性者）（2A类）”为晚期宫颈癌二线及以上治疗Ⅱ级推荐。 5 复发或转移性子宫内膜癌 ▎更新要点： 新增“Dostarlimab（限dMMR/MSI-H患者）（2B类）”为复发或转移性子宫内膜癌治疗Ⅲ级推荐。 6 皮肤黑色素瘤 ▎更新要点： 新增“帕博利珠单抗1年（2A类）”为ⅡB、ⅡC期皮肤黑色素瘤术后辅助治疗Ⅲ级推荐。 7 黏膜黑色素瘤 ▎更新要点： 新增“特瑞普利单抗（PD-L1阳性）”为I-Ⅲ期黏膜黑色素瘤术后辅助治疗Ⅲ级推荐。 8 复发/难治性恶性淋巴瘤 ▎更新要点： 新增“派安普利单抗（1A类）、赛帕利单抗（1A类）”为经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）治疗I级推荐。 新增“纳武利尤单抗+维布妥昔单抗（2B类）”为经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）治疗Ⅲ级推荐。 新增“卡瑞利珠单抗+吉西他滨+长春瑞滨+脂质体阿霉素（2B类）、纳武利尤单抗±维布妥昔单抗（2B类）”为原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）治疗Ⅲ级推荐。 新增“纳武利尤单抗±维布妥昔单抗（2B类）”为PMBCL治疗的III级推荐； 新增“帕博利珠单抗（2B类）”为复发难治的蕈样真菌病和塞扎里综合症治疗Ⅲ级推荐。 9 皮肤癌（非黑色素瘤） ▎更新要点： 将“avelumab（2A类）、cemiplimab（2A类）”推荐级别进行下调。 10 MSI-H/dMMR和TMB-H实体瘤 ▎更新要点： 新增“帕博利珠单抗（1A类）”为MSI-H/dMMR结直肠癌一线治疗I级推荐，“纳武利尤单抗+伊匹木单抗（3A类）”为MSI-H/dMMR结直肠癌一线治疗Ⅲ级推荐。 新增“帕博利珠单抗（1A类）、恩沃利单抗（2A类）”为MSI-H/dMMR结直肠癌二线及以上治疗I级推荐，“纳武利尤单抗（3A类）、纳武利尤单抗+伊匹木单抗（3A类）”为MSI-H/dMMR结直肠癌二线及以上治疗Ⅲ级推荐。 […]
一线适应症 一线适应症涉及9个癌肿，分别是： 1）非小细胞肺癌：共5款PDX获批晚期一线（鳞癌和非鳞）治疗，分别是 PD-1 4款 (K药、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗） PD-L1 1款（舒格利单抗） T药虽仅获批NSCLC非鳞一线，但独拥NSCLC辅助治疗适应症，而I药则独拥NSCLC巩固治疗，独孤求败！ 2）小细胞肺癌：共2款（PD-L1：T药、I药），尽是进口PD-L1的天下，但国产的PD-1斯鲁利单抗注册三期达到终点，期望年内获批。 3）肝癌：共2款（T药和信迪利单抗），一线联合方案霸屏，Ibrave150的优效头对头研究可以吹嘘好一阵了，但肝癌今年最震撼的估计是君实辅助治疗数据的读出。 4）食管鳞癌：共2款（K药和卡瑞利珠单抗），其余三小强虎视眈眈，就在27日百济的食管癌一线研究也达到主要终点，不用想，又是新一波内卷的开始。 5）胃或胃食管连接部腺癌：共1款（O药），这里需要表扬下信达，国产里唯一率先达到终点的PD-1，打破垄断在即。 6）头颈鳞癌：共1款（k药），似乎国产PDX没什么布局。 7）结直肠癌：共1款（ K药），其实是借助了MSI-H的东风，希望未来去掉Biomarker，踏踏实实的攻破结直肠癌。 8）鼻咽癌：共2款（特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗），广东癌，中国癌中国治，仅有国产PD-1在列，百济的三期数据也紧随其后。 9）非上皮样恶性胸膜间皮瘤：共1款（O药），no comments 二线及以后适应症 不做详细点评了，个别拎出来说一说： 1）非小细胞肺癌、肝癌、食管癌、胃癌：大癌种一线都快玩烂了，不要再跑后线了，赶紧往前跑吧，什么辅助新辅助的。 2）鼻咽癌：不出意外三个国产PD-1占领这个领域，癌种不大，就别扎堆了，这三家玩三国就好了。 3）霍奇金淋巴瘤：批了5款，打桌麻将都富余一个，国内都13种PDX了，估计后续无法再靠这个小癌种获批上市了。 4）黑色素瘤：国产进口各一款，二线都批了快四年了，两位大佬赶紧往一线走啊，人群少也需要药的。 5）尿路上皮癌：国人似乎对于泌尿系肿瘤不感冒，就两款国产PD1画了个楚汉边界，目前就看谁的一线首先进咸阳。 6）MSI-H/dMMR 实体瘤：共3款，也是个走捷径的绿色通道，目前还能斗地主，三缺一，后续别再以这种适应症上市了。 2022年新增适应症 22年到现在都快5个月了，就斯鲁利单抗一个产品获批，适应症也就批了5个。 看样子经过了2021年PDX的内卷高光时刻侯，上市速度也乏力了，就目前在申请适应症看，下半年将是另一高潮的到来，都是大适应症啊。 1）斯鲁利单抗：2022年3月MSI-H/dMMR实体瘤适应症 2）替雷利珠单抗3个二线适应症： 2022年1月NSCLC二线 2022年3月MSI-H/dMMR实体瘤2线 2022年4月食管鳞癌二线 3）T药：2022年3月NSCLC辅助治疗适应症（高光啊） 未来谁能逐鹿群雄 ，需要头对头还是选择双抗三抗N抗？ 赛道如何？还得反复总结，才能引领创新新格局！
