肺癌脑转移怎么治疗？靶向、免疫、放疗怎么选择？

脑转移是很多肺癌患者的噩梦，一旦发现脑转移也就意味着疾病发展到晚期。约20%的小细胞肺癌初诊时就发现脑转移。30%左右 的NSCLC患者在治疗过程中发生脑转移，特别是EGFR、ALK阳性的肺癌患者在治疗过程中更易发生脑转移。

为什么肺癌患者容易发生脑转移？

大多数肿瘤转移是癌细胞脱落随血流而走，以静脉回流到心脏、再到肺脏，而肺脏毛细血管网“滤住”了癌细胞、或小的转移瘤，因此肺脏发生转移瘤的几率很高，其他脏器的恶性肿瘤往往先发生肺转移，然后才发生脑转移。但是对于肺癌而言，肺血管与椎静脉间存在吻合支，脱落的肺癌细胞可不经过毛细血管网的过滤而发生转移。

肺癌容易发生脑转移是因为脑血管与供应大脑的椎动脉、静动脉丛之间存在大量的吻合支，致使肺癌细胞可以不经肺毛细血管的过滤作用，直接经心脏、颈动脉至脑而发生血液转移。

而颅内血运极为丰富，又为癌细胞逃窜提供了客观条件！

肺癌脑转移患者的治疗应该在全身治疗的基础上进行针对脑转移的治疗，包括外科手术、全脑放疗（whole brain radiotherapy, WBRT）、立体定向放疗（stereotactic radiotherapy, SRT）、内科治疗在内的多学科综合治疗，其目的是治疗转移病灶、改善患者症状和生活质量，最大程度地延长患者的生存时间。闹转换这分为有症状和无症状。

无症状：

EGFR基因敏感突变阳性，优先推荐第三代和第一代EGFR-TKIs（奥希替尼、阿美替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等）。

ALK融合基因阳性，优先推荐第二代ALK-TKIs（阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等）；

ROS1融合基因阳性，推荐克唑替尼；

上述基因阴性，可采用全身化疗；

有症状：

脑转移瘤数目≤3个，手术切除或SRT或SRT联合WBRT；

脑转移瘤数目＞3个，WBRT或SRT。

肺癌患者脑转移的治疗策略

目前，对于有驱动基因突变的患者，推荐行靶向TKI进行治疗，小分子的TKI更容易入脑，奥希替尼、塞瑞替尼、阿来替尼等相关研究都显示对脑转移患者具有一定的疗效。但以往数据多数为亚组分析结果，近日，一项评估单独使用奥希替尼对先前未治疗的 CNS 转移的OCEAN研究发表在《胸部肿瘤学杂志》上。

OCEAN研究是一项多中心、单臂II期研究，目的是评估奥希替尼对未治疗的中枢神经系统转移（CNS）的疗效。

该研究一共纳入66例患者EGFR-TKI治疗后CNS转移患者和原发性CNS转移患者，其中T790M队列40例，一线队列 26例。在T790M队列中，中位年龄为66.5岁，男性为30.0％。8例CNS转移有临床症状，大多数患者有多发性中枢神经系统转移（77.5％）。患者用奥西替尼治疗，剂量为80 mg/d。主要研究终点：PAREXEL标准评估的脑转移进展率（脑转移RR）。

根据发表在《胸部肿瘤学杂志》上的研究结果，奥希替尼对带EGFR T790M 突变且CNS转移的NSCLC患者具有持久治疗。结果显示：中位脑转移相关无进展生存期（PFS）为 66.7%（90% CI，54.3%-79.1%），中位总生存期（OS）为 25.2 个月，总缓解率（ORR）为 40.5%，中位 PFS为 7.1 个月。此外，与外显子 21 L858R 患者相比， EGFR外显子 19 缺失患者的脑转移相关 PFS显著更长，中位值分别为 31.8 个月和 8.3 个月（ P = 0.032）。

脑转移患者免疫治疗疗效一直众说纷纭，但免疫治疗也做出了很好的数据：

2020年4月3日，在《柳叶刀》发表了PD1单抗K药治疗有脑转移的NSCLC（非小细胞肺癌）患者的II期前瞻性研究结果，这也是首个免疫治疗脑转移的针对性研究。该研究共纳入42例患者：队列1为PDL1阳性患者，有37例；队列2为PDL1表达未知的经治患者，有5例。8例患者（20%）伴有敏感基因突变如EGFR、ALK或HER2突变。64%患者既往接受过系统性治疗。50%患者未针对颅内病灶进行过治疗（如放疗）。

中位随访时间为8·3个月，结果显示，队列1中11例PD-L1阳性患者发生反应，颅内ORR（客观缓解率）为29.7%，其中4例达到颅内完全缓解（CR），7例部分缓解（PR），4例达到颅内疾病稳定（SD）。

在队列1的37例患者中，总体（颅内和颅外都缓解）ORR为18.9%，颅外ORR为29.7%，颅外中位DOR为6.9个月。有6例患者出现颅内及颅外不一致的反应，只有颅内或颅外缓解的患者各3例。所有反应不一致的患者都存活了6个月以上，2例（2/3）颅内进展但颅外缓解的患者存活了2年以上。

