脑转移是很多肺癌患者的噩梦，一旦发现脑转移也就意味着疾病发展到晚期。约20%的小细胞肺癌初诊时就发现脑转移。30%左右 的NSCLC患者在治疗过程中发生脑转移，特别是EGFR、ALK阳性的肺癌患者在治疗过程中更易发生脑转移。 为什么肺癌患者容易发生脑转移？ 1.穿过一级屏障： 大多数肿瘤转移是癌细胞脱落随血流而走，以静脉回流到心脏、再到肺脏，而肺脏毛细血管网“滤住”了癌细胞、或小的转移瘤，因此肺脏发生转移瘤的几率很高，其他脏器的恶性肿瘤往往先发生肺转移，然后才发生脑转移。但是对于肺癌而言，肺血管与椎静脉间存在吻合支，脱落的肺癌细胞可不经过毛细血管网的过滤而发生转移。 2.穿过二级屏障： 肺癌容易发生脑转移是因为脑血管与供应大脑的椎动脉、静动脉丛之间存在大量的吻合支，致使肺癌细胞可以不经肺毛细血管的过滤作用，直接经心脏、颈动脉至脑而发生血液转移。 而颅内血运极为丰富，又为癌细胞逃窜提供了客观条件！ 肺癌患者脑转移治疗原则 肺癌脑转移患者的治疗应该在全身治疗的基础上进行针对脑转移的治疗，包括外科手术、全脑放疗（whole brain radiotherapy, WBRT）、立体定向放疗（stereotactic radiotherapy, SRT）、内科治疗在内的多学科综合治疗，其目的是治疗转移病灶、改善患者症状和生活质量，最大程度地延长患者的生存时间。闹转换这分为有症状和无症状。 无症状： EGFR基因敏感突变阳性，优先推荐第三代和第一代EGFR-TKIs（奥希替尼、阿美替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等）。 ALK融合基因阳性，优先推荐第二代ALK-TKIs（阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等）； ROS1融合基因阳性，推荐克唑替尼； 上述基因阴性，可采用全身化疗； 有症状： 脑转移瘤数目≤3个，手术切除或SRT或SRT联合WBRT； 脑转移瘤数目＞3个，WBRT或SRT。 肺癌患者脑转移的治疗策略 1.靶向TKI更易入脑 目前，对于有驱动基因突变的患者，推荐行靶向TKI进行治疗，小分子的TKI更容易入脑，奥希替尼、塞瑞替尼、阿来替尼等相关研究都显示对脑转移患者具有一定的疗效。但以往数据多数为亚组分析结果，近日，一项评估单独使用奥希替尼对先前未治疗的 CNS 转移的OCEAN研究发表在《胸部肿瘤学杂志》上。 OCEAN研究是一项多中心、单臂II期研究，目的是评估奥希替尼对未治疗的中枢神经系统转移（CNS）的疗效。 该研究一共纳入66例患者EGFR-TKI治疗后CNS转移患者和原发性CNS转移患者，其中T790M队列40例，一线队列 26例。在T790M队列中，中位年龄为66.5岁，男性为30.0％。8例CNS转移有临床症状，大多数患者有多发性中枢神经系统转移（77.5％）。患者用奥西替尼治疗，剂量为80 mg/d。主要研究终点：PAREXEL标准评估的脑转移进展率（脑转移RR）。 根据发表在《胸部肿瘤学杂志》上的研究结果，奥希替尼对带EGFR T790M 突变且CNS转移的NSCLC患者具有持久治疗。结果显示：中位脑转移相关无进展生存期（PFS）为 66.7%（90% CI，54.3%-79.1%），中位总生存期（OS）为 25.2 个月，总缓解率（ORR）为 40.5%，中位 PFS为 7.1 个月。此外，与外显子 21 L858R 患者相比， EGFR外显子 19 缺失患者的脑转移相关 PFS显著更长，中位值分别为 31.8 个月和 8.3 个月（ P […]
乳腺癌已成为我国发病率最高的恶性肿瘤，其中三阴乳腺癌（TNBC）最为棘手。患者被确诊时一般年纪较轻，且病情已常为晚期。因为对内分泌和靶向治疗都不敏感，多年来化疗一直是TNBC的标准治疗方法。患者化疗的中位生存时间一般为12-18个月，且复发转移率高，毒性反应较重，常有患者对化疗不耐受、预后较差。近年来，通过科学家们的不断努力，三阴乳腺癌的靶向和免疫治疗领域已有了突破性进展。让我们一起来看看吧~ 01 新靶点 #1 PI3K PI3K是一组质膜相关脂质激酶，激活后可以对肿瘤细胞产生生物学效应，PI3KCA基因也是三阴乳腺癌中最常见的突变基因之一，突变频率约为25%。 因此，PI3K的下游因子AKT和mTOR或许将成为靶向治疗的新靶点。2020年ESMO乳腺癌会议上，公布了新靶点AKT抑制剂ipatasertib治疗晚期或转移性TNBC的LOTUS II期临床试验结果：ipatasertib+紫杉醇组的中位总生存期（OS）为25.8个月，而安慰剂+紫杉醇组为16.9个月（HR，0.80；95％CI，0.50-1.28）。 ipatasertib组中位OS超过两年，比安慰剂组长9个月，这是晚期或转移性TNBC治疗上的一个突破。ipatasertib已在中国获批临床，拟开发用于AKT1/2/3突变的阳性实体瘤。 目前PI3K/AKT/mTOR抑制剂的联合应用也在临床前研究中显示出一定的疗效。如何最大的发挥PI3K/AKT/mTOR抑制剂的作用将成为下一步研究的方向。 PI3K/AKT/mTOR信号通路 #2 BRCA BRCA是与遗传性乳腺癌发生直接相关的基因，包括BRCA1、BRCA2。