近日，NMPA 官网显示，百济神州 PD1 单抗替雷利珠单抗新适应症获批上市，用于治疗既往经系统治疗后不可切除、复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）。至此，替雷利珠单抗在国内已经批准八大适应症，追平恒瑞的卡瑞利珠单抗，目前国内上市PD1/PDL1已经高达12种，其出色的疗效以及突破性成果，风靡各个癌种。快来和小编一起，看看都覆盖了哪些适应症吧~ 1. O药一马先行，开疆扩土 （1）纳武利尤单抗（欧狄沃，O药）2018年在我国首上市，作为二线用药治疗驱动基因阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC，是我国第一个免疫治疗药物； （2）2019年10月被批准用含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1阳性的复发性或转移性头颈鳞癌（SCCHN）； （3）2020年3月，批准用于既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者； （4）2021年6月份，O药（纳武利尤单抗 ）和Y 药（伊匹木单抗 ）联合，用于一线不可手术切除的非上皮样、恶性胸膜间皮瘤成人患者治疗； （5）2021年8月联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗适用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者； 2. K药，七大适应症横扫六大癌种 提起免疫治疗，就不得不提起与O药并肩的元老级别人物-——K药。 （1）2018年7月，就被批准用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤； （2）2019年，帕博利珠单抗（可瑞达，K药）联合培美曲塞、顺铂一线治疗EGFR和ALK阴性的转移性非鳞状NSCLC； （3）联合卡铂、紫杉醇或白蛋白紫杉醇一线治疗鳞状NSCLC； 单药一线治疗PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的EGFR-、ALK-局部晚期或转移性NSCLC； （4）2020年6月，被批准用于治疗PD-L1阳性（CPS≥10）、既往一线全身治疗失败的局部晚期或转移性食管鳞癌（ESCC）； （5）2020年12月，PD-L1（CPS≥20）的转移性或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的一线单药治疗； （6）2021年6月，获批用于KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型的，转移性或不可切除MSI-H/dMMR结直肠癌的一线治疗； （7）2021年9月，获批联合铂类和氟尿嘧啶类化疗药物用于局部晚期不可切除或转移性食管或胃食管结合部癌患者的一线治疗。 3.I药针对SCLC、III期NSCLC实力不容小觑 （1）度伐利尤单抗（英飞凡，I药）早在2019年12月就被NMPA批准同步放化疗后未进展的不可切除、III期NSCLC的巩固治疗； （2）后又被批准于与依托泊苷联合铂类（卡铂或顺铂）化疗方案联合，用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗。 4.T药同时覆盖肺癌肝癌一线 阿替利珠单抗（泰圣奇，T药）是一种 Fc 区改造的人源化单克隆抗体，适应症如下： （1）联合化疗一线治疗小细胞肺癌 ； （2）联合贝伐珠单抗用于治疗既往未接受过系统治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者； （3）一线单药治疗PD-L1高表达，且无EGFR或ALK基因突变的转移性NSCLC； （4）联合培美曲塞和铂类化疗用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。 （5）2022年3月18日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了阿替利珠单抗单药用于检测评估为≥1%肿瘤细胞（TC）PD-L1染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的II-IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的辅助治疗。 5.医保内一线适应症最多的信迪利单抗 信迪利单抗（达伯舒）早在2019年11月，信迪利单抗就成功进入中国国家医保目录，成为全国首个、也是当年唯一一个进入国家医保目录的PD-1抑制剂！截至目前，信迪利单抗现已在中国获批三大癌种一线以及霍奇金淋巴瘤二线适应症，包括： （1）2018年12月，信迪利单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准，单药用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤； （2）2021年2月3日，信迪利单抗获NMPA批准，联合化疗用于EGFR/ALK阴性、非鳞状NSCLC患者的一线治疗； （3）2021年6月3日，正式获NMPA的批准，联合化疗适用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗； （4）2021年6月25日，NMPA正式批准创新PD-1信迪利单抗联合用药，用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗，是全球目前唯一获批肝癌一线适应症的PD-1抑制剂。 另外，信迪利单抗用于食管鳞癌一线治疗的上市申请和用于胃癌一线治疗的上市申请已获中国药品监督管理局（NMPA）受理审评。 6.替雷利珠单抗五大适应症 替雷利珠单抗（百泽安）是由百济神州自主研发的唯一对Fc段成功改造的创新型PD-1，于2019年12月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市至今，已获批五大适应证： （1）2019年12月，被批准用于至少经二线系统化疗的经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）； （2）2020年4月，用于治疗PD-L1 高表达的含铂化疗失败 12 个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者； （3）2021年1月份，联合化疗用于治疗一线晚期鳞状NSCLC，填补了国内治疗此癌症的空白； （4）而后联合化疗一线晚期非鳞状NSCLC适应症获批； （5）2021年6月份，联合化疗治疗一线晚期非鳞状NSCLC，以及治疗既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者。 （6）2022年1月，获批用于接受铂类化疗后出现进展的二或三线局部晚期或转移性NSCLC; （7）2022年3月11日，替雷利珠单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往经治局部晚期不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）实体瘤成人患者！ […]
