洛拉替尼

今天的科普文章开始前，我们先给大家讲一个段子：   话说中国的乒乓球一直处于全球最顶尖的竞技水平。前些年，乒乓球大魔王张怡宁横空出世，在最初的一段时间里，她因为从未输过球而无法获得积分和世界排名…… 这件事的真实性尚不可考，但在我们的抗癌药物领域，是真的有一类靶向药物，因为药物疗效过好，无法获得中位无进展生存期数据。 在2022年的AACR（美国癌症研究协会）年会上，针对肺癌患者ALK突变的靶向药物洛拉替尼，给大家带来了一个不小的惊喜： 在洛拉替尼的三期临床研究CROWN中，研究者们针对ALK阳性的非小细胞肺癌患者进行了长达36.7个月的随访。而截止到数据公布日，使用洛拉替尼治疗的患者3年无进展生存率达到了64%！而中位无进展生存期由于临床疗效太好，仍未达到统计标准。 如此美妙的KM曲线，这就是ALK抑制剂的神奇魔力。 而就在最近，洛拉替尼再迈出一步。国内肺癌领域的顶流学者，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授团队在2023年度世界肺癌大会带来了洛拉替尼的最新数据。这一次，洛拉替尼的运用来到了二线治疗，同样有着不俗的疗效。 黄金靶点，钻石突变，ALK抑制剂堪称肺癌「希望之光」   ALK融合突变常见于肺癌，是肺癌的一个“钻石突变”。它的发生率不是很高，大约3%~5%的非小细胞肺癌会携带ALK突变。但对于肺癌患者来说，检出ALK突变却是一件大好事，因为ALK靶向治疗的效果特别好。 在此前的J-ALEX试验中，207位ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者接受了一代ALK抑制剂克唑替尼或二代抑制剂阿来替尼治疗，两组患者的5年生存率均超过60%。这一生存率甚至超过了部分人群中高血压、糖尿病等慢性病，真正让癌症成为了一种慢性病。 而三代的ALK抑制剂洛拉替尼，不但在体外试验中对致癌的ALK突变有更好的抑制效果，还能覆盖ALK基因的常见耐药突变。更关键的是，ALK阳性的非小细胞肺癌患者，有25%~40%都会在确诊后2年内出现脑转移，洛拉替尼恰恰能有效通过血脑屏障，杀死颅内的肿瘤。   由此，洛拉替尼才为我们带来了文首那个惊喜——药物疗效太好，无法获得中位无进展生存期数据。   进军ALK突变患者二线治疗，洛拉替尼表现依然亮眼 说完洛拉替尼的优异疗效，我们今天的科普文章，目的是为大家带来洛拉替尼更新的数据。 在以往我们的报道中，洛拉替尼都是作为一线ALK靶向药物使用。我们都知道它对于ALK靶向治疗耐药后的患者也有着非常优异的疗效，但效果究竟有多好呢？ 陆舜教授在世界肺癌大会（WCLC）上带来的报告，就给我们做出了解答。本次陆舜教授分享了一项洛拉替尼的II期临床研究，参与临床的患者均为一线ALK靶向治疗耐药后的非小细胞肺癌患者。同时，值得我们注意的是，以往被列为「禁忌」的无症状脑转移患者，也纳入了本次临床研究的范围内。 共有109位患者参与临床试验。其中队列1共67位患者，均属于使用ALK抑制剂克唑替尼后病情进展的患者，而队列2共42人，均为经其他ALK靶向药治疗后病情进展的患者。 在陆舜教授带来的数据分享中： 队列1患者的客观缓解率达到79.1%，而队列2患者的客观缓解率也达到了47.6%； 队列1患者的中位缓解时间达到31.7个月！队列2患者的中位缓解时间达到10.4个月。   我们可以看到，即便是二线治疗，洛拉替尼也带来了足够让我们惊喜的治疗数据。   ● 在无进展生存期方面，队列1患者的无进展生存期为26.3个月，队列2则为5.6个月；   ● 总生存期方面，在中位随访时间36.4个月时，队列1患者的中位生存期仍未达到，患者36个月生存率高达74%！而队列2患者中位生存期也达到21.9个月。 洛拉替尼再次展现出了疗效过好，无法获得中位生存期的惊喜。 最后，洛拉替尼针对脑转移患者，一直有着独特的优势。队列1和队列2患者的颅内客观缓解率分别为83.8%和50%，且颅内病灶中位持续缓解时间均未达到。 洛拉替尼如此出众的成绩，着实让ALK突变“钻石突变”称号的成色又提高了不少，我们共同见证了ALK突变的肺癌患者迎来了更多的治疗希望。也期待更多重磅抗癌药物出现，惠及更多的肿瘤患者，真正实现把癌症彻底转变为慢性病的终极目标！    