BRCA编码的蛋白能影响dsDNA的同源重组修复（HRR）、参与细胞周期调控、基因转录调节等。当肿瘤细胞受到化疗药物介导DNA损伤时，若细胞中的BRCA基因发生缺失突变，便不能发挥HRR功能，细胞死亡。多数TNBC存在BRCA1/2的缺失或突变。 PRAP是DNA单链损伤修复的关键酶，能识别并结合到DNA断裂位置，通过碱基切除途径参与DNA单链损伤修复过程。 如果肿瘤细胞存在BRCA1/2突变，PARP抑制剂的敏感性也会随之增强，从而达到抗肿瘤的目的。 奥拉帕利（olaparib）就是一种PARP抑制剂。2018年奥拉帕利成为首个被FDA批准用于BRCA基因突变的HER-2阴性乳腺癌。这项批准的基础数据来自OlympiAD III期试验，已于2017年6月发表在《新英格兰医学杂志》上。 试验结果表明，与化疗组相比，奥拉帕利显著延长了患者的PFS（无进展生存期），将疾病进展或死亡风险降低了42％（HR 0.58; 95％CI 0.43-0.80; P = 0.0009，中位PFS：7.0 vs 4.2个月）。 存在可测量病灶的患者服用奥利帕利（n = 167），客观缓解率（ORR）达到了52％（95％CI 44-60），而化疗组（n=66）的ORR仅为23％（95％CI 13-35）。此外，奥拉帕利组患者的完全缓解率为7.8％，而化疗组仅为1.5％。 奥拉帕利相比化疗已有了显著的优势，且已在中国大陆上市。PARP抑制剂相比化疗能不能有更显著的优势还有待进一步探索。 #3 TROP-2 TROP2是一种糖蛋白，最初被描述为滋养细胞的表面标志物，但随后科学家发现TROP2在许多实体瘤中表达增高，而在正常组织中表达降低，再加上TROP2是定位在细胞膜上的蛋白，因此TROP2在肿瘤治疗领域中成为了一个很好的靶点。它通过几种信号传导途径调节癌症的生长，侵袭和扩散，并在干细胞生物学和其他疾病中也发挥作用。 戈沙妥珠单抗是一款First in class抗Trop-2抗体药物偶联物（ADC）。由抗TROP- 2单抗和细胞毒SN-38组成。该药在乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、子宫内膜癌、头颈癌方面都有临床研究铺设，是泛癌种的使用药物。在2020年4月22日，戈沙妥珠单抗获得FDA加速批准，用于三线及以上转移性三阴乳腺癌，成为首个上市的Trop-2靶向药物。 该获批是基于ASCENT是一项全球性随机3期试验，旨在对468例复发性或难治性转移性三阴性乳腺癌患者评价戈沙妥珠单抗与单药化疗 （艾立布林、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨，由医师选择） 相比的疗效和安全性。主要终点为未脑转移患者的无进展生存（由盲法独立集中复核确定），次要终点包括总生存、客观缓解率、安全性。 结果发现，戈沙妥珠单抗与化疗相比： 中位无进展生存：5.6月vs1.7月（95%置信区间：4.3～6.3、1.5～2.6） 进展或死亡风险：减少59%（风险比：0.41，95%置信区间：0.32～0.52，P<0.001） 中位总生存时间：12.1月vs6.7个月（95%置信区间：10.7～14.0、5.8～7.7） 总死亡风险：减少52%（风险比：0.48，95%置信区间：0.38～0.59，P<0.001） 客观缓解率：35%vs5% 3级或以上治疗相关不良事件包括：中性粒细胞减少（SG vs 化疗组：51% vs 33%）、白细胞减少（10% vs […]
近年来，随着精准治疗的不断发展，越来越多的药物获批上市，肝癌患者的治疗选择也不断增加。但是，肝癌的耐药性仍然是影响患者长期身存的重要因素。目前，肝癌的治疗仍围绕在一线、二线治疗，暂未有获批的标准三线治疗药物。研究人员正在探索许多有希望的假设，基于靶向免疫检查点抑制剂(ICIs)的内在和外在耐药性的机制，以推进肝癌(HCC)患者的护理。联合方案结合ICIs和抗血管生成治疗，利用新药物克服耐药机制或成肝癌治疗的研究新方向。 免疫耐药机制及探索方向 在ICI进展后，临床对新疗法和组合有巨大的需求，应该研究一线和后线治疗的耐药机制。肿瘤耐药的内在因素包括抗原性不足或缺乏新抗原，干扰素-γ信号缺陷，主要组织相容性复合体的丢失，以及致癌信号逃逸机制。肿瘤的外部因素，如肿瘤微环境中T细胞的缺乏和免疫抑制细胞(如treg)的存在，也有助于耐药性的产生。 肝细胞癌中ICI耐药的另一个肿瘤外部因素——非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，它已经成为患者的危险因素。在HCC小鼠模型中，抗PD-1治疗与NASH驱动的HCC增加相关。在一项接受PD-1/PD-L1治疗的HCC患者的META分析中，结果显示，NASH驱动的HCC患者的OS改善较差。 目前，关于免疫耐药后的治疗方案主要有两个相关的探索方向：对于PD-1耐药患者，后续可选用PD-L1/CTLA-4抑制剂，反之亦然；PD-1/PD-L1耐药后，联合抗血管生成/局部治疗组合联合治疗方案！目前，针对这两种方案都有相关研究数据公布，疗效都不错。 晚期肝癌一线阿替利珠单抗耐药后 继续联合贝伐珠单抗仍可获益 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝癌已在国内批准上市，且中国亚组数据明显优于全球数据！