免疫检查点抑制剂（ICIs），如细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）抑制剂、程序化细胞死亡蛋白（PD-1）抑制剂以及程序化细胞死亡配体-1（PD-L1）抑制剂等，临床可用于多种恶性肿瘤的治疗，如肺癌、结直肠癌、胃癌、黑色素瘤、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤等。 医世象小编根据CSCO《免疫检查点抑制剂临床应用指南2021版》梳理了17个癌种的治疗方案，以供参考。 01 复发或转移性头颈部鳞癌 帕博利珠单抗+顺铂/卡铂+5-FU（1A类证据）、帕博利珠单抗（CPS≥ 1）（1A类证据）为非鼻咽癌一线治疗I级推荐。 纳武利尤单抗（1A类证据）为非鼻咽癌二线或挽救治疗I级推荐。 帕博利珠单抗（1A类证据）为非鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。 卡瑞利珠单抗+吉西他滨+顺铂（2B类证据）为鼻咽癌一线治疗III级推荐。 特瑞普利单抗（2A 类证据）为鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。 纳武利尤单抗（2B类证据）、帕博利珠单抗（2B类证据）、卡瑞利珠单抗（2B类证据）为鼻咽癌二线或挽救治疗II级推荐。 02 晚期食管癌 帕博利珠单抗+顺铂+5-FU（1A 类证据）为一线治疗I级推荐。 卡瑞利珠单抗（1A类证据）、帕博利珠单抗（PD-L1 CPS≥10）（1A 类证据）为二线治疗I级推荐。 纳武利尤单抗（2A类证据）为二线治疗II级推荐。 纳武利尤单抗（1A类证据）为辅助治疗II级推荐。 03 非小细胞肺癌 无驱动基因突变的非鳞NSCLC Ⅳ期无驱动基因、非鳞NSCLC 一线治疗I级推荐 帕博利珠单抗（限PD-L1 TPS≥50%）（1A 类证据）（PD-L1 TPS 1%~49%，2A类证据） 帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类（1A 类证据） 卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和铂类（1A 类证据） 信迪利单抗联合培美曲塞和铂类（1A 类证据） 一线治疗II级推荐 阿替利珠单抗（限PD-L1 TC≥50%或IC≥10%）（1A 类证据） 阿替利珠单抗联合紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗（1A 类证据） 阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂（1A 类证据） 替雷利珠单抗联合培美曲塞+铂类（1A 类证据） 一线治疗III级推荐 纳武利尤单抗联合依匹木单抗（限PD-L1≥1） 纳武利尤单抗联合依匹木单抗和2周期培美曲塞+铂类 晚期非鳞NSCLC二线治疗 […]
在实体瘤新药开发中，NSCLC领域一直是新药开发必争之地，已上市药物适应症人群的扩充和新靶点的探索，NSCLC的治疗格局又将会快速重塑。 01 第二个递交上市申请的KRAS抑制剂 在安进的KRAS抑制剂Sotorasib获得有条件批准用于G12C突变的NSCLC二线治疗后，另一个同期开发的KRAS抑制剂，Mirati公司的adagrasib，在2022年2月宣布其递交用于治疗KRAS G12C突变肺癌二线治疗的上市申请。此次FDA的受理是基于2期KRYSTAL-1研究的结果，该研究在先前接受过免疫疗法和化疗治疗、携带KRASG12C突变的晚期非小细胞肺癌患者中开展。中位随访9个月时，Adagrasib治疗的客观缓解率（ORR）为43%，疾病控制率（DCR）为80%。 但这次Adagrasib的审评周期为10个月，PDUFA日期为2022年12月14日，而不是之前所期望的6个月加速审评，尽管此前已经获得突破性疗法的认定。这样不禁会和此前Sotorasib获得仅用了5个月时间的加速审批进行比较，Sotorasib于2020年12月递交NDA，获得实时审评（RTOR），并于2021年5月获批。 Sotorasib的确证性研究 Codebreak-200 试验的结果将在2022年底公布，与adagrasib PDUFA日期接近，不知是否FDA想等Codebreak-200的结果进行比较。根据安进公布了2021年财报，2021年5月份获批的 Sotorasib 半年销售额 9000 万美元，下一步两个KRAS G12C抑制剂都将在晚期 KRAS G12C 突变结直肠癌和胰腺癌进行竞争。 两个KRAS G12C抑制剂在NSCLC、胰腺癌和结直肠癌的疗效 02 PD-（L）1抑制剂进入辅助和新辅助 在NSCLC辅助治疗中，2021年10月Atezolizumab成为了第一款上市的NSCLC 辅助PD-（L）1药物，给罗氏首先占领辅助治疗蓝海市场的机会。批准基于名为IMpower010试验，纳入了1005例手术切除后、铂类化疗后的II-IIIA 期 NSCLC 患者，1：1随机使用Atezolizumab或对照组最佳支持性疗法（best supportive care）。结果显示，相比对照组，Atezolizumab能显著降低 II-IIIA 期受试者 34% 的癌症复发与死亡风险，在PD-L1 ≥1% TC 的 II-IIIA 期非小细胞肺癌患者（n=476）。与 BSC 组的 35.3 个月（相比，atezolizumab 组的患者未达到中位 DFS（HR 0.66；p =0.004)。对 PD-L1 TC ≥ 50%和PD-L1 TC […]