洛拉替尼纳入医保目录，助力更多ALK患者获益，开启ALK 3.0全面可及新时代。   非小细胞肺癌（NSCLC）是常见的肺癌类型，占所有肺癌的80%-85%，具有预后差、早期诊断难等特点[1]。近十年来，随着人们对NSCLC发病机制的认识不断深入，间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因被发现是NSCLC的第二种常见肿瘤驱动基因，可通过异常激活细胞内信号传导来促进肿瘤细胞的生长[2]。ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是其精准治疗手段，为ALK阳性NSCLC患者显著提高了生存获益。 2022年4月，在抗肿瘤活性、克服耐药、治疗脑转移等方面均表现出显著优势的三代ALK-TKI洛拉替尼于国内获批上市，为患者带来新的治疗选择。2023年1月，洛拉替尼加速纳入新版国家医保药品目录，为患者极大减轻了经济负担，患者迎来了更多生存希望。为了了解洛拉替尼纳入医保后在ALK阳性晚期NSCLC患者中的应用前景，“医学界”特邀福建省肿瘤医院林根教授就此分享个人学术见解及用药感悟。 全面布控，精准打击 对于洛拉替尼在ALK阳性晚期NSCLC一线治疗中的应用，林根教授表示已经有高级别的循证医学证据作为支撑，即国际、多中心、Ⅲ期临床研究CROWN，这项研究奠定了洛拉替尼在ALK阳性晚期NSCLC中的一线标准治疗地位。 林根教授回顾了这项研究的重点数据：“在跟克唑替尼头对头对比一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的研究中，洛拉替尼的数据非常亮眼。中位随访36.7个月时，克唑替尼组的中位无进展生存期（PFS）为9.3个月，而洛拉替尼组的中位PFS仍未达到，根据预测有望超过60个月；PFS HR值更是少见的低至0.27，令人惊艳。与此同时，两组3年的PFS率分别为63.5%和18.9%，相对克唑替尼，洛拉替尼展现出显著的PFS获益[3]。” 图1. CROWN研究意向治疗（ITT）人群中两组患者的PFS数据 不仅如此，林根教授对于洛拉替尼的颅内疾病控制能力也非常关注：“在基线伴脑转移的患者中，洛拉替尼组的颅内客观缓解率（IC-ORR）达83.3%，颅内完全缓解（IC-CR）率高达72.2%；洛拉替尼组经盲态独立评审中心（BICR）评估的中位颅内进展时间尚未达到，而克唑替尼组仅为7.3个月，洛拉替尼使这部分患者的颅内疾病进展风险下降了90%（HR=0.10）。另外，对于基线无脑转移患者，洛拉替尼可延缓其脑转移的发生。在CROWN研究基线无脑转移的患者中，洛拉替尼组仅1例出现颅内进展，而克唑替尼组则有25例，洛拉替尼组的3年无颅内进展率高达99.1%，颅内疾病进展风险下降98%（HR=0.02），提示洛拉替尼对于颅内疾病的控制能力同样出色。” 图2. CROWN研究基线无脑转移患者的颅内应答情况 2022年，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上更新公布了CROWN研究亚裔人群数据，结果显示洛拉替尼一线治疗中国ALK阳性晚期NSCLC患者与全球人群获益一致，洛拉替尼为中国患者带来了新的有效治疗手段。对此，林根教授表示：“洛拉替尼在亚裔人群中的表现依旧出众，洛拉替尼组和克唑替尼组经研究者评估的中位PFS分别为尚未达到和9.2个月（HR=0.24），3年PFS率分别为63%和12%；洛拉替尼组BICR评估的3年颅内无进展率高达98%，颅内进展风险降低97%（HR=0.03），洛拉替尼表现出与总体人群一致甚至更优的颅内获益[4]。” 在洛拉替尼的安全性方面，林根教授提及：“对于能够高效入脑的药物，在治疗过程中不可避免会出现中枢神经系统（CNS）反应，但洛拉替尼的CNS相关不良事件绝大部分为1-2级，可通过暂停用药和减量得到有效控制。总的来说，洛拉替尼服用方便且安全性良好，利于患者进行长期用药及管理。洛拉替尼有望改写中国ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗格局，并期待洛拉替尼成为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗优选药物。” 优化排兵布阵，助力患者更长生存 在不断更新迭代的ALK-TKI的加持下，ALK阳性晚期NSCLC的中位生存期已高达5-7年，林根教授认为优化ALK-TKI的排兵布阵对于延长患者生存期意义重大，其中关键在于“好药先用”，原因有以下几点： 1.ALK融合基因突变的基因组背景相对单纯，肿瘤突变负荷（TMB）值较低，即ALK融合基因突变在某种意义上来说是一种相对纯粹、高度依赖于ALK通路的驱动基因[5]。若将强效药物用于一线治疗，更利于疾病控制，且不易出现耐药。 2.ALK-TKI用于一线、二线治疗疗效差异较大，且耐药机制也不同。通常来说，ALK-TKI用于二线治疗的耐药机制相对一线治疗更加复杂，更不利于后续治疗策略的制定。