那么对于一线只接受阿替利珠单抗治疗后进展的患者，再度接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗也会有效吗？ 在I期GO30140研究的F队列中，119例不可切除的HCC患者被随机分为阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(Arm F1)或阿替利珠单抗单药组 (Arm F2)，其中26/52名Arm F2的患者在疾病进展(PD)后转到Arm F1。研究主要终点为PFS，次要终点为ORR、DCR和OS。研究结果显示，在26名患者中，1例患者达到PR（ORR为3.8%），13名患者疾病稳定，DCR达到53.8%，而疾病进展后未交叉到Arm F1的患者的ORR和DCR分别为0%和30.8%。Arm F1组患者交叉前和交叉后的mPFS分别为1.9 vs 5.4个月。从这项研究可以看出，50%从Arm F2转到Arm F1的患者最佳反应均为SD（疾病稳定）。这也提示我们，对阿替利珠单抗单药治疗耐药的患者，可以通过联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗治疗再度获益。 可以看出，免疫耐药后，联合治疗可成为患者治疗的候选项。在免疫联合获批肝癌一线治疗后，针对联合治疗耐药后暂无标准的方案。基于这一研究的优异数据，或许在免疫联合的基础上联合局部治疗（如放疗、TACE、HAIC等）也不失为一个不错的方案，毕竟现在也有多款三联方案在晚期肝癌患者进行研究，其安全性和有效性得到了初步的验证。 研究人员在临床试验中探索三联疗法疗效的主要方法是将免疫检查点抑制剂与肝脏定向疗法相结合。目前还在研究几种替代方法，包括靶向替代的新检查点抑制剂途径、髓系激活途径和致癌信号途径。Morpheus-Liver (NCT04524871)就是这样一项评估多种免疫治疗联合治疗的安全性和有效性的试验。 免疫治疗失败后 再度接受免疫治疗持续反应超2年 为了评估CTLA-4和PD-1联合治疗PD-1治疗失败的晚期HCC患者的功效和安全性，研究人员对在先前抗PD-1/L1肿瘤进展后接受伊匹木单抗联合纳武利尤单抗/帕博利珠单抗治疗的患者进行了分析。该项研究共入组25名晚期肝癌患者，研究的主要终点为最佳反应率（BOR）。 研究结果显示，所有患者的ORR为16%，其中3例患者达到CR。mDOR为11.5个月，数据截止时，两例CR患者已分别持续反应达10.6个月和30.3个月。所有患者的mOS为10.9个月，1年、2年、3年总生存率分别为42.4%、32.3%和21.6%。mTTP为2.96个月。 亚组分析发现，原发性抵抗和获得性耐药的肝癌患者的ORR分别为16.7% vs 15.4%（P=1.00），然而，在总生存方面，获得性耐药患者却优于原发性抵抗患者，mOS分别为4.44 vs 11.4个月（P=0.55）。 此外，研究人员发现，基线Child-Pugh分级（A vs B/C）与总生存显著相关：mOS分别为16.2个月 vs 1.87个月, p=0.006。同样，基线ALBI等级（1 vs 2 vs 3）也与总生存显著相关：mOS分别为NR vs 10.9 vs 1.68个月，p<0.001。 在长达37.7个月的随访后，ORR为16%，mOS达10.9个月。其中的3例患者达到了完全缓解（CR）。这些结果令人鼓舞，因为大多数被分析的患者都因预后不佳而经过多种系统治疗。 除了上述两种疗法外，肿瘤疫苗和溶瘤病毒也是另一种促进肿瘤免疫原性和解决耐药性的方法。然而，探索这一策略的使用的调查工作还很早，目前只有少量的患者病例，暂时没有临床数据可供讨论： 《溶瘤病毒大作用，联合治疗晚期肝癌总生存超2年，更可实现肝癌根治》 尽管发现了克服耐药机制和早期疗效，在确定这些治疗的最佳作用方面仍存在很多挑战，比如分辨联合治疗的协同作用和疗效的叠加。研究人员需要确定第三种药剂是否引发了真正的协同效应，而不是“纯粹的叠加效应”。另一个挑战是，克服耐药和协同效应的机制可能与肿瘤微环境有关，研究人员可以使用生物标记物来匹配临床终点，以及识别生物标记物，将有助于识别可能受益于或不受益于三联疗法的亚群。 参考来源： https://www.onclive.com/view/investigators-look-to-overcome-resistance-in-advanced-hcc-with-triplet-combinations