当地时间2022 年 1 月 10 日，默沙东发布公告显示，3 期KEYNOTE-091 研究（EORTC-1416-LCG/ETOP-8-15-PEARLS；NCT02504372）达到双重主要终点，无论 PD-L1 表达水平，安慰剂相比，帕博利珠单抗 (Keytruda，K药) 术后辅助治疗 IB 至 IIIA 期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者显著改善无病生存期 (DFS) 。面临国内PD1/L1爆发性增长的现状， O（纳武利尤单抗）、K（帕博丽珠单抗）、I（度伐利尤单抗）、T（阿替利珠单抗）四大进口PD1/L1已经悄然布局早期NSCLC。 O、K、I、T纷纷布进军早期NSCLC 相比于晚期肺癌的内科姑息治疗，可手术的早期肺癌患者是目前肺癌中最有希望长期治愈的人群，因此提高这部分人群的无病生存时间，是非常重要的临床方向。而免疫治疗，在拿下晚期肺癌后，已经不断向早期布局。随着人们对免疫治疗不断的探索，免疫治疗在早期肿瘤中也展现出很好的应用前景。 2021 年 10 月 16 日，FDA 批准了 atezolizumab （阿替利珠单抗，T药） 用作切除术和铂类化疗后的辅助治疗以及由 Ventana Medical Systems, Inc. 开发的 VENTANA PD-L1 (SP263) 检测设备，用作辅助诊断设备用作切除术和铂类化疗后的辅助治疗，用于 II 至 IIIA 期非小细胞肺癌患者。这是第一个也是唯一一个可用于 NSCLC 辅助治疗的癌症免疫疗药物，是肿瘤药物发展史的重要里程碑！ 该申请批准是根据IMpower010(NCT02486718) Ⅲ 期试验数据，共有 1280 名患者纳入了该实验并接受了顺铂+培美曲塞/吉西他滨/多西他赛/长春瑞滨治疗1至4个周期，然后其中1005名患者以1:1的比例随机接受每21天1200mg的T药或BSC。 该试验的主要终点是研究者评估的 DFS，该 DFS […]
从2018年至今，免疫方案选择在肿瘤治疗领域“掘地而起”，被誉为人类最有希望攻克癌症的治疗方法，以PD1/PDL1为靶点的单抗以其出色的治疗效果以及很多突破性的成果，风靡各个癌种，掀起了一阵免疫时代风潮！ 目前，在中国获批上市的PD-1/L-1已经高达十余款，其中又究竟哪款可以在免疫赛道中脱颖而出？小编这就带你一起，见证免疫治疗的时代光辉！ 恩沃利单抗引领 PD-L1免疫治疗新格局 1 30秒完成给药！ 全球首款皮下注射PD-L1 恩沃利单抗是我国乃至世界首个可皮下注射的PDL1，今年11月25日，国家药品监督管理局（NMPA）批准了皮下注射PD-L1抗体恩沃利单抗（KN035）用于标准治疗失败的MSI-H/dMMR晚期结直肠癌、胃癌及其它实体瘤。 目前国内外其它已上市的十余种PD-(L)1抗体药物全部为静脉注射剂型，平均给药时间约为0.5-2小时。作为全球首个皮下注射PD-L1抗体，恩沃利单抗解决了静脉给药不耐受的肿瘤患者无药可用的未满足的临床需求，比静脉给药节约了大量治疗时间，避免了各种静脉输液不良反应，同时有望从三甲医院住院治疗简化到未来可在社区诊所注射。 2 阿替利珠单抗同时覆盖 NSCLC和ES-SCLC一线治疗 阿替利珠单抗（泰圣奇，T药）是一种 Fc 区改造的人源化单克隆抗体，6月22日 中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准阿替利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。除此之外，还覆盖了小细胞肺癌的一线治疗与联合贝伐珠单抗用于治疗既往未接受过系统治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者。 此外，在2021年ASCO大会上，IMpower010研究也揭示了免疫辅助治疗可显著改善NSCLC患者DFS的Ⅲ期临床研究，Ⅱ期研究LCMC3和PRINCEPS也已经证实其作为新辅助治疗的可行性！ 3 度伐利尤单抗针对小细胞肺癌， 实力不容小觑 度伐利尤单抗（英飞凡，I药）早在2019年12月就被NMPA批准同步放化疗后未进展的不可切除、III期NSCLC的巩固治疗，后又被批准于与依托泊苷联合铂类（卡铂或顺铂）化疗方案联合，用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗。 小细胞肺癌（SCLC）作为肺癌中一种相对少见的亚型，因其恶性程度高，易转移，预后差，治疗手段相对匮乏而备受专家学者关注。在今年ESMO年会上公布的CASPIAN研究最新数据显示，度伐利尤单抗+化疗组2年生存率达到22.9%，3年生存率更是达到了17.6%。明显高于对照化疗组的5.8%，提升高达3倍。显示出免疫治疗的“长拖尾效应”。这样的长生存获益对于广泛期SCLC的治疗而言是难得的突破。 PD-1广泛布局，9种免疫治疗药物 疯狂覆盖13个癌种 1 派安普利单抗vs赛帕利单抗 同治霍奇金淋巴瘤 2021年8月5日，中国国家药监局（NMPA）正式批准了由康方生物与正大天晴共同申报的抗PD-1抗体药物派安普利单抗（AK105，用于治疗至少经过二线系统化疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(r/r cHL)。成为国内批准的第7款PD-1单抗，同时也成为国内批准的第五款国产PD-1单抗。 