因此，尽早应用疗效更好的药物有利于患者的长期获益。 CROWN研究表明，洛拉替尼用于一线治疗可显著降低患者的疾病复发或死亡风险，更可使70%以上基线伴脑转移的患者颅内病灶完全消失，同时，洛拉替尼具有更广谱强效的抗ALK耐药突变活性，可克服耐药，改善患者临床结局。 从获批到进入医保洛拉替尼加速药物可及，降低患者用药经济负担 对于洛拉替尼在获批上市不到1年时间内纳入国家医保，林根教授表示：“洛拉替尼进入医保后，患者获益明显，更低的价格使更多患者能‘吃得起好药’、能‘长时间吃药’，从而提高生存期和生活质量。后疫情时代，肿瘤患者的经济负担更重，洛拉替尼纳入医保将显著降低患者的用药经济负担，提高药物可及性，临床医生也能有更多选择为患者制定更合适、更高效的治疗策略，助力ALK阳性晚期NSCLC患者整体生存期的提高。“ 专家简介   林根 教授 福建省肿瘤医院内科主任医师 参考文献： [1]桑梓,刘晓会,黄晓宇,耿明飞. 非小细胞肺癌中ALK、KRAS蛋白表达及其临床意义[J]. 实用癌症杂志, 2022,37(08):1246-1249. [2] 王可,李娟,孙建国,李力,张西,张建勇,余敏,叶贤伟,张明,张瑜,姚文秀,黄媚娟.间变性淋巴瘤激酶抑制剂不良反应管理西南专家建议（2021年版）[J].中国肺癌杂志,2021,24(12):815-828. [3] Benjamin J. Solomon, et al. AACR2022, Abstract #CT223. [4] Zhou Q, et al. 992P. ESMO 2022. [5] Liu SY, […]

2022年已经过去一半，虽然防疫仍是这半年间人民健康生活的主旋律，但是肿瘤方面的新药获批和适应症获批仍数量惊人。 其中，肺癌新药和新适应症获批增加了6项、乳腺癌2项、食管癌4项、肝癌1项、妇科肿瘤3项、头颈部肿瘤4项、前列腺癌1项、膀胱癌1项、淋巴瘤和白血病共6项。接下来，小编按病种对每一项新变化进行了详细介绍，一起来看吧。 肺癌 1、恩沙替尼，商品名“贝美纳”，中国获批新适应症 2020年中国获批用于接受过克唑替尼治疗进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者提供新的治疗； 2022年3月18日，在之前的基础上增加适应症，用于ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。 2、阿替利珠单抗，T药，中国获批新适应症 2020年T药联合化疗在国内获批用于一线治疗广泛期的小细胞肺癌； 2022年3月16日，增加新适应症：单药用于检测评估为≥1%肿瘤细胞（TC）PD-L1染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的II-IIIA期非小细胞肺癌患者的辅助治疗； 美国FDA曾获批的适应症包括：1）Tecentriq+卡铂+依托泊苷被FDA批准用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗；2）用于转移性NSCLC，PD-L1高表达，EGFR或ALK阴性的转移性成人非小细胞肺癌（NSCLC）；3）非小细胞肺癌的辅助治疗。 3、布格替尼，中国获批 2022年3月22日，布格替尼在中国获批单药适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌患者的治疗。 此前，布格替尼在美国FDA批准用于二线治疗ALK阳性非小细胞肺癌，以及FDA批准检测确诊的ALK阳性转移性非小细胞肺癌成人患者。 4、洛拉替尼（劳拉替尼），中国获批 2022年4月29日，洛拉替尼在中国获批用于ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌。此药曾获得美国FDA批准相同适应症。 5、达拉非尼+曲美替尼，中国获批 国内首个双靶向联合治疗药物 2022年3月22日，达拉非尼+曲美替尼联合获批用于治疗BRAF V600突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者。 6、特泊替尼，中国获批新适应症 2022年3月30日，特泊替尼在中国获批用于治疗携带MET外显子14（METex14）跳跃的非小细胞肺癌患者。此药曾获得美国FDA批准相同适应症。  乳腺癌 1、奥拉帕利，美国FDA获批新适应症 2022年3月11日，奥拉帕利在美国FDA获批用于高危早期乳腺癌的辅助治疗。 此前曾获美国FDA批准用于治疗携带BRCA突变的HER2-转移性乳腺癌，在中国仅获批用于卵巢癌患者。 