2021年国家医保谈判将于11月9日今日开始，11月11日结束，根据7月30日国家医保局发布的《关于公示2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查药品及信息的公告》。58类抗肿瘤药物纳入2021版国家医保药品目录初审名单，包括医保目录外2020年新上市的抗肿瘤用药、医保目录内协议到期的药品以及适应症发生改变的药品。医保竞价大戏正式拉开帷幕，接下来一起跟随小编的步伐一起来看一下吧~ 肺癌篇 EGFR三代同堂，MET、RET崭露头角 1.EGFR （1）达可替尼此次医保初审的适应症为单药用于一线治疗EGFR19 号外显子缺失突变或 21 号外显子 L858R 置换突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。 （2）埃克替尼今年6月国内获批了单药新适应证。这是埃克替尼国内获批的第3个适应证用于II-IIIA期伴有EGFR基因敏感突变NSCLC术后辅助治疗。 （3）奥希替尼早在2018年10月10日，国家医保局正式宣布三代EGFR-TKI奥希替尼正式纳入国家乙类医保目录。2020年一线适应症进入医保。本次医保初审的适应症，是今年的4月奥希替尼在国内获批的第3项适应证：用于在具有EGFR敏感突变的NSCLC成人患者肿瘤切除术后的辅助治疗。 （4）伏美替尼于今年3月国内获批，此次医保初审适应症是用于治疗EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC。 2.MET——赛沃替尼 2021年6月22日，和黄医药研发的小分子MET抑制剂赛沃替尼（savolitinib，曾用名：沃利替尼）在中国获批，成为中国迎来了首款获批的选择性MET抑制剂，这也是全球获批的第3款MET抑制剂。此次纳入医保初审是用于单药治疗既往全身性治疗失败或无法接受化疗的MET外显子14跳变NSCLC患者。 3.RET——普拉替尼 3月24日，普拉替尼（BLU-667）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往接受过含铂化疗的转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。 肝胆肿瘤篇 国产药物蓄势待发 肝癌领域共有5款药物通过初审进入调整目录，分别为贝伐珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、多纳非尼和阿帕替尼。 1.贝伐珠单抗突出重围只能“单刀赴会” 贝伐珠单抗目前已在2020医保目录中，此次再度出现在初审名单中则是因为最新获批的适应症：与阿替利珠单抗联合用于晚期肝癌的一线治疗。遗憾的是，阿替利珠单抗此次并未进入初步审查，贝伐珠单抗只能“单刀赴会”。 王牌组合“T+A”方案如今仅有贝伐珠单抗通过初审，不免令人唏嘘。但是若贝伐珠单抗肝癌适应症同样进入医保的话，对于晚期患者来说经济负担也会有极大的减轻。 2.信迪利单抗即将扩展医保适应症至肝癌一线 此前，信迪利单抗已经入选2020医保目录，而此次通过审查则是因为新适应症的获批。2021年6月28日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准创新PD-1抑制剂达伯舒®（信迪利单抗注射液）联合达攸同®（贝伐珠单抗注射液）用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗。这是全球首个获批的用于肝癌患者一线治疗的PD-1免疫联合疗法，也是肝癌一线首个国产PD-1联合治疗方案。 3.替雷利珠单抗刚获批即入选，未来可期 2021年6月，百济神州抗PD-1抗体新药替雷利珠单抗针对肝癌的新适应症上市申请（sDNA）获得批准，用于既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者。 与同样获批肝癌二线的国产PD-1卡瑞利珠单抗相比，两者疗效相当。而卡瑞利珠单抗去年就已被纳入医保目录，若替雷利珠单抗今年同样入选的话，将使肝癌市场格局再度发生改变。在进口药物暂未获批肝癌适应症的情况下，这些国产药物无疑给中国患者带来了新的希望。 4.新款靶向药多纳非尼通过医保初审 多纳非尼用于不可切除肝细胞癌患者的一线治疗的获批是基于“甲苯磺酸多纳非尼片一线治疗晚期肝细胞癌的开放、随机、平行对照、多中心II/III期临床研究（ZGDH3）”的研究。多纳非尼是近14年来一线治疗肝细胞癌研究中，唯一获得优效且更加安全的新一代靶向新药。在部分亚组人群中，多纳非尼生存期超过21个月，这是中国肝癌病人的福音。此次通过医保初审，也将大幅减轻肝癌患者的负担，中国患者的治疗再添新选择。 5.阿帕替尼二线治疗杀出重围 2020年年底，阿帕替尼获得NMPA批准，适用于接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌（HCC）患者，而因为时间原因，未能赶上2020医保目录。此次，阿帕替尼蓄势待发，希望能挺进医保！ 乳癌篇 六大药物 两大CDK4/6i 乳腺癌相关的有哌柏西利、阿贝西利、地舒单抗、马来酸奈拉替尼、西达本胺和甲磺酸艾立布林等。 1.哌柏西利vs阿贝西利 哌柏西利是国内首个获批的CDK4/6抑制剂，用于与芳香化酶抑制剂联用治疗激素受体阳性、HER2阴性的绝经后女性患者局部晚期或转移性乳腺癌初始内分泌治疗。 阿贝西利是国内第二款获批的CDK4/6抑制剂，适应症为与芳香化酶抑制剂联用作为激素受体（HR）阳性、HER2阴性局部晚期或转移性绝经后女性乳腺癌患者初始内分泌治疗，或与氟维司群联用治疗初始内分泌治疗失败疾病进展的晚期或转移性HR+，HER2-女性乳腺癌患者。 