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群雄逐鹿 – 奥希替尼更胜一筹

|2022年05月16日| 浏览:2816
在近日召开的欧洲肺癌大会(ELCC)上,国产第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)伏美替尼III期注册临床研究FURLONG结果公布。伏美替尼在主要研究终点上达到了阳性结果,与一代标准治疗组相比,显著延长了EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的中位无进展生存期(PFS)[1],但总生存期(OS)数据尚未成熟。
对EGFR突变阳性 的NSCLC患者而言,EGFR-TKI已是“三代同堂”,自此又将进入第三代EGFR-TKI“三足鼎立”的阶段,医生和患者可及的药物种类越来越多。那么在临床上应该综合考量哪些因素,并基于当前的循证医学证据,选择最适合患者的EGFR-TKI呢?

治疗价值全面凸显,一线使用第三代EGFR-TKI是大势所趋

近十余年来,肺癌靶向治疗领域的发展十分快速,在EGFR突变领域更是如此。现有的三代EGFR-TKI中,奥希替尼于2017年最早取得一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者PFS阳性结果。与一代标准治疗组相比,显著延长了8.7m的中位PFS (18.9m vs 10.2m),同时也远超既往二代EGFR-TKI所报道的mPFS结果[2],标志着第三代EGFR-TKI开始成为一线治疗的新标准。
在奥希替尼获得成功后,我国研发的三代EGFR-TKI阿美替尼在2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,公布了一线治疗III期AENEAS研究的PFS阳性结果[3]。此次2022 欧洲肺癌大会(ELCC)上公布了第2个国产三代EGFR-TK伏美替尼晚期一线治疗的部分研究结果。
从三个研究的主要研究终点来看,上述三个第三代EGFR-TKI一线治疗,在延长患者中位PFS方面的疗效旗鼓相当。治疗组患者的中位PFS均接近19-21个月(18.9-20.8个月),与对照组相比,均显著降低了疾病进展或死亡风险 (PFS HR=0.44-0.463)[1-3]
这些研究结果进一步支持了第三代EGFR-TKI作为一线治疗,用于晚期EGFR敏感突变阳性患者全程管理的策略。那么在第三代EGFR-TKI靶向药中,临床上选择用药时该考量哪些因素?

奥希替尼疗效优势证据充足,一线地位略胜一筹

虽然三个第三代EGFR-TKI用于一线治疗的PFS数据相当,但目前奥希替尼拥有一线优选最完整的证据链,它是目前唯一*OS数据获得阳性结果的三代EGFR-TKI:接受奥希替尼治疗的患者中位OS为38.6个月,较一代EGFR-TKI对照组延长6.8个月,也是目前唯一*获得OS和PFS双阳性的EGFR-TKI[4]。FLAURA研究对照组65%的患者接受二线治疗,其中 (47%)交叉至奥希替尼组,因此奥希替尼的OS获益更具含金量。
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图1.奥希替尼在FLAURA研究中实现突破,显著延长患者中位OS
在三个第三代EGFR-TKI临床研究的PFS疗效数据公布时,奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼的OS数据成熟度分别为25%、29%和32%,OS HR值分别为0.63(95%CI 0.45-0.88,P=0.0068)、0.82(95%CI 0.57-1.17,P=0.28)和0.94(95%CI 0.65-1.36,P=0.7446)。此外,三项研究均允许对照组患者交叉至试验组,可能使OS获益被“稀释”,因此阿美替尼和伏美替尼最终是否能获得生存获益有待时间检验。

奥希替尼还是目前唯一*详细公布中枢神经系统(CNS)转移病灶疗效数据的第三代EGFR-TKI:基线有脑转移的患者接受奥希替尼治疗,可以获得更好的PFS (15.2个月 vs. 9.6个月,HR=0.47);在降低中枢神经系统(CNS)转移风险方面,奥希替尼能使患者的CNS进展或死亡风险降低52%(CNS mPFS:NR vs. 13.9个月,HR=0.48),并可减少新发CNS病灶的出现,治疗组和对照组患者出现新发CNS病灶的比例分别为12%和 30% [5]
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图2.奥希替尼治疗的CNS疗效相关数据
当前,美国国家综合癌症网络(NCCN)、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)、中国临床肿瘤学会(CSCO)、日本肺癌学会(JLCS)等国内外权威指南,一致推荐奥希替尼用于晚期EGFR突变阳性NSCLC一线治疗,其中NCCN、ESMO、JLCS指南均将奥希替尼列为一线治疗的唯一“优选”方案,这也是基于奥希替尼治疗已有的充足循证医学证据。

安全性和可及性良好,让奥希替尼更受医患双方青睐

在疗效出色的同时,奥希替尼作为第三代EGFR-TKI,安全性也良好。在FLAURA研究中与对照组相比奥希替尼组≥3级药物治疗相关不良事件发生率更低 (奥希替尼 vs 一代TKI = 18% vs 29%),患者对治疗的耐受性、临床症状缓解情况和报告的生活质量也相对较好[7]
虽然第三代EGFR-TKI治疗整体的安全性和耐受性好,但横向对比奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼一线治疗安全性数据时,仍可看到一定的差异:

  • 奥希替尼治疗最常见不良事件(AEs)为皮疹(59%)与腹泻(60%),但≥3级以上发生率较低(1%/3%),且临床实践中处理经验丰富;

  • 阿美替尼治疗最常见AEs为血肌酸磷酸激酶(CK)升高(35.5%)、AST/ALT升高(29.9%/29.4%)等,其中≥3级CK升高的发生率达7%;