2、戈沙妥珠单抗，中国获批 2022年6月10日，戈沙妥珠单抗在中国获批用于治疗接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。此药曾获得美国FDA批准相同适应症。 食管、胃癌 1、维迪西妥单抗，中国获批 首个国产ADC，靶向HER2药物 2022年1月5日，维迪西妥单抗在中国获批上市用于治疗HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌），且至少接受过2种系统化疗的患者，成为了首款在中国获批的由中国公司开发的抗体偶联药物。 2、替雷利珠单抗，中国获批 2022年4月13日，替雷利珠单抗在中国获批上市用于治疗既往接受过一线标准化疗后进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者。 3、特瑞普利单抗，中国获批 2022年5月13日，特瑞普利单抗在中国获批上市联合含铂化疗一线治疗局部晚期或转移性食管鳞癌。 4、信迪利单抗，商品名“达伯舒”，中国获批新适应症 2022年6月底，信迪利单抗在中国获批了两个适应症，分别是： 1）联合化疗（顺铂+紫杉醇/顺铂+5-氟尿嘧啶）一线治疗食管鳞癌； 2）联合化疗（奥沙利铂+卡培他滨）一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃或胃食管交界处腺癌。 肝胆胰肿瘤 1、佩米替尼，中国获批 2022年4月6日，佩米替尼在中国获批上市用于治疗先前已接受过治疗、存在FGFR2融合或重排、不能手术切除的局部晚期或转移性胆管癌患者。此药曾获得美国FDA批准相同适应症。 妇科肿瘤 1、帕博利珠单抗，K药，美国获批新适应症 2022年3月21日，帕博利珠单抗在美国获得FDA批准联合乐伐替尼用于非微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的晚期子宫内膜癌患者，这些患者先前接受全身治疗后出现疾病进展，并且不适合进行治愈性手术或放疗。此前曾在美国获批用于治疗宫颈癌，在中国尚未获批。 2、贝伐珠单抗生物类似药，商品名“达攸同”，中国获批 2022年3月19日，达攸同在中国获批两个适应症： 1）联合卡铂和紫杉醇用于初次手术切除后的III期或IV期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的一线治疗； 2）联合紫杉醇和顺铂或紫杉醇和托泊替康用于持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的治疗。 3、卡度尼利单抗，中国获批 2022年6月29日，卡度尼利单抗在中国获批上市用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者。 前列腺癌 1、Lutetium Lu 177 […]

前不久，肺癌领域备受关注的“钻石突变”——间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性小细胞肺癌（NSCLC）迎来两件大事。 其一，ALK阳性NSCLC迎来了新药：新一代ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）洛拉替尼获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，单药用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗，给中国ALK阳性NSCLC患者带来了更多治疗选择。 其二，一项新的记录被创造：在刚刚结束的2022年美国癌症研究学会（AACR）肿瘤年会上公布了洛拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的Ⅲ期临床试验CROWN研究的最新随访结果，其超过三年的一线中位无进展生存期（PFS）及较高的颅内（IC）活性开创了ALK领域一线治疗的新纪录。 洛拉替尼究竟为何有着如此优异的成绩，CROWN研究的意义何在，洛拉替尼将对ALK阳性NSCLC的治疗格局产生怎样的影响，为临床实践者和患者带来哪些切实的改变。带着这些问题，医学界肿瘤频道有幸与首都医科大学附属北京胸科医院张树才教授进行了深入交流。 匠心独具，结构创新——大环酰胺结构带来强效抑制 虽然同样是ALK-TKI，但各种ALK-TKI从结构开始便大有不同，这也从根源上导致了AlK-TKI疗效的不同。 张树才教授表示，一代ALK-TKI克唑替尼，在疗效方面有一定的局限性，其激酶抑制力不足，进而导致PFS结果不够出色。