一线使用CDK4/6i将HR+/HER2-晚期乳腺癌绝经后患者的PFS延长了一倍，已经成为内分泌型乳腺癌患者的首选方案，但是哌柏西利目前的价格是13667元/125mg（没有援助政策），每月所需13677元，阿贝西利目前的价格是7750元/150mg，每月所需31000元。价格相对较高，如果纳入医保，将大大提高药物的可及性。 2.骨保护抑制剂地舒单抗 地舒单抗是一款RANKL抑制剂适用于在有实体瘤骨转移患者中骨骼相关事件的预防。在2020年医保谈判中，地舒单抗从原来的5298元/支，降至1060元/支，成功纳入乙类医保目录。也期待今年的好消息。 3.马来酸奈拉替尼 奈拉替尼（Neratinib）于2020年4月28日在国内获批上市，适应症为既往接受曲妥珠单抗辅助治疗的HER2阳性早期乳腺癌患者的强化辅助治疗。 对于早期乳腺癌患者，如何降低复发、提高肿瘤治愈率是一直以来的探索方向。奈拉替尼是一种不可逆泛HER抑制剂，可作用于HER1/HER2/HER4三个靶点，通过阻止HER家族及其下游信号通路而抑制肿瘤生长。是目前中国唯一获批的强化辅助治疗药物。 4.西达本胺 西达本胺是我国自主研发的一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，用于联合内分泌疗法治疗ER+、HER2-、经既往内分泌治疗复发/转移的晚期乳腺癌患者。 一项随机、双盲、安慰剂对照的关键性III期ACE研究表明，西达本胺+依西美坦较依西美坦单药，可显著延长患者的无进展生存期3.6个月（7.4 vs 3.8个月），其中在有内脏转移的患者中差异更明显。同时，西达本胺+依西美坦在客观缓解率、临床获益率方面均优于安慰剂+依西美坦。 5.甲磺酸艾立布林 艾立布林，是一种软海绵素类细胞有丝分裂微管动力抑制剂，用于治疗既往接受过至少两种化疗方案（包括蒽环类和紫杉类）治疗的局部复发或转移性乳腺癌患者。目前的价格是3980元/支。STUDY-301研究是对比艾立布林与卡培他滨的3期试验，结果显示， 相较于卡培他滨，艾立布林可显著延长TNBC亚组的中位OS达5个月（14.4 vs 9.4个月，HR0.702， […]
文章来源：基因药物汇 2021年似乎是一个前沿医疗科技井喷式发展的年份。这种发展不仅体现于技术水平的提升、新药的问世，体现于原本没有治疗精准手段的癌症开始被纳入靶向治疗的适应症覆盖之下，也同样体现于癌症患者以及非患者人群对于前沿新药、新技术的关注度大幅提升。 越来越多的非患者群体开始关注这些前沿的医药科技，开始关注免疫药、单克隆抗体，开始关注放疗的技术进步；患者们也有了更多的渠道去了解那些与自身治疗息息相关的新药，就比如五月底、六月初最大的热点新闻之一——全球首款KRAS抑制剂Sotorasib（AMG-510）的震撼上市。 但Sotorasib的上市并非最后终点，紧随其后的还有许多项针对KRAS突变患者的重磅研究，就比如刚刚开启了临床试验的一项“靶向+免疫”方案，以及为数众多的同靶点新药。 今天，小汇将带领大家共同学习这些在KRAS突变非小细胞肺癌的治疗中占据了“一席之地”的重磅研究，和大家一起来了解一下，目前KRAS突变有哪些最前沿的治疗手段？除了已经上市的药物以外，还有哪些KRAS突变患者可以期待的新药？ 简单的KRAS介绍：关键性“枢纽” 我们常说的KRAS是一种基因的名字，属于RAS家族，而它编码合成的蛋白质名称为K-ras。在整个细胞生长的信号调控中，RAS家族基因合成的蛋白质起着枢纽的作用。 KRAS的上游通路 在上游，EGFR（ErbB1）、HER2（ErbB2）、ErbB3、ErbB4等位于细胞表面的受体，需要依赖RAS家族的蛋白质将外界的信号传递入细胞内。 这样的信号传递机理，导致的正是KRAS突变患者对于EGFR抑制剂原发耐药的结果。以靶向治疗为例，帕尼单抗是首款将KRAS作为预测疗效的生物标志物写入适应症当中的EGFR抑制剂。在一项前瞻性临床试验（NCT00364013）中，研究者分析了帕尼单抗联合或不联合化疗（FOLFOX4）治疗KRAS突变、其它RAS突变以及非RAS突变患者的疗效。 结果显示，在非KRAS突变的患者中，帕尼单抗+FOLFOX4的疗效总是能够优于单独的FOLFOX4化疗方案（中位无进展生存期：9.6个月 vs 8.0个月），在非RAS突变的患者中也有相似的获益（中位无进展生存期：10.1个月 vs 7.9个月）；但在KRAS突变的患者中，帕尼单抗联合方案治疗的患者生存期反而更短（中位无进展生存期：7.3个月 vs 8.8个月）。 KRAS的下游通路 在下游，RAS家族的蛋白质能够将信号传递给许多条重要通路，包括RAS-RAF-MEK-MAPK-PLA/ETS通路、RAS-PI3K-PDK1-AKT通路等等。 如此关键性的地位，直接导致的结果是，因(K)RAS突变导致的癌症，不仅种类非常多，在所有癌症当中的占比也很高。有统计结果认为，近三分之一的人类癌症因KRAS突变导致。 至此，KRAS突变及其治疗的重要性尽显。 KRAS的治疗：三十年磨一剑，一剑创出新路！ 笼统地说，既然KRAS的地位相当于一个“枢纽”、沟通内外，那么抑制它的作用效果、并且杀伤这部分因KRAS突变而癌变的细胞，自然也就有至少五类思路。 第一，限制它的上游通路。 这样的思路在KRAS突变癌症的治疗中并没有发挥理想的效果，EGFR抑制剂等甚至被证实，对于KRAS突变患者的疗效更差。 