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双靶疗法能否克服EGFR-TKI耐药?2022 WCLC靶向治疗重要进展盘点

|2022年08月09日| 浏览:6647
国际肺癌研究协会(IASLC)将于8月6日至9日在奥地利维也纳主办2022年世界肺癌大会(WCLC)。众所周知,靶向治疗是肺癌治疗的重要组成部分,治疗的发展方向就是开发出疗效好、毒性低、获益持久的药物,以及耐药后的有力应对方案。
对于EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)的靶向治疗,有没有疗效持续获益更久的方案,耐药后有什么新办法,让我们跟随医学界肿瘤频道,把WCLC的新进展先睹为快。
  精彩提要: 
1.EGFR靶向药治疗的探索:双靶向逆转突变,延长临床获益期
2.EGFR靶向药耐药的探索:双靶向+化疗克服耐药
EGFR靶向药治疗的探索:双靶向逆转突变,延长临床获益期

▌ 1.1中国力量:赛沃替尼联合奥希替尼逆转耐药,特定群组ORR49%
EGFR突变的NSCLC治疗中,MET扩增和蛋白过表达是使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)产生耐药的机制之一,EGFR-TKI耐药后,理论上联合MET抑制剂可以逆转耐药。
2022 WCLC的中国力量首先登场,上海和黄医药MET抑制剂赛沃替尼联合阿斯利康奥希替尼的II期临床试验SAVANNAH,探索逆转奥希替尼耐药联合方案获益人群的生物标志物特征,探索优化MET检测方案和表达值,为EGFR精准医疗铺路。
Ahn等报道了截止2021年8月27日的II期临床试验SAVANNAH数据(摘要EP08.02-140),对193名入组的奥希替尼耐药、疗效可评估患者,给予赛沃替尼300mg每天1次加奥希替尼80mg每天1次,结果赛沃替尼联合奥希替尼的安全性与既往已知的安全性相一致。
临床MET突变检测,通常是通过FISH检测MET扩增(MET拷贝数≥5和/或MET:CEP信号比≥2[FISH5+])或IHC检测到MET过表达(≥50%肿瘤细胞中表达3+[IHC50+])。高MET突变水平是MET拷贝数≥10(FISH10+)和/或IHC3+染色≥90%肿瘤细胞(IHC90+)。34%入组的患者是高MET突变水平。
SAVANNAH结果显示,随着MET突变水平的增加,治疗反应率也有升高的趋势。在所有患者中,客观缓解率(ORR)为32%(95%CI:26%-39%),中位缓解持续时间DoR为8.3个月[95%CI:6.9-9.7],中位无进展生存期PFS为5.3个月(95%CI:4.2-5.8)。
在高MET突变水平的患者中(n=108),ORR为49%(95%CI:39%-59%),中位DoR为9.3个月[95%CI:7.6-10.6],mPFS为7.1个月(95%CI:5.3-8.0)。
在MET检测免疫组化IHC90+和/或荧光原位杂交FISH10+结果的EGFR突变NSCLC患者中,观察到ORR49%,提示MET的IHC/FISH可以作为生物标志物,在未来筛选MET突变的EGFR-TKI耐药逆转治疗获益者。
▌ 1.2中国力量的重头戏:SAFFRON和SANOVO
2022WCLC中国力量的重头戏,是赛沃替尼联合奥希替尼的另外2个III期临床试验SAFFRON和SANOVO,SAFFRON由陆舜教授报告,SANOVO由吴一龙教授团队报告。医学界肿瘤频道将另文进行报道,欢迎关注。
▌ 1.3逆转初治EGFR突变:Amivantamab联合Lazetinib疗效持久
杨森制药的Amivantamab是一种EFGR和MET的双抗体靶向药,能够阻断EGFR和MET介导的信号传导,并引导免疫细胞靶向携带激活性和抗性EGFR、MET突变和扩增的肿瘤。美国食品和药物管理局(FDA)批准Amivantamab用于治疗接受含铂化疗失败后EGFR基因外显子20插入突变阳性(EGFRex20ins+)的转移性NSCLC患者。Lazetinib是一种EGFR-TKI,获批用于治疗先前接受过EGFR-TKI治疗的EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性NSCLC。
对于初诊首治的患者,联合使用EGFR抑制剂和MET抑制剂,在理论上会延缓耐药发生,延长治疗获益。I期CHRYSALIS临床试验,目的为评估Amivantamab联合Lazetinib对于EGFR突变的NSCLC患者疗效。在本次WCLC,Cho等报道了初治患者组的最新结果(摘要P1.16-01)。
初治组招募EGFR外显子19缺失(ex19del)或21号外显子L858R点突变(L858R)的NSCLC患者。在初治入组的20位患者中(中位年龄62.5岁,55.0%女性,均为亚洲人),11位为EGFR ex19del,9位为L858R的NSCLC。截至2021年11月,中位随访时间为22.3个月(4.2-25.3),仍未达到中位缓解持续时间(mDOR)和中位无进展生存期(mPFS)。在数据截止时,14位患者(70.0%)仍无进展并继续接受治疗,其中9位(9/11,81.8%)为EGFR ex19del,5位为(5/9,55.6%)L858R。另外有两位L858R患者为进展后继续治疗。
联合用药的安全性与之前的报道一致,没有发现新的安全性问题。5位患者(25%)发生了严重程度≥3级的治疗相关不良事件(TRAE)。7位患者因TRAE导致联合用药剂量减少。其中最常见的原因是皮疹(n=4),一位患者报道因间质性肺病而导致治疗中断。
对20位患者中的18位进行了治疗初始ctDNA检测,18位患者中有15位可检测到EGFR突变。同时检测到的体细胞突变包括TP53(n=10)、EGFR扩增(n=1)、MET扩增(n=1)和JAK2 V617F(n=1)。在第3疗程的第1天,15位初始ctDNA EGFR突变阳性患者中,没有再检测到EGFR突变。
在中位随访22.3个月时,接受Amivantamab联合Lazetinib联合治疗的初治患者未达到mDOR和mPFS,70.0%的患者无进展且正在进行治疗,并且可以逆转全部患者的EGFR突变。如此令人鼓舞的数据,推动了进行III期MARIPOSA临床试验,把Amivantamab和Lazetinib的联合方案与奥希替尼进行头对头比较,看能否击败奥希替尼,成为EGFR突变NSCLC患者的一线治疗方案。
EGFR靶向药耐药的探索:双靶向+化疗克服耐药