与之相比，二代ALK-TKI虽然延长了PFS，但在脑转移患者中的疗效仍有待进一步提高；且与一代ALK-TKI耐药情况不同的是，二代ALK-TKI耐药更多表现为基因突变性耐药，且耐药普更为广泛，耐药后更为难治，后续治疗效果有限。 为了探索疗效更优、入脑效果更好，同时可以解决二代ALK-TKI耐药的药物，三代ALK-TKI洛拉替尼应运而生。与前两代ALK-TKI不同的是，洛拉替尼在药物结构上进行了大胆的创新，引入了大环酰胺结构。与无环类化合物相比，大环结构更紧凑，增加了埋藏面积，几乎可以完全进入 ATP 结合位点的口袋中心[1]。“从结构上看，洛拉替尼紧凑的大环酰胺结构，以及更小的分子量，提高了抗肿瘤活性、抗耐药活性和中枢神经系统（CNS）穿透性，且IC50值更低，抑制性和选择性更强。”张树才教授说道。 图1. ALK 激酶结构域 ATP 结合口袋中的ALK-TKI *A：TAE684；B：克唑替尼 ；C：塞瑞替尼 ；D：阿来替尼；E：洛拉替尼 ；F：布格替尼 此外，与一代/二代ALK-TKI相比，洛拉替尼优化了亲脂性，减少了 P-糖蛋白（P-gp）的外排作用，且洛拉替尼不是 P-gp 的底物，血脑屏障透过率高，能够更有效地控制颅内病灶[2]。 无限生机，创造奇迹——CROWN研究中位PFS创ALK领域新纪录！ 洛拉替尼的大环酰胺结构优势在CROWN研究得到了很好的验证。CROWN研究[3]是一项国际多中心、随机、Ⅲ期研究，目前仍在进行中，共纳入296例既往未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者，全部患者按1:1的比例随机分组接受洛拉替尼（100mg QD；n=149）或克唑替尼（250 mg BID；n=147）治疗，同时按照是否存在中枢神经系统（CNS）转移及不同种族对患者进行分层。该研究的主要终点为盲态独立中心评估（BICR）的PFS。 虽然目前CROWN研究中洛拉替尼的一线中位PFS结果尚未达到，但已突破性延长至36.7个月以上，而克唑替尼组的一线中位PFS仅为9.3个月，因此张树才教授用“相差悬殊”一词形容了洛拉替尼组与克唑替尼组的中位PFS差距。此外，结合当前各二/三代ALK-TKI已发表的一线中位PFS数据来看，目前各二代ALK-TKI经BICR评价的一线治疗的中位PFS约为25个月左右，而三代ALK-TKI洛拉替尼的一线中位PFS在超过36.7个月的同时，PFS曲线并未见下行趋势，尚不可估量，实现了ALK一线治疗的新突破[3-6]。 图2. CROWN研究PFS数据 从另一个角度分析，在CROWN研究中，洛拉替尼与克唑替尼的中位PFS风险比（HR）值为0.27。从HR值来看，张树才教授认为，PFS的HR值越小，意味着治疗组相对于对照组的PFS获益程度越高，因此，HR值的高低可在一定程度上反应不同ALK-TKI的PFS的获益程度。与克唑替尼相比，洛拉替尼能够使ALK阳性NSCLC患者疾病进展或死亡的风险下降了73%，这一数据是目前上市ALK-TKI中最优数据，体现了洛拉替尼卓越的疗效。 强势入脑，直击脑转——洛拉替尼带来深度颅内完全缓解 脑转移是肺癌患者的噩梦，《肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）》[7]指出，肺癌脑转移患者的治疗应以治疗转移病灶、改善患者症状和生活质量，最大程度地延长患者的生存时间为目标。因此，脑转移治疗过程中更应该关注能够体现颅内病灶得到深度控制的疗效指标，如完全缓解（CR）。张树才教授指出，对脑转移的控制是目前临床用药中重要的考量因素。 CROWN研究中，在基线有可测量脑转移的患者中，洛拉替尼组颅内客观缓解率（ORR）达83.3%，对照组为23.3%。洛拉替尼脑转移亚组CR率高达72.2%，对照组仅7.7%，张树才教授表示，洛拉替尼对于ALK阳性NSCLC颅内病灶的控制能力令人惊艳[3]。 值得注意的是，对112例基线无脑转移的患者随访3年时，仅1例出现颅内进展，3年无颅内进展生存率高达99.1%，也就是说，未伴脑转移患者的颅内进展比例不足1%。 张树才教授总结道：“洛拉替尼治疗意向治疗人群以及伴或未伴脑转移患者的至颅内进展时间（IC-TTP）均优于克唑替尼，这进一步表明洛拉替尼具有阻止脑转移发展以及颅内的保护作用。” 安全可控，权威推荐——洛拉替尼安全性良好，获权威指南一线优选推荐 对于能够高效入脑的药物，在治疗过程中不可避免会出现CNS反应，其CNS反应会成为医生关注的焦点。张树才教授表示，洛拉替尼的中枢神经系统相关不良事件绝大部分为1-2级不良事件，可以通过暂停用药和减量得到有效控制。