第二，限制它本身。 尽管KRAS突变的重要性一直备受关注，但相关药物以及治疗方案的研发进展一直不太理想。自从被确认为原癌突变以后的超过三十年内，KRAS抑制剂的研发都止步不前。并不是没有新药问世，只是各类新药的疗效都不尽理想，很难真正投入临床。 直到2013年，一篇刊登于Nature（《自然》）杂志上的文章，公开了被认为是将KRAS从“不可治”扭转为“可治”的颠覆性研究成果。来自加州大学旧金山分校的研究团队首次发现了KRAS突变蛋白质上能够被小分子药物结合的位点，实现了使用药物使KRAS蛋白质失活的突破。 至2019年，Sotorasib（AMG510）同样在Nature震撼登场，才向所有人证明——KRAS突变的“不可成药”终于成为了历史，KRAS抑制剂的研究终于走上了正轨。 01 Sotorasib：疾病控制率80.6%！ Sotorasib的获批基于关键性的Ⅱ期CodeBreaK 100试验结果。根据最近一届世界肺癌大会（WCLC）上公开的最新研究数据，中位随访12.2个月时，接受Sotorasib治疗的非小细胞肺癌患者，整体缓解率为37.1%，疾病控制率达到了80.6%，中位缓解持续时间10个月。 这项研究的特点在于，研究中所纳入的患者，均为经治患者。其中42.9%的患者曾经接受过1种全身方案治疗，34.2%的患者曾经接受过2种全身方案治疗，22.2%的患者曾经接受过3种全身方案治疗。 对于KRAS突变的患者们来说，一款新药具备后线甚至末线治疗的潜力是非常难得的。为了控制病情，许多KRAS突变患者都会尝试化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗。比如在此项研究中，约90%的患者曾经接受过铂类化疗，91.3%的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，81.0%的患者曾接受过这两种方案的治疗。Sotorasib治疗这部分患者仍然可以取得很高的疾病控制率以及临床缓解率，将大大扩充可能受益的患者群体。 此外，Sotorasib治疗KRAS突变的结直肠癌患者同样取得了不错的疗效，整体缓解率为7.1%，疾病控制率76.2%。 02 Adagrasib：疾病控制率超过94% 同为KRAS抑制剂，Adagrasib（MRTX849）的疗效也毫不逊色。在非小细胞肺癌、结直肠癌以及其它各类实体瘤的治疗中展现出了良好的潜力，有望成为第二款正式获批上市的KRAS抑制剂。 根据其研发公司Mirati公开的研究结果，在Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1试验（NCT03785249）所纳入的所有非小细胞肺癌和结直肠癌患者中，Adagrasib治疗的整体缓解率分别达到了45%和17%，疾病控制率更是高达96%和94%；在其它实体瘤的治疗中，子宫内膜癌、胰腺癌、卵巢癌和胆管癌的患者各1例，均达到了临床部分缓解，2例阑尾癌患者疾病稳定，全部6例患者均在继续接受治疗。 根据进一步分析的结果，同时存在KRAS G12C和STK11突变的非小细胞肺癌患者，整体缓解率达到了64%。同时存在STK11突变的患者在所有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者中占到了约30%，这部分患者有望在Adagrasib治疗中取得更好的疗效。 03 ARS-3248：新药潜力值得重视 2019年5月，ARS-3248这款来自Araxes Pharma公司子公司Wellspring Biosciences的新药，正式获得FDA批准开始进行临床试验。这同样是一款以KRAS G12C为靶点的新药，作用机理与Sotorasib及Adagrasib等相似，因此也具有非常值得期待的潜力。 目前这款药物的Ⅰ期临床试验正在进行中。 04 D-1553：国研药物，或将迎来井喷时代 随着我国政策日趋完善，药企的研发能力逐渐提升，非常考验药企实力的KRAS靶点，也成为了我国药企新药研发的一大重心。 第三，限制它的下游通路。 以RAS-RAF-MEK-ERK-MARP通路为例，当上游（RAS或RAF）发生突变、过表达时，阻断下游的MEK，同样可以影响整条通路的作用效果，进而抑制癌细胞的增殖。 基于这样的思路，研究者们进行了使用MEK抑制剂、PIK3CA抑制剂等药物治疗KRAS突变患者的临床试验，收获了一定的效果。 […]
文章来源：国际肝胆资讯 联合治疗在肝癌治疗中的研究越来越广泛，但大多都集中于免疫联合靶向治疗。作为首个肝癌领域的双免联合方案，纳武利尤单抗+伊匹木单抗（“O+Y”）已获批用于二线治疗。近日，JCO杂志发表了一篇文献，评估了不同剂量度伐利尤单抗+Tremelimumab（D+T）组合/T单药/D单药用于一/二线治疗晚期不可切除肝细胞癌（uHCC）患者的安全性和有效性。 晚期肝癌中位总生存达18.7个月，一线临床开展中 从分子机制上分析，双免联合治疗相得益彰，相互补充。CTLA-4单抗主要作用于T细胞发育早期，从源头增加外周循环中的活化T细胞，而PD-1或PD-L1单抗则是更多作用于后续阶段的T细胞，作用于肿瘤微环境，这是二者发挥协同作用的理论基础。而“O+Y”联合治疗肝癌适应症的获批也证明了这一疗法的可行性。 