奥希替尼耐药后,目前通常是进行铂类方案的化疗。如上文所述,对于初诊首治的患者,联合使用EGFR抑制剂和MET抑制剂可能会延缓耐药,延长治疗获益时间。对于EGFR-TKI耐药后,换用MET抑制剂联合另一种EGFR抑制剂可能会逆转耐药。杨森制药Amivantamab和Lazetinib双靶向药和铂类化疗方案相结合,启动了CHRYSALIS-2的临床Ib/II期试验。
Marmarelis等报道了CHRYSALIS-2的LACP(Lazetinib、Amivantamab、卡铂、培美曲塞)组数据(摘要MA07.04)。LACP组招募EGFR-TKI末线治疗后疾病进展的EGFR突变NSCLC患者,入组患者既往接受中位数为2(1-3)线的治疗方案,包括奥希替尼(n=14)、吉非替尼(n=3)和阿法替尼(n=3)。截止此次WCLC发布,在至少3个月的随访中,10位患者为部分缓解PR、7位患者疾病稳定SD,3位患者疾病进展PD。
最常见的治疗相关不良事件是输液相关反应(73.3%)、中性粒细胞减少(66.7%)、皮疹(46.7%)、血小板减少(40.0%)、疲劳和恶心(各33.3%)。5位参与者中止治疗,2位是因为严重的治疗相关不良事件,3位因为发生疾病进展。
双靶向和化疗联用,在EGFR-TKI耐药的患者中产生了较高的总体反应率,LACP方案联合用药的安全性与既往单药的数据一致,未发现新的安全性问题。受到以上数据的支持,杨森目前正在招募患者进行III期MARIPOSA-2临床试验,以评估LACP方案在EGFR突变使用奥希替尼治疗后疾病进展NSCLC患者中的疗效。


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