此外，在长期随访过程中，洛拉替尼组未出现新的安全性信号，洛拉替尼组最常见的不良事件是高脂血症，发生高脂血症的患者可以服用降脂药进行干预。洛拉替尼组因不良事件而导致的永久停药率仅为7.4%，低于克唑替尼的9.9%。与此同时，洛拉替尼仅需每日一次给药，极大地方便了ALK阳性NSCLC患者进行长期管理[3]，患者用药依从性得到了保障。 从生活质量(QoL)上看，洛拉替尼能有效改善患者整体QoL。CROWN研究中，对比克唑替尼组，洛拉替尼组的QoL 相比基线改善更明显，且在第2周期就已出现改善，并随时间推移一直保持。 目前，ALK-TKI“三代同堂”，如何排兵布阵以期获得最佳的治疗获益，一直是临床上争论的焦点。张树才教授表示，洛拉替尼目前已被写入美国国家综合癌症网络（NCCN）NSCLC指南晚期ALK阳性一线首选推荐中。而洛拉替尼在ALK阳性NSCLC中的PFS显著获益是毋庸置疑的，随着洛拉替尼在中国获批ALK阳性NSCLC一线治疗适应证，医生有了更强有力的武器，患者有了更多药物选择，未来中国ALK阳性NSCLC的一线治疗格局必将被改写，洛拉替尼有望成为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗优选药物。 图3.NCCN NSCLC 指南 从CROWN研究可以看到，三代ALK-TKI洛拉替尼具有效果强大、血脑屏障通透性高的优点，对患者的肺肿瘤和脑转移瘤均有持久疗效。相信随着CROWN研究的持续进行，洛拉替尼在ALK阳性NSCLC患者中的传奇将不断续写，希望后续随着洛拉替尼在国内的不断应用，能够积累更多临床数据，丰富医生的用药经验，给患者带来更多获益。   专家简介   张树才 教授 首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科二级主任医师/教授，博士生导师 北京抗癌协会副理事长 北京抗癌协会肺癌专业委员会主任委员 首都医科大学肿瘤学系肺癌学组组长 首都医科大学肿瘤学系肺癌首席专家 中国老年肿瘤专业委员会肺癌分委会副主任委员 中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会副主任委员 北京市肿瘤治疗质控中心专家委员会副主任委员 中国健促会肺癌防治专项基金管理委员会副主任委员 […]

在肺癌驱动基因突变类型中，针对ALK这一钻石突变靶点，想必大家一定不陌生吧！它的发生率不是很高，大约3%~5%的非小细胞肺癌会携带ALK突变。但对于肺癌患者来说，检出ALK突变确是一件大好事，因为ALK靶向治疗的效果特别好。目前治疗ALK突变的肺癌靶向药共分为三代：（1）第一代：克唑替尼；（2）第二代：赛瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼；（3）第三代：劳拉替尼。 就在最近，辉瑞的洛拉替尼（曾用名：劳拉替尼）在中国获批上市，用于治疗 ALK 阳性晚期 NSCLC。这是国内首款第三代 ALK 抑制剂获批！打破以往治疗僵局，钻石靶向药齐上阵，治疗ALK“三代同堂”！ 这场ALK NSCLC一线治疗之战， 谁能拔得头筹？ 洛拉替尼对线克唑，阿来也难敌其效？ 据获批的洛拉替尼在今年的AACR年会上发表的CROWN研究结果显示，因其洛拉替尼疗效优越，目前还没有获得中位无进展生存期数据！中位随访时间36.7个月中与克唑替尼相比，洛拉替尼一线治疗ALK阳性的NSCLC患者疾病进展或死亡风险降低了72%（ HR 0.28，95%CI，0.19-0.41；p<0.0001；洛拉替尼ORR 为 77.2%，克唑替尼组为 58.5%。 PFS：NR（洛拉替尼）vs 9.3个月（克唑替尼）,HR=0.27；3年PFS率：63.5%（洛拉替尼）vs 18.9%（克唑替尼）。   在ALK脑转移患者中，PFS为NR vs 7.2个月，HR=0.21，洛拉替尼对脑转移的疗效更好。 而作为NCCN指南和CSCO指南首推的阿来替尼，自2018年阿来替尼一线适应症在国内获批是基于全球多中心、随机、开放标签的Ⅲ期ALEX研究，该研究头对头比较了阿来替尼和克唑替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC患者的疗效。阿来替尼同样展现了较好的入颅脑的效果。基线有脑转移的患者。阿来替尼最近一次研究更新在2021年，ALEX研究进行了数据更新。阿来替尼组和克唑替尼组中位随访时间分别为37.8个月和23.0个月，但小编了解到，其数据相较于洛拉替尼仍是忘尘莫及！ 