Study 22研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照的I/II期临床研究，共纳入332名对索拉非尼不耐受或拒绝接受索拉非尼治疗的患者，分为四组： T300+D组：患者使用300 mg T药+ 1500 mg I药 1个疗程后使用I药 [Q4W] T75+D组：患者使用75mg T药+ 1500 mg I药4个疗程后使用I药 [Q4W] 单药D组：患者使用1500 mg（Q4W) 单药T组：患者使用750 mg（Q4W) 该试验的主要研究终点是双免联合治疗的安全性。次要研究终点ORR、反应持续时间(DoR)、循环淋巴细胞和总生存率(OS)。 试验结果（T300+D组VS T75+D组VS单药D组VS单药T组）显示： mOS：18.7 vs 11.3 vs 13.6 vs 15.1个月 18个月OS率：52% vs 34.7% vs 35.3% vs 45.7% ORR：24% vs 10.6% vs 7.2% vs 9.5% DCR：45.3% vs 36.9% vs 37.5% vs 49.3% mPFS：2.17 vs […]
文章来源：基因药物汇 小细胞肺癌是一种治疗相对困难的肺癌亚型。即使是当今医疗水平下进展如此迅速的新药研发，面对小细胞肺癌时都不得不“慢下脚步”。 总结这两年内被人们视为“新希望”、最后却遭遇了“滑铁卢”的新方案和新药，小细胞肺癌占了不小的比例。曾经得到FDA加速批准上市的方案，也有可能因为后期数据不具备显著优势而被召回，等待进一步的研究，争取正式批准的机会（比如派姆单抗）。 即使癌症精准治疗的发展如此的迅速，小细胞肺癌患者的治疗手段，与十年、二十年前相比，也鲜见足以被成为“颠覆性”的突破。 有没有哪些治疗方案，能够为小细胞肺癌的治疗，点燃一朵“希望的火种”呢？ 化疗：改写二线治疗标准方案，卢比卡丁写入NCCN指南！ 长期以来，拓扑替康一直作为小细胞肺癌的二线推荐治疗方案受到各大指南推荐并应用于临床，但患者的应答率仅有约5%~24%。新药鲁比卡丁（Lurbinectin，Lurbinectedin，Zepzelca）的问世，终于为小细胞肺癌二线治疗翻开了崭新的一页。 鲁比卡丁于2020年6月获得了FDA的加速批准，并于2020年7月被写入NCCN指南推荐。这是一款RNA聚合酶Ⅱ的抑制剂，主要用于阻断细胞的转录过程，正在进行有丝分裂的细胞发生畸变、凋亡，因此具备抗癌的效果。在Ⅱ期篮子试验（NCT2454972）中，所有患者均为一线铂类化疗后的患者，并在试验中接受鲁比卡丁单药治疗。 结果显示，所有患者的整体缓解率达到35.2%，疾病控制率为68.6%。与既往拓扑替康二线治疗的历史数据相比，提升了两倍以上！ 研究随访共17.1个月，患者中位缓解持续时间5.3个月，中位无进展生存期3.5个月，中位总生存期9.3个月；6个月生存率67.1%，12个月生存率34.2%。 研究同时观察了患者化疗与复发并接受新疗法治疗之间的间隔时间对于患者缓解率的影响。间隔＜90天的患者，整体缓解率22.2%，疾病控制率51.1%；间隔≥90天的患者，整体缓解率45%，疾病控制率81.7%。 这说明，对于那些复发更早的患者来说，鲁比卡丁二线治疗的疗效并不如一线治疗方案疗效维持更久的患者。这样的结果也从侧面反映出了初治疗效对于患者治疗全程及后续生存水平的重要意义。 鲁比卡丁还有哪些尚未被充分发掘的潜力？听听专家怎么说 从机制上来说，鲁比卡丁不仅能够影响癌细胞的转录，还会对人体正常的体细胞内的转录过程造成影响。比如，在肿瘤组织微环境中的巨噬细胞同样会受到这一影响。 现有的研究数据显示，受到鲁比卡丁影响的巨噬细胞，白细胞介素（IL）-6和IL-8的表达水平降低。IL-6和IL-8属于促炎性细胞因子，根据已有的临床研究证据[1]，其表达水平上升会导致人体内的自然杀伤细胞（NK细胞）的功能受损。 NK细胞在人体的先天免疫阶段发挥免疫功能。其功能受损，可能导致人体抗癌能力下降。 因此，专家指出，鲁比卡丁的这一“额外影响”，让它成为了免疫治疗甚至细胞免疫治疗的一个有潜力的“搭档”。我们期待更多联合方案的研究结果，有力发掘鲁比卡丁这一方面的潜力。 免疫治疗在曲折中发展，两项方案脱颖而出！ 免疫治疗一直被视作小细胞肺癌治疗最值得期待的方向，多款药物“进军”这一领域，分别取得了一些进展。 但小细胞肺癌也是免疫治疗发展最为“曲折”的适应症之一。几款药物虽有进展，但与现有方案相比，优势远不如其它癌种（比如非小细胞肺癌）那么明显。 话虽如此，对于几乎没有靶向方案可选的小细胞肺癌患者们来说，免疫治疗也仍然称得上是“救命”的手段，为治疗增添了一些希望。 01 得瓦鲁单抗：进军一线！获批中国上市！ 2021年7月14日，得瓦鲁单抗正式获得中国药监局（NMPA）批准上市，联合依托泊苷及铂类化疗（卡铂或顺铂），作为小细胞肺癌一线新疗法！ 该批准基于Ⅲ期CASPIAN试验的结果。该试验结果显示，接受得瓦鲁单抗+化疗方案治疗的患者，中位总生存期为13.0个月，显著超过了仅接受化疗患者的10.3个月。 单看这一数据，差异可能不够明显。但如果我们将随访的时间线延长就会发现，接受得瓦鲁单抗+化疗的患者，12个月生存率为53.7%，18个月生存率为33.9%，显著超过了化疗的39.8%和24.9%。 