8月30日，广州誉衡生物的赛帕利单抗注射液也获批上市，用于二线及以上复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(r/r cHL)，赛帕利单抗是国内第一款经过转基因大鼠平台自然选择的全人抗PD-1单抗，这也是获批的第6款国产PD-1产品。 2 开疆扩土，O药一马先行 纳武利尤单抗（欧狄沃，O药）2018年在我国首上市，作为二线用药治疗驱动基因阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC，是我国第一个免疫治疗药物；后于19年10月被批准用含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1阳性的复发性或转移性头颈鳞癌（SCCHN）；在2020年3月，批准用于既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者；今年8月联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗适用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者。 3 O+Y联手一线对抗胸膜间皮瘤 通常情况下，免疫治疗选择大体分为单药、联合化疗、联合靶向等，在如此时代大背景下双免疫疗法O+Y脱颖而出！在今年6月份，O药（纳武利尤单抗 ）和Y 药（伊匹木单抗 ）联合，用于一线不可手术切除的非上皮样、恶性胸膜间皮瘤成人患者治疗！ 4 医保内一线适应症最多的信迪利单抗 信迪利单抗（达伯舒）早在2019年11月，信迪利单抗就成功进入中国国家医保目录，成为全国首个、也是当年唯一一个进入国家医保目录的PD-1抑制剂！ 今年2月以来，信迪利单抗在国内更是芝麻开花节节高，先后又获批了3项一线适应症，截至目前，信迪利单抗现已在中国获批三大癌种一线以及霍奇金淋巴瘤二线适应症，包括： 2018年12月，信迪利单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准，单药用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤； 2021年2月3日，信迪利单抗获NMPA批准，联合化疗用于EGFR/ALK阴性、非鳞状NSCLC患者的一线治疗； 2021年6月3日，正式获NMPA的批准，联合化疗适用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗； 2021年6月25日，NMPA正式批准创新PD-1信迪利单抗联合用药，用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗，是全球目前唯一获批肝癌一线适应症的PD-1抑制剂。 另外，信迪利单抗用于食管鳞癌一线治疗的上市申请和用于胃癌一线治疗的上市申请已获中国药品监督管理局（NMPA）受理审评。 5 特瑞普利单抗两项新增适应症纳入医保 今年，特瑞普利单抗（拓益）新增两项适应症被纳入了《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021版）》乙类范围，填补了医保目录内晚期鼻咽癌及晚期尿路上皮癌非选择性人群免疫治疗的空白，是新版目录中唯一用于黑色素瘤和鼻咽癌治疗的抗PD-1单抗药物。 此前，2018年12月就被批准治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤； 2021年2月，用于治疗既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌（NPC）； 同年4月，用于治疗既往接受过治疗的局部进展或转移性尿路上皮癌（UC）； 近日，被批准联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗。 […]
近期看了一位来自最顶级的肿瘤医院的胰腺癌术后I期患者的辅助化疗方案，医生制定的是：吉西他滨+紫杉醇白蛋白结合型+PD-1抑制剂。当然，这是该肿瘤医院外科医生出具的治疗方案，内科通常不会犯这种错误。注意，这并不是标准方案，同样也属于效果可能更差、花费更高、死亡率甚至可能升高。一共有两个问题，分别说一下。 先写一下胰腺癌术后的权威标准化疗方案是什么，如下图所示。 1. Modified FOLFIRINOX（1类证据）：这是改良的奥沙利铂+伊立替康+氟尿嘧啶，2周方案，目前针对胰腺癌的最有效方案之一，但副反应大，需要身体状态良好才能进行。在III期临床试验中，用mFOLFIRINOX和单药吉西他滨做对比，用于胰腺癌术后都辅助化疗，mFOLFIRINOX的中位生存期是54.4月，吉西他滨是35.0 月，3年生存率是63.4%，而吉西他滨是48.6%。也就是说，mFOLFIRINOX明显胜出，是目前最有可能治愈胰腺癌术后患者的化疗方案。 2. 吉西他滨+卡培他滨（1类证据）：虽然也是1类证据，在III期临床试验证实，中位生存期在吉西他滨+卡培他滨组是28月，而单药吉西他滨组只有25.5月，虽然也有统计学差异，但是获益不多。（来自ESPAC-4研究） 所以，目前胰腺癌术后最好和最有证据的是mFOLFIRINOX方案，其次为吉西他滨加卡培他滨。如果只采用单药治疗，那么单药吉西他滨、卡培他滨或者氟尿嘧啶都可以选择。 上述的外科医生开具的方案存在两个问题： 第一个问题：注意指南，术后辅助化疗并没有吉西他滨+紫杉醇白蛋白结合型，因为这是一个在晚期胰腺癌很有效和最常用的方案，但是欠缺用于术后的循证医学证据。如下图所示，该方案明确建议在转移性的胰腺癌使用，并不一定适用于术后，两者不可混为一谈，因为有一定可能是失败的结果。退一步，即使真可能更好，也需要和患者家属交代，这是推理性质的试验性使用，只是有可能更优，存在风险。 第二个问题是PD-1抑制剂，明显属于胡用。看看上面第一个附图的术后指南，没有任何PD-1抑制剂的地位，根本就没有提及。