阿来替尼将疾病进展风险降低63%（洛拉替尼72%）；基线无脑转移的患者，两组之间的PFS分别为38.6个月和14.8个月（洛拉替尼NR）。   恩沙替尼vs克唑替尼 还有就是一线治疗不得不提到的恩沙替尼，这是首个上市的国产ALK抑制剂，在2022年3月恩沙替尼新适应症上市申请获批，用于一线治疗 ALK 阳性 NSCLC。 在一项名为eXalt3 是的随机、开放标签的全球多中心 3 期临床中，纳入了先前未接受过治疗的 IIIB/IV 期 NSCLC 患者，按 1:1 分为恩沙替尼组和克唑替尼组。其主要终点为 BIRC 评估的 mPFS，次要终点包括 OS、全体患者及脑转移患者的 ORR、DoR 等。 恩沙替尼组和克唑替尼组中位无进展生存（PFS）分别为25.8和12.7个月（HR 0.51,95%CI 0.35-0.72）。也就是说，相对于克唑替尼，恩沙替尼降低49%的疾病进展风险。 整体客观缓解率（ORR）恩沙替尼优于克唑替尼，分别为75%和67%；在颅内应答率方面来看，恩沙替尼也是碾压克唑，两组脑转移患者ORR分别为64%和21%。 截至 2020 年 […]

中国国家药监局（NMPA）公示显示，洛拉替尼（lorlatinib）片于4月29日在中国获批，用于治疗ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。刚刚结束的2022年美国癌症研究学会（AACR）大会重磅更新了洛拉替尼Ⅲ期临床试验CROWN研究超36个月的随访数据[2]，洛拉替尼超过三年的一线无进展生存期（PFS）及较高的颅内（IC）活性得到国内外广泛关注。   本文将详解CROWN研究主要结果，带您领略洛拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的风采，并邀请到哈尔滨医科大学附属肿瘤医院陈公琰教授进行点评。 CROWN研究简介 CROWN研究（NCT03052608）是一项国际、进行中的、随机、Ⅲ期研究，2017年5月至2019年2月期间，共计296例既往未经治疗的晚期ALK阳性 NSCLC患者被纳入其中。全部患者按1:1的比例随机分组接受洛拉替尼（100mg，QD；n=149）或克唑替尼治疗（250mg，BID；n=147），分层因素包括中枢神经系统（CNS）转移情况及种族。CROWN研究的主要终点为盲态独立中心评估（BICR）的PFS；次要终点包括总生存期（OS）、研究者评估的PFS、以及客观缓解（OR）、颅内（IC）-OR、至颅内进展时间（IC-TTP）、缓解持续时间（DOR）、IC-DOR（全部经BICR）、安全性（图1）。并且，早在随访至18.3个月时，洛拉替尼就展现出一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的显著PFS获益和较高的IC疗效优势。[1] 图1. CROWN研究设计 本次数据更新至CROWN研究随访至36.7个月，洛拉替尼一线治疗结果中的三大亮点不容错过！[2,3] 亮点1：CROWN研究PFS超三年，洛拉替尼展现ALK一线治疗硬实力 本次数据随访截止至2021年9月20日，针对洛拉替尼组 vs. 克唑替尼组的PFS随访分别持续了36.7个月 vs. 29.3个月。此时，尽管洛拉替尼组的中位PFS尚未达到，但显著长于克唑替尼组，两组患者经BICR评估的中位PFS分别为：NR（95% CI, NR-NR) vs. 9.3个月（95% CI, 7.6-11.1)；与克唑替尼组相比，洛拉替尼组患者的疾病进展或死亡风险显著下降了73%（HR=0.27；95% CI，0.18-0.39）（图2A）。这一结果与研究者评估的PFS相一致，两组分别为NR（95% CI，NR-NR) vs. 9.1个月（95% CI，7.4-10.9个月)（HR=0.19；95% CI，0.131-0.274）。 与此同时，无论患者基线伴（图2B）或未伴（图2C）脑转移（BMs），洛拉替尼组均观察到比克唑替尼组更优的PFS获益。值得注意的是，与克唑替尼相比，洛拉替尼在BMs患者中的优势或更为显著，患者疾病进展风险显著下降了79%；在无BMs患者中，这一比例为71%。 图2. CROWN研究中的PFS结果 亮点2：洛拉替尼强效抑制颅内病灶，预防颅内疾病进展 ORR达83.3%，CR率超72%！洛拉替尼无惧基线脑转！ CROWN研究中，洛拉替尼组分别有37例vs. 112例患者伴 vs. 未伴BMs；这一比例与克唑替尼组高度吻合（克唑替尼组分别为37例 vs. 108例）。无论患者基线伴或未伴BMs，与克唑替尼相比，洛拉替尼均显著改善了患者的OR、IC-OR、DOR、IC-DOR。