  • 伏美替尼治疗最常见AEs为AST/ALT升高(25%/28%)。

在二线治疗的AURA3、术后辅助治疗的ADAURA等多项临床研究和真实世界研究中,奥希替尼治疗均体现了良好的安全性,不良事件发生率和严重程度较低,患者生活质量维持稳定或有改善[8-10]。发展到今天的癌症治疗,对治疗安全性和患者生活质量的重视程度不断提高,奥希替尼在长期使用中积累的安全性相关数据,将为临床用药提供重要参考。
除疗效和安全性之外,药物可及性则是患者在临床中选择治疗药物时必须考量的因素,奥希替尼已经在这方面做了许多努力,尤其是2020年12月,奥希替尼一线治疗正式被纳入国家医保目录,使得治疗费用大幅下降,减轻了患者治疗的经济负担,在临床实践中惠及了成千上万的中国患者。
作为第三代EGFR-TKI中的领跑者,奥希替尼在早期EGFRm的NSCLC患者中同样展示了卓越的疗效,在早期可手术NSCLC患者辅助靶向治疗的ADAURA研究中,奥希替尼将IB-IIIA期EGFR突变阳性患者的疾病进展或死亡风险降低了80%,并有望实现长期生存获益[11]
近期在欧洲肺癌大会(ELCC)公布的最新ADAURA中国亚组研究数据显示,中国亚组IB-IIIA期患者的DFS HR为0.18(95%CI 0.10-0.33)。这意味着奥希替尼辅助治疗同样能为IB-IIIA的中国患者带来显著获益,其疾病复发或死亡风险降低达82%(全球人群的DFS HR=0.20,降低疾病复发或死亡风险达80%)[中位DFS:奥希替尼组未达到(NR)vs. 安慰剂组24.9个月]。
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图3.ADAURA研究中国亚组次要研究终点:IB-IIIA期患者DFS数据
值得一提的是,相较于全球队列,中国亚组纳入了更多的IB人群(43% vs. 32%),这也更贴近中国目前的临床现状。相比其他一代或二代EGFR-TKI辅助治疗的研究,如ADJUVANT和EVIDENCE等均未纳入IB期,ADAURA研究中国亚组的结果无疑意义非凡,它填补了中国IB期患者辅助靶向治疗临床证据空白。对于中国的IB期患者而言,这也是首个证实辅助靶向治疗有显著获益的高质量证据。
总结
肺癌领域EGFR突变靶向治疗的发展势头仍然迅猛,第三代EGFR-TKI用于一线治疗已成为大势所趋,临床医生在选择治疗方案时,需从循证医学证据和权威指南出发,结合药物可及性等因素做充分考量,选择最有利于患者的药物。而奥希替尼在一线治疗以及整个EGFR突变靶向治疗中的深厚“积累”,将是它站稳一线优选方案的重要保证。
专家简介

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吴国明 教授
主任医师、医学博士、博士生导师

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参考文献:
[1].Y-K Shi, G Chen, X Wang, et al. Furmonertinib versus gefitinib in treatment-naïve EGFR mutated non-small cell lung cancer: A randomized, double-blind, multi-center, phase III study (FURLONG)[J]. Annals of Oncology, 2022, 33(suppl_2): S27-S70.
[2].Soria J C, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer[J]. The New England Journal of Medicine, 2018, 378(2): 113-125.
[3].Lu S, Dong X, Jian H, et al. Randomized phase III trial of aumolertinib (HS-10296, Au) versus gefitinib (G) as first-line treatment of patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) and EGFR exon 19 del or L858R mutations (EGFRm)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(15_suppl): 9013.
[4].Ramalingam S S, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall survival with osimertinib in untreated, EGFR-mutated advanced NSCLC[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 382(1): 41-50.
[5].Reungwetwattana T, Nakagawa K, Cho B C, et al. CNS response to osimertinib versus standard epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in patients with untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(33): 3290-3297.
[6].Cheng Y, He Y, Li W, et al. Osimertinib versus comparator EGFR EGFR-TKI as first-line treatment for EGFR-mutated advanced NSCLC: FLAURA China, a randomized study[J]. Targeted Oncology, 2021, 16(2): 165-176.
[7].Leighl N B, Karaseva N, Nakagawa K, et al. Patient-reported outcomes from FLAURA: osimertinib versus erlotinib or gefitinib in patients with EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer[J]. European Journal of Cancer, 2020, 125: 49-57.
[8].Lee C K, Novello S, Rydén A, et al. Patient-Reported Symptoms and Impact of Treatment With Osimertinib Versus Chemotherapy in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: The AURA3 Trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(18): 1853-1860.
[9].Majem M, Goldman J W, John T, et al. Health-Related Quality of Life Outcomes in Patients with Resected Epidermal Growth Factor Receptor–Mutated Non–Small Cell Lung Cancer Who Received Adjuvant Osimertinib in the Phase III ADAURA Trial[J]. Clinical Cancer Research, 2022.
[10].So Y J, Fraser A, Rivalland G, et al. Osimertinib in NSCLC: real-world data from New Zealand[J]. JTO Clinical and Research Reports, 2020, 1(2): 100022.
[11].Wu Y L, Tsuboi M, He J, et al. Osimertinib in resected EGFR-mutated non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 383(18): 1711-1723.
[12].Jie W, Wu Y L, Lu S, et al. 85P Adjuvant osimertinib in patients (pts) with stage IB-IIIA EGFR mutation-positive (EGFRm) NSCLC after complete tumour resection: ADAURA China subgroup analysis[J]. Annals of Oncology, 2022, 33(S2): S73.


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