甚至在晚期胰腺癌，PD-1抑制剂对胰腺癌就是几乎没用任何疗效，目前仅仅推荐用于特殊的dMMR胰腺癌，仅此而已。这例患者并不是dMMR的胰腺癌。所以毫无疑问，使用PD-1抑制剂只是增加副作用甚至轻微增加死亡风险，对病情毫无益处。 因此，结合这个病例，我给大家提两个注意事项： 1. 即使外科医生的手术做得很好，术后的辅助治疗建议咨询一位肿瘤内科医生，因为确实是术业有专攻。 2. PD-1抑制剂的滥用，触目惊心，太多的临床上，完全不适合用的例子也可能被医生忽悠使用。毫无疑问PD-1抑制剂是非常好的创新性免疫治疗，挽救了不少肿瘤患者的生命，但是，仅仅是对一部分肿瘤患者有效，不应该胡用在确定无效的患者身上，也请大家在使用前慎重考虑，了解清楚自己的情况是否适合再考虑使用。 3. 外科医生容易犯的错误是对药物和方案的理解不深，就按照自己的意思去理解甚至去“制造”一个新方案，往往容易犯错，可能会给患者造成损伤。肿瘤患者的治疗确实需要更加规范，临床医生制定方案请谨慎，希望医生可以选择最有证据的疗法并详细向患者交代明确。 知其然并知其所以然，这在医学上并不是很难，但就有不少医生囫囵吞枣和张冠李戴，甚至弄出原则性错误或笑话。 最后简单总结下结论： 1. 胰腺癌患者争取最大的治愈可能，就是手术根治切除加mFOLFIRINOX辅助化疗。 2. 胰腺癌术后，除了很罕见的dmmr类型，其余患者完全不应该加用PD-1抑制剂。 注： 最后是文献的部分原文，来自：FOLFIRINOX or Gemcitabine as Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer METHODS We randomly assigned 493 patients with resected pancreatic ductal adenocarcinoma to receive a modified FOLFIRINOX regimen (oxaliplatin [85 mg per square […]
11月25日，NMPA官网显示，由康宁杰瑞（9966.HK）/先声药业（2096.HK）/思路迪医药（3D Medicines Inc.）共同合作的重组人源化PD-L1单域抗体恩沃利单抗注射液上市申请（受理号：CXSS2000060）已获批。 其适应症为既往标准治疗失败的微卫星不稳定(MSI-H)结直肠癌、胃癌及错配修复功能缺陷(dMMR)的晚期实体瘤。此前，恩沃利单抗已被FDA授予胆管癌孤儿药认定。 ▲来源：NMPA 官网 恩沃利单抗成为我国首个获批的国产PD-L1抑制剂，同时也是全球首个皮下注射PD-L1抑制剂。 恩沃利单抗正式获批后，我国现拥有11款PD-（L）1。此前有PD-1的费用已经下探至2-3万元，因此，市场对于新上市的PD-（L）1适应症差异以及定价也尤为关注。 此外，目前国内还有众多PD-（L）1正在排队等待获批，对于这个赛道下半场的未来，各方更是争论不一。 而新一轮医保国谈结果公布在即，到时候PD-（L）1又将卷到什么程度？会不会像2020年一样厮杀激烈，更是成为关注焦点。 01 国内11款PD-（L）1 恩沃利单抗获批上市，我国已获批的1PD-（L）1达到11款，其中： 6款国产PD-1； 2款进口PD-1; 2款进口PD-L1； 1款国产PD-L1。 从PD-1来看，在国内已上市的8款PD-1抑制剂获批适应症从1个到8个不等。其中—— 进口的帕博利珠单抗和纳武利尤单抗已分别在中国有8个和5个适应症获批； 国产的卡瑞利珠单抗也有6个适应症获批，为目前国产PD-1获批适应症最多的品种； 其次是百济神州（6160.HK）的替雷利珠单抗有5个； 信迪利单抗和特瑞普利单抗适应症也分别达4个和3个。 此外，复宏汉霖(2696.HK)的斯鲁利单抗、嘉和生物-B(6998.HK)的杰诺单抗、乐普生物的普特利单抗也有望今年获批。 从PD-L1来看，随着恩沃利单抗上市，在国内达到3款： 新获批的恩沃利单抗适应症为既往标准治疗失败的微卫星不稳定(MSI-H)结直肠癌、胃癌及错配修复功能缺陷(dMMR)的晚期实体瘤。值得一提的是，恩沃利单抗将有望成为国内首个获批的不限瘤种的PD-（L）1抗体。 最早在国内获批的阿斯利康PD-L1抑制剂度伐利尤单抗目前在国内的适应症2个，分别为：1）不可切除、III期非小细胞肺癌患者；2）小细胞肺癌（SCLC）。 而后在国内获批的罗氏阿替利珠单抗的适应症有4个：1）联合化疗一线治疗晚期、转移性广泛期小细胞肺癌；2）联合贝伐珠单抗一线治疗晚期不可切除肝细胞癌。3）单药治疗PD-L1阳性、EGFR/ALK阴性的转移性NSCLC患者的一线治疗适应症；4）联合培美曲塞和铂类化疗用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。 而目前国内已申报上市排队的还有3款： 2020年底，基石药业-B(2616.HK)舒格利单抗早于恩沃利单抗递交了上市申请，目前还未获批。 2021年10月27日，李氏大药厂(0950.HK)宣布旗下兆科肿瘤药物有限公司递交的抗PD-L1单克隆抗体首克注利单抗注射液（Socazolimab）的新药上市申请已获国家药监局受理，用于治疗复发性或转移性宫颈癌。 2021年11月19 日，科伦药业（002422）1 类新药泰特利单抗上市申请获受理，成为第 4 家报产的国产 PD-L1。本次申报的适应症为：既往接受过二线及以上化疗失败的复发或转移性鼻咽癌。 02 PD-（L）1价格竞争激烈 未来是否普药化？ 最初，帕博利珠单抗（keytruda）在国内上市时，年花费达到30万元，许多患者只能“望药兴叹”，如今PD-（L）1 “天价药”随着竞争加剧，已经渐渐开始走入“寻常百姓家”。 PD-1方面： 2019年，信达生物(1801.HK)的信迪利单抗以64%降幅成功进入医保目录，信迪利单抗年费用由谈判前的28万元降到9.67万元/年。 