而对于基线存在≥1个可测量BMs灶的患者，洛拉替尼更是实力碾压克唑替尼，二者经BICR评估的IC客观缓解率（ORR）分别为83.3% vs. 23.3%；完全缓解（CR）率分别为72.2% vs. 7.7%（表1）。 表1. CROWN研究中经BICR评估的颅内缓解情况 超99%基线未伴脑转患者实现无IC进展，洛拉替尼展现“脑保护”软实力 经BICR评估，洛拉替尼治疗意向治疗人群（ITT，图3A）以及伴[图3B，HR=0.10（95% CI, 0.037-0.268）]或未伴[图3C，HR=0.02（95% CI, 0.002-0.14）]BMs患者的IC-TTP均优于克唑替尼。基线伴BMs亚组患者经洛拉替尼治疗后，仅有8/37例出现IC进展；反观基线未伴BMs亚组患者，仅1/112例出现IC进展，比例不足1%，这进一步表明洛拉替尼对于ALK阳性 NSCLC患者的脑部具有保护作用，能够预防脑转移的发生。 图3.BICR评估的至IC进展时间 亮点3：安全性良好，洛拉替尼一线治疗助力ALK阳性NSCLC患者长期高质量生存 洛拉替尼组 vs. 克唑替尼组的整体不良事件（AEs）发生率相似（100% vs […]

ALK+NSCLC 脑转移发生率高、预后差，亟需改善治疗现状 作为发病率及死亡率最高的恶性肿瘤之一，肺癌严重威胁着广大患者的生命安全。非小细胞肺癌（NSCLC）在肺癌中占比约为85%，其发生常与多种相关基因靶点突变或通路异常有关。在所有分子亚型中，间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）被称为NSCLC中的“钻石突变”，突变率在5%-7%。而其被称为钻石突变的原因除了发生率低之外，更是因为ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现，使这部分患者的生存期可以得到大幅度的延长[1-3]。 尽管ALK-TKI能为ALK+NSCLC患者带来长期的临床获益，但其治疗过程中不可避免会出现脑转移。ALK+NSCLC患者基线脑转移患者比例较高，基线脑转移比例高达30%-40%；一代ALK-TKI对基线有脑转移的患者临床效果不佳，无法有效通过血脑屏障，使中枢神经系统（CNS）成为肿瘤生长的“避难所”，一线克唑替尼治疗后CNS转移的总发生率甚至可增加到约50%-60%[4]。 相比其他器官转移，脑转移严重影响患者预后，使患者的生活质量显著降低。诸多脑转移患者会有比较明显的脑转移相关症状如头痛、呕吐、乏力、视力受损或肢体运动障碍，对于患者的生活质量、神经认知功能和生存时间构成巨大威胁[5]。有研究显示，NSCLC脑转移患者的生存时间较短，中位生存期（OS）仅为7个月（95% CI 2.63-18.8）（表1）[6,7]。此外，诊断5年后，CNS疾病的累积风险可达70%，使CNS成为肿瘤进展最常见的部位[8]。 表1. 脑转移患者生存时间 长久以来，改善ALK+NSCLC患者，尤其是脑转移患者的生活质量，成为临床上亟待突破的治疗难点。ALK+NSCLC 脑转移亟需能够高效入脑的药物，以改善患者预后、延缓CNS进展、延长患者生存时间。 当前，ALK+NSCLC脑转移的治疗现状如何？ 2021年，《Cancers（Basel）》杂志发表了一篇题为《Comparative Efficacy and Safety of Lorlatinib and Alectinib for ALK-Rearrangement Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in Asian and Non-Asian Patients: A Systematic Review and Network Meta-Analysis》的系统综述和Meta分析[9]，对比了洛拉替尼（Lorlatinib）、布格替尼（Brigatinib）、阿来替尼、塞瑞替尼、克唑替尼和含铂化疗治疗ALK+ NSCLC的疗效和安全性，同时对脑转移患者进行亚组分析。最终入选了八项研究，分别为克唑替尼 vs. 化疗（PROFILE1014、PROFILE1029），阿来替尼 vs. 克唑替尼（ALEX、J-ALEX、ALESIA），塞瑞替尼 vs. 化疗（ACEND-4），布格替尼 vs. 克唑替尼（ALTA-1L），洛拉替尼 vs. 克唑替尼（CROWN）。 该研究使用优选概率排名曲线（SUCRA，较高值代表更有利）对脑转移亚组进行排名评估，结果发现洛拉替尼的PFS最高（SUCRA = 88.3%），其次依次是布格替尼（SUCRA = 88.0%）、阿来替尼（SUCRA […]

ALK突变可选择的药多，但是也要用的恰到好处