中位PFS为1.9个月，颅内PFS为2.3个月，33%患者的颅内无进展时间超过1年。中位OS（总生存期）为9·9个月，估计1年总生存率 40%，2年生存率为34%。对于脑转移NSCLC患者，既往的数据显示2年生存率只有14.3%，而K药治疗的2年生存率明显提高到34%，这样的结果非常令人鼓舞！说明K药治疗脑转具备一定的潜力。

这项研究发布在Lung Cancer杂志，分析了在意大利用PD1单抗O药（纳武利尤单抗）后线治疗NSCLC脑转移患者的真实世界疗效。该试验共纳入了1588例NSCLC患者，共409例患者在基线就有脑转移，占了超过四分之一（26%）。这409例患者中，有29%用过激素治疗，18%用激素同步放疗，59%做过脑部放疗。值得注意的是，这些患者都是在多次治疗失败后用O药，其中既往接受过治疗线数≥3次的患者就占了46%。

结果显示，脑转移患者的ORR为17%，DCR为39%，其中有4例出现完全缓解（CR）。脑转移患者的疗效与总体人群的疗效非常接近（总人群ORR为18%，DCR为44%）。

脑转患者的中位PFS为3个月，与总人群相同。脑转患者的中位OS及1年OS率为8.6个月和20%，而总人群的中位OS为11.3个月、1年OS率为43%。有脑转患者的生存期相对短一些，但是后线OS还能达到8.6个月已经算是不错了。

其实在checkmate017、057及063研究中，O药治疗NSCLC脑转患者的中位OS也是优于多西他赛组（8.4m vs 6.2m），结果与本研究是相似的。

OAK研究纳入了经治晚期NSCLC患者，接受PDL1单抗T药（阿特珠单抗）或多西他赛治疗。两组约有14%的患者在入组时判断为无症状脑转。在脑转患者中，两组分别有90.2%（阿特珠）及82.3%（多西他赛）的患者接受过脑部放疗。

结果显示，有脑转史的患者，T药组的中位OS优于化疗组，为16m vs 11.9m，但无统计学差异（P=0.16）；无脑转史的患者中T药组的中位OS明显优于化疗组（13.2m vs 9.3m，P=0.0007）。

另外，有脑转史的患者中，T药组的患者出现新发脑转移灶中位时间比化疗组更长，为未达到vs 9.5个月。无脑转史患者中，两组出现新发脑转移灶中位时间都未达到。

试验说明，相比化疗，阿特珠单抗有延长脑转移患者生存时间的趋势，并且延长了脑转移进展的发生（特别是对于有脑转移史患者的疗效更明显）。

PACIFIC试验是一个随机、双盲、多中心的III期试验，患者在同步放化疗后序贯Durvalumab（I药，英飞凡）或安慰剂。I药除了在ORR、PFS及OS都优于安慰剂外，有新数据显示，两组出现新病灶的发生率为I药 22.5% vs安慰剂33.8%。重点是对于严重影响预后的脑转移发生率，I药组比安慰剂低（6.3% vs 11. 8%），I药明显降低了高风险转移灶的发生。

在CheckMate 227试验（第1a部分）中，招募了720例PD-L1表达>1%的患者，并将其随机分配到ICI联合用药（纳武单抗加伊普利单抗）或组织学驱动的化疗。81例患者无症状或有效治疗脑转移，与化疗组相比，接受纳武单抗加伊普利单抗治疗的患者总生存期更长，死亡风险比为0.68（分别为16.8个月和13.4个月）。事后分析证实，联合治疗在PFS（1年PFS 38%vs 21%，HR 0.79）、ORR（33%vs. 26%）和缓解持续时间（mDOR 24.9 m vs 8.4 m）方面具有优势。

针对Keynote-021（队列G）、189项和407项试验汇总分析，研究了在脑转移患者中联合使用帕博利珠单抗和化疗的疗效。在纳入的1298名患者中，171名有无症状或稳定的预治疗（Keynote-021）或未预治疗（Keynote 189和407）脑转移，105名被随机分配到免疫化疗组合。与非 脑转移 组类似，帕博利珠单抗加化疗显示出更好的 OS（18.8 个月对 7.6 个月，HR 0.48 个月）、PFS（6.9 个月对 4.1 个月，HR 0.44）、ORR（39% vs. 17.7%）和 DOR（11.3 个月对 6.8 个月），在所有 PD-L1 表达亚组中均保持益处。

随SRS和免疫疗法的协同作用被接受，但是最佳顺序还有待确定。一项回顾性研究评估了 46 例 113 脑转移 患者的联合伊匹单抗治疗和SRS。结果显示，与最近接受SRS治疗的患者相比，用伊匹单抗治疗期间或之前SRS提供了更好的OS和更少的区域复发。另一组分析了25名具有58 脑转移的患者，发现与未同时治疗的患者相比，当SRS在免疫治疗后30天内给药时，区域脑控制和CNS进展的时间增加。

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