2020年，恒瑞医药（600276.SH）、百济神州（6160.HK）、君实生物(1877.hk;688180.SH)再以平均78%的降幅全部纳入医保，年治疗费用直接最低降到5万元/年左右。 在此情形下，信达生物又进一步推出赠药方案。根据新的赠药方案，符合条件的患者只需自费7个周期，便享有2年的使用权益，整体费用为3.98万元，年治疗费用不到2万元。国产PD-1的价格再次被刷新。 2021年8月，康方生物-B(9926.HK)/正大天晴的PD-1派安普利单抗获批上市，其每支价格为4875元/100mg，赠药方案为买4支赠2支、再买4支赠药至进展，两年的封顶治疗费用为3.9万元。定价策略上直指信达的信迪利单抗最低价。 2021年8月30日，誉衡药业(002437.SZ)/药明生物(02269.HK)PD-1赛帕利单抗获批上市，根据公开信息，誉衡生物PD-1单支的价格约在3300元左右，其具体治疗方案和年综合治疗费用目前还未有披露信息。 值得关注的是，2019年国家医保谈判后，PD-1正式步入10万/年时代。2020年国家医保谈判后，PD—1年治疗费用大幅降低到约5万/年的时代。 PD-L1方面： 2021年3月，阿斯利康度伐利尤单抗（俗称“I药”）援助方案再度升级，援助方案由原先的“首轮2+2，次轮2+4，第三轮4+12”，升级为“首轮2+2，后续4+X”的模式。据悉按照正常定价下一个体重50kg的患者，“I药”治疗费用约为36176元/月，在新的赠药政策下,“I药”的年治疗费用最低大约在14.5万/年。 另外，罗氏的阿替利珠单抗（俗称“T药”）的慈善赠药方案也更新_买2赠3，获得阿替利珠单抗慈善赠药资格的患者，在自费接受2次阿替利珠单抗治疗后，可获得后续最多3次的药品援助。且这个方案是循环下去的，也就是获得赠药后，患者再次自费接受2次阿替利珠单抗治疗，又可以获得最多3次赠药在新的赠药政策下,“T药”的年治疗费用最低大约在13.12万/年。 而首个获批的国产PD—L1恩沃利单抗的定价还未公布。 同样，2021年的医保谈判也有PD—L1参与。 如今2021医保谈判结果公布在即，到时PD—(L)1结果如何，降价幅度如何，新浪医药将持续关注。 值得一提的是，华创证券指出，由于国内PD—(L)1单抗供给过多，预计再经过2~3轮医保谈判后，PD-1产品的费用可能下探至2~3万元的区间。届时由于刚性的生产成本和折旧，以及各公司偏高的销售费用率，PD-1/L1单抗可能逐步普药化，销售净利率可能低于20%。 而东吴证券则表示，预计本次谈判后信达PD1年治疗费用将降低至3.5万元左右，更保守的预期是3.2万，较小可能会低于3万。恒瑞和百济神州的PD1单抗大概率也会将年治疗费用降低至3.5万元左右以应对竞争。由于君实前期不锈钢产能优势与成本优势，预计其PD1单抗价格可能降低至3万以下。 […]
文章来源：114肿瘤资讯 免疫治疗的出现改变了多种肿瘤的治疗格局，但研究者发现，仅仅依靠一种免疫检查点抑制剂，治疗癌症的能力仍有限度，并不能完全满足患者的期望。 于是，研究者们向更多免疫检查点发起了“进攻”，并开始尝试着与其他免疫治疗联合起来使用。 由于免疫治疗的加盟，让不少以往难治、没有新疗法的晚期实体瘤，终于迎来了重大突破！ 目前研究已力证PD-1+肿瘤疫苗联合疗法的有效性和安全性，未来有望成为最有希望的治癌手段。 治疗2个月，难治肿瘤完全消失！ 2017年8月，《OncoImmunology》期刊在线发表了一篇论文表示：一位8年尝试了10种治疗药物，仍面临着肿瘤爆发进展的晚期三阴乳腺癌患者，在接受靶向P53基因的肿瘤疫苗联合PD-1抗体Keytruda治疗后，获得了出乎意料的治疗效果。 试验中，这位患者接受了PD-1抗体Keytruda和P53疫苗联合使用三个疗程。 给药两个月后，临床医生发现：患者血液中针对P53基因的特异性CD8+T细胞（免疫细胞）显著增加，并且在第九周的时候达到了峰值。 最重要的是，此时患者的皮肤转移瘤几乎完全消失！ 治疗前（左图），治疗后（右图） 医生再次进行皮肤活检后，确认转移瘤消失了，此外影像结果也显示，部分淋巴结和骨转移病灶也有缩小。 随后，临床医生对这位患者进行积极的随访，患者的整体状态依旧很好。 据了解，在这个临床试验中，还有一位三阴乳腺癌和一位头颈鳞癌患者也有不错的效果，患者的肿瘤已经稳定了6-7个月。 强强联合，疗效1+1＞2 PD-1抑制剂：T细胞是肿瘤细胞的克星，但肿瘤细胞是个善于伪装的家伙，它会伸出一个带有PD-L1蛋白的小手，握住T细胞身上的PD-1，化干戈为玉帛，不仅可以实现免疫逃逸，还会诱导T细胞凋亡。 而PD-1抑制剂可重新激活免疫系统，帮助T细胞识别肿瘤细胞，不仅能消灭肿瘤细胞，还能提高自身的免疫力。 肿瘤疫苗：肿瘤细胞善于“伪装”，人体免疫系统往往识别不到而处于抑制状态，疫苗的作用就是不断激活免疫系统，诱导免疫系统中具有高活性的肿瘤特异性免疫细胞大量增殖，成功识别肿瘤细胞，再对这些肿瘤细胞进行免疫杀伤，起到治疗作用。 在抗癌方面，两者各有各的优势，但要想获得更高的疗效，“联手”似乎是最佳手段。 据相关研究显示：在这种联合疗法下，PD-1抑制剂能够消除肿瘤对T细胞的免疫抑制； 肿瘤疫苗可以增强更强的免疫反应，识别特定癌细胞上存在的蛋白质，阻止癌细胞生长，防止癌症复发，清除治疗后残留的癌细胞。 因此，相比单独使用PD-1抑制剂，这种肿瘤疫苗+PD-1抑制剂的联合疗法，不仅能够直接对抗肿瘤，并且可以增强抗PD-1的治疗反应。 强强联合，疗效1+1＞2 2020年，全球规模最大的肿瘤研究学术会议——美国癌症研究协会（AACR）年会上，公布的一项临床数据证明了肿瘤疫苗+PD-1联合治疗的有效性。 图：medically.roche.com 这项试验一共纳入了144例晚期实体瘤患者，包括非小细胞肺癌，黑素瘤，三阴性乳腺癌和尿路上皮癌。 这些患者先前都曾接受过几种治疗，近40％的患者接受过接受免疫治疗，大多数患者PD-L1阴性或低表达。 在诱导治疗的12周期间，患者每周一次或每两周一次静脉内输入9剂iNeST疫苗BNT122（代号为RO7198457），在维持期中，每24周一次。在每个周期的第1天加用1200mg阿特珠单抗。 最终，在可评估的108例患者中，有9人有反应，总体反应率为8％。 不过，研究人员在分析63名患者的血液样本时发现，73%的患者的免疫系统被激活。 值得一提的是，在一例三阴乳腺癌患者之前已经接受了PD-1治疗，并且出现了淋巴结转移，在接受了疫苗的治疗后，所有的肿瘤全部缩小或消失。 […]
