奥希替尼耐药MET扩增的肺腺癌患者，加用赛沃替尼双靶治疗带来持久获益

该病例为60岁女性EGFR 19号外显子缺失（19del）突变的晚期肺腺癌（IVB期，cT4N2M1c）患者，从2019年7月开始接受奥希替尼一线治疗，13个月后疾病进展（PD），并检测出MET扩增。患者从2020年9月开始接受奥希替尼80mg+赛沃替尼400mg二线治疗，一个月后疗效评估为部分缓解（PR），并从11月开始将赛沃替尼剂量减半，至2021年7月PD时，无进展生存期（PFS）为10个月。随后，患者重新使用赛沃替尼400mg治疗，并获得疾病稳定（SD）。目前患者已使用EGFR&MET双靶治疗20个月。该病例由南昌大学第二附属医院徐华教授提供，并邀请南昌大学第二附属医院刘安文教授进行点评。

在我国非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，约一半存在EGFR突变。近年来，随着EGFR-TKI不断更新迭代，EGFR突变NSCLC患者的生存时间越来越长。然而，接受靶向治疗的患者最终难免发生耐药。EGFR-TKI耐药分子机制存在较大的异质性，因此在耐药后再次组织活检，进行基因检测十分重要，有助于明确具体的耐药机制以指导后续治疗。

MET扩增是EGFR-TKI主要耐药机制之一。一项对三代EGFR-TKI治疗后MET扩增耐药发生情况的研究显示，在采用三代EGFR-TKI一线治疗的患者中，MET扩增耐药的比例为7%-15%；在二线治疗的患者中，比例为5%-50%^[1]。此外，在FLAURA研究^[2]中，奥希替尼一线治疗未出现T790M导致的获得性耐药，MET扩增（15%）为最常见的耐药机制；而AURA3研究^[3]中，奥希替尼二线治疗耐药后MET扩增比例达19%。

该病例为EGFR 19del突变的晚期肺腺癌患者，奥希替尼一线治疗获得PR，但13个月出现脑转移。PD后，患者再次活检，并且组织NGS检测发现MET扩增耐药，因此二线治疗采用奥希替尼80mg+赛沃替尼400mg的EGFR&MET双靶治疗。

在治疗1个月后，双靶治疗的疗效显著，胸部CT检查提示肿瘤达到PR，因此从后面一个月开始赛沃替尼的剂量减半，改为200mg维持治疗。但遗憾的是，在二线治疗10个月后，患者再次PD。考虑到该双靶治疗方案仍然有效，因此重新使用奥希替尼80mg+赛沃替尼400mg进行治疗，并且之后病情长期维持SD。截至目前，该患者已采用双靶治疗20个月。

该病例的治疗过程提示，EGFR-TKI治疗后MET扩增耐药的NSCLC患者，赛沃替尼+EGFR-TKI双靶治疗可能带来持久的获益。但值得注意的是，如果患者耐受性良好并且经济条件允许，应尽量保持足剂量的治疗，以保证患者最大程度获益。

MET抑制剂赛沃替尼在MET14外显子跳跃突变患者中的疗效已经获得认可，并且在临床诊疗中得到了广泛应用。TKI治疗后MET扩增耐药是当前临床上探索的重点，但目前临床上尚无统一的、标准的治疗方案。

TATTON研究^[4]纳入既往使用EGFR-TKI治疗后出现MET扩增的局部晚期或转移性NSCLC患者，采用赛沃替尼+奥希替尼双靶治疗。研究结果显示，对于一/二代EGFR-TKI治疗后MET扩增耐药但T790M阴性的患者，双靶治疗的客观缓解率（ORR）约65%，中位PFS约9个月；若T790M阳性，则双靶治疗的ORR为67%，中位PFS为11个月。而且，该双靶治疗方案在后线使用三代EGFR-TKI耐药后扩增患者中也体现了一定的抗肿瘤活性，ORR为30%，疾病控制率为75%。

目前赛沃替尼仍在积极探索用于MET扩增耐药患者中的疗效，诸如随机III期SACHI研究旨在进一步探索赛沃替尼联合奥希替尼用于因MET扩增引起的EGFR-TKI治疗后进展的患者的疗效与安全性，还有奥希替尼联合赛沃替尼用于接受奥希替尼治疗后进展的EGFR突变且MET+局部晚期或转移性NSCLC的II期SAVANNAH研究，以及赛沃替尼联合奥希替尼对比化疗用于经奥希替尼治疗后进展伴MET扩增/过表达的NSCLC的III期SAFFRON研究。未来随着这些研究结果的公布，将进一步积累赛沃替尼用于MET扩增耐药的证据，更有助于指导临床实践，并造福更多患者。

病例点评专家简介

刘安文 教授

主任医师、教授、医学博士、博士生导师

南昌大学第二附属医院肿瘤综合诊治中心主任

南昌大学第二临床医学院肿瘤教研室主任

江西省肿瘤临床转化重点实验室主任

兼任江西省研究型医院学会肿瘤学分会 主任委员

江西省医学会第五届肿瘤学分会委员会 副主任委员

江西省抗癌协会放疗专业委员会 副主任委员

江西省抗癌协会第六届理事会 副理事长

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会第一届委员会 常务委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会 常务委员

中国抗癌协会放疗专业委员会 委员

国家自然科学基金一审专家

美国MD Anderson 癌症中心，访问学者

病例提供专家简介

徐华 教授

主任医师 南昌大学第二附属医院

主要从事肿瘤内科学的研究

江西省研究型医院学会肺部肿瘤分会常委

江西省抗癌协会食管癌专业委员会委员

江西省研究型医院学会肿瘤分会委员

主要研究方向为肺癌和食管癌个体化诊疗

参考文献：

[1].Leonetti A, Sharma S, Minari R, et al. Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer. Br J Cancer. 2019;121(9):725-737.

[2].Ramalingam SS, Cheng Y, Zhou C, et al. Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib: preliminary data from the phase III FLAURA study. 2018 ESMO Congress. Abstract LBA50.

[3].Papadimitrakopoulou V, et al. Analysis of resistance mechanisms to osimertinib in patients with EGFR T790M advanced NSCLC from the AURA3 study. 2018 ESMO Abstract LBA51.

[4].Lecia V Sequist, Ji-Youn Han, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study[J]. Lancet Oncol. 2020;21(3):373-386.