文章来源：汝爱一生 2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会于6⽉4⽇-6⽉8⽇在线上正式召开，众多重要研究发现和临床试验成果都将在本次会议进行公布。恒瑞医药在本次ASCO大会上给大家带来了四项乳腺癌相关研究进展，其中还有两款新药SHR6390和法米替尼。原研之光，实力不容小觑！ 新型CDK4/6抑制剂SHR6390纳入突破性治疗，PFS超过8个月！ Dalpiciclib（SHR6390）是恒瑞研发的口服、高效、选择性的小分子CDK4/6抑制剂，属于化药1类新药。在这项随机、双盲、3期试验中纳入了361例HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者。符合条件的患者按2:1随机分配SHR6390片或安慰剂，每 28 天为一个治疗周期，每三周停药一周，直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。 结果显示：中位随访10.5个月，相比安慰剂组，SHR6390片明显改善患者PFS超过8个月（分别为15.7 个月[95％CI 11.1-NR]vs7.2个月[95％CI 5.6-9.2]；HR=0.42 [95％CI 0.31-0.58]；P＜0.0001），疾病进展或死亡风险降低58%（HR 0.42 [95%CI 0.31-0.58]；P <0.0001）。 OS数据尚不成熟，共记录25例死亡。最常见的3或4级AE（发生率3％）为中性粒细胞减少症（84.2％vs 0％）和白细胞减少症（62.1％vs 0％）。SHR6390联合氟维司群组因不良事件导致治疗中断的发生率为2.5%，而安慰剂联合氟维司群组为3.3%。两组严重不良事件发生率分别为5.8%和6.7%。 恒瑞SHR6390片使HR阳性患者PFS得到显著改善，且安全性可控。该研究结果支持SHR6390片联合氟维司群或将成为内分泌治疗后复发或进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一种新的治疗选择。 3 月 17 日，CDE 已将恒瑞医药的 CDK4/6 抑制剂 SHR6390 片联合氟维司群用于经内分泌治疗后进展的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的复发或转移性乳腺癌的适应症拟纳入突破性治疗，期待它的正式上市。 ORR达81.3%！法米替尼+卡瑞利珠三联体一线治疗三阴乳腺癌 国产PD1卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇在三阴性乳腺癌中已显示出其良好的抗肿瘤活性，在重症患者中观察到了52.6%的ORR率。在FUTURE-C-PLUS研究中评估了一款抗血管药法米替尼(famitinib)联合国产PD1卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇一线治疗晚期三阴性乳腺癌的疗效和安全性。 恒瑞研发的新药法米替尼是一种口服多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，具有抗增殖和抑制血管生成的双重抗肿瘤作用。在这项前瞻性单臂2期研究中，符合条件的患者年龄为18-70岁，均患有未经手术治疗的IM亚型、不可切除的局部晚期或转移性TNBC。通过免疫组织化学将IM亚型定义为CD8 +。符合条件的患者接受了卡瑞利珠单抗（200 mg ，d1、15，q4w），白蛋白紫杉醇（100 mg / m^2 ，d1、8、15，q4w）和法米替尼（20 mg，d1-28，q4w）直至病情进展（白蛋白紫杉醇至少6个周期）。主要终点是根据RECIST v1.1评估的客观缓解率。 从2019年10月到2020年10月，共招募到了48位患者。在意向性治疗人群中的48名患者中有39名（81.3％; 95％CI 70.2％-92.3％）达到了已确认的客观反应，中位反应时间为1.8个月（95％CI为1.8-2.0个月）。中位随访时间9.0个月，无进展生存期（PFS）和反应持续时间数据尚不成熟。有30名患者（62.5％）仍在接受研究治疗。9个月预估的PFS率为60.2％（95％CI，43.2％至77.3％）。 安全性方面：3或4级不良反应是中性粒细胞减少（33.3％），贫血（10.4％），发热性中性粒细胞减少症（10.4％），血小板减少症（8.3％），高血压（4.2％），甲状腺功能减退（4.2％），蛋白尿（2.1％），败血病（2.1％）和免疫相关心肌炎（2.1％）。两名患者发生了与治疗相关的严重不良事件。没有报道与治疗有关的死亡。生物标志物分析结果表明，GSK3A体细胞突变可能具有预测免疫治疗反应的潜力。 迄今为止，T药和K药尚未在国内获批三阴性乳腺癌适应症，仍然存在大量未满足的患者需求。这项针对晚期TNBC人群探索抗血管生成抑制剂+免疫检查点抑制剂联合化疗的新型组合的研究结果展现了不凡的临床疗效和安全性。近一年来，法米替尼联合卡瑞利珠单抗在多个适应症获批开展临床，期待这个组合能走进中国，迈向世界。 吡咯替尼联合卡培他滨治疗脑转移，ORR高达75%！ HER2阳性乳腺癌其侵袭性强，预后差。恒瑞的吡咯替尼作为一个全新TKI类抗HER2靶向药物，其在晚期HER2阳性乳腺癌的相关研究已证实其疗效和安全性。本研究旨在证明吡洛替尼联合卡培他滨在HER2阳性转移性BM患者中的疗效和安全性。 […]
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