在无进展生存方面，两种方案治疗的患者中位无进展生存期相似，但接受得瓦鲁单抗+化疗的患者12个月无进展生存率为17.5%，接受化疗的患者仅为4.7%。 在响应率方面，得瓦鲁单抗治疗同样展现出了优势。接受得瓦鲁单抗+化疗的患者，整体缓解率为68%，仅接受化疗的患者为58%。至接受治疗12个月时，得瓦鲁单抗治疗的患者中仍有22.7%保持响应，而仅接受化疗的患者为6.3%。 免疫+化疗，还是双免疫+化疗？看看这项研究的结果 随着免疫治疗的研究日渐深入、发展日趋完善，越来越多的研究者开始将目光投向了“双免疫疗法”这种将两款免疫药物的“力量”联合起来的治疗手段。 得瓦鲁单抗也尝试过这条道路，它选择的“搭档”是一款全新的CTLA-4抑制剂Tremelimumab。追随着“O+Y”（纳武单抗+伊匹木单抗）的脚步，得瓦鲁单抗+Tremelimumab这对组合同样也尝试了包括小细胞肺癌在内的各类适应症。 从结果上来说[2]，双免疫+化疗的效果并没有想象中出色。多加了一款免疫治疗药物，得到的疗效和单纯化疗方案的效果差不多。 接受双免疫+化疗的患者中位总生存期为10.4个月，仅接受化疗的患者为10.5个月，而接受得瓦鲁单抗+化疗的患者为12.9个月。 从安全性方面来说，多加一款药物还导致了不良事件的显著增加。双免疫+化疗方案治疗的患者严重不良事件发生率为45%，明显超过了得瓦鲁单抗+化疗的32%和单纯化疗的36%。 显然，双免疫方案在小细胞肺癌的治疗中有些“用力过猛”，反而得不偿失。研究者们还需要再接再厉，继续寻找一些新的突破口。 02 阿特珠单抗：进军一线！长期疗效优势比较显著 另一款获得FDA批准用于小细胞肺癌治疗的免疫方案来自阿特珠单抗（Atezolizumab，Tecentriq）。2019年3月19日，FDA批准了阿特珠单抗与依托泊苷和卡铂的联合用药方案，用于一线治疗广泛期小细胞肺癌患者。 该批准基于Ⅲ期IMpower133研究的结果。该研究结果显示，接受阿特珠单抗+化疗的患者，中位总生存期为12.3个月，显著超过了仅接受化疗患者的10.3个月。 同样，阿特珠单抗方案在生存率方面取得了一定的优势。接受阿特珠单抗+化疗的患者，6个月无进展生存率为30.9%，12个月无进展生存率为12.6%，均显著超过了仅接受化疗患者的22.4%和5.4%。 两项成功的方案，有什么相同之处？ 由于没有查到类似的权威分析和研究结果，因此小汇斗胆来自己归纳、总结和猜测一下。 ①PD-L1抑制剂和PD-1抑制剂，哪种更合适？ 两款进军一线成功的免疫治疗药物均为PD-L1抑制剂，这让人不得不猜测，也许PD-L1抑制剂在小细胞肺癌的治疗方面，会多出那么一丝丝的优势。当然，没有临床试验就没有说服力，也许在找到更加合适的治疗方案之后，各大PD-1抑制剂也能展现出相似的、或者更显著的优势也说不定。 […]
文章来源：国际细胞临床与资讯 人类肠道有超过100万亿细菌的家园，被称为“肠道菌群”。拥有健康的肠道菌群对人体的健康非常重要，但是由于饮食、生活方式和其他环境因素的影响，肠道微生物群已经严重影响到我们的新陈代谢、组织发育、炎症和免疫。 要给大家介绍的就是肠道菌群的失调会引起身体5大方面的疾病，以及日常生活中伤害肠道菌群的8大不良习惯和10大改善肠道细菌的食物，希望能对大家有所帮助。 01 肠道细菌与5大疾病的相爱相杀 研究表明，健康人的肠道细菌与某些疾病患者的肠道细菌不同。生病的人可能有太少或太多的某种类型。或者他们可能缺乏各种各样的细菌。人们认为某些种类可能会预防疾病，而其他种类可能会增加风险。 科学家们已经开始在以下疾病与肠道细菌之间建立联系： 肥胖、2 型糖尿病和心脏病：您的肠道细菌会影响您身体的新陈代谢。它们决定了您从食物中获得多少卡路里以及从中汲取的营养种类之类的事情。过多的肠道细菌会使您将纤维转化为脂肪酸。这可能会导致肝脏脂肪沉积，从而导致称为“代谢综合征”的疾病——这种情况通常会导致2 型糖尿病、心脏病和肥胖症。 炎症性肠病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎：患有这些疾病的人的某些抗炎肠道细菌水平较低。确切的联系仍然不清楚。但人们认为某些细菌可能会使您的身体攻击您的肠道，并为这些疾病奠定基础。 结肠癌：研究表明，与健康人相比，患有结肠癌的人具有不同的肠道微生物群，包括更高水平的致病细菌。 焦虑、抑郁和自闭症：肠道充满了与大脑交流的神经末梢。您的医生可能将这种联系称为“肠-脑轴”。研究表明肠道细菌与中枢神经系统疾病（如焦虑、抑郁和自闭症谱系障碍）之间存在联系。 关节炎：据认为，与没有炎症的人相比，患有类风湿性关节炎的人可能含有更多与炎症有关的细菌。 由此可见，肠道菌群的失调或者缺失会引起身体的一些列反应，但是日常生活中很多人无形中都在做一些伤害肠道细菌的事情而不自知，以下8种可能对您的肠道细菌造成伤害的事情你占了几个？ 02 8种伤害肠道细菌的事情，你占了几个？ 01 饮食单一、缺乏多样化 一般来说，丰富多样的肠道菌群被认为是健康的。 肠道细菌缺乏多样性限制了从感染或抗生素等有害影响中恢复。 由多种全食物组成的饮食，如水果、蔬菜和全谷物，可以导致肠道菌群更加多样化。 这是因为您吃的食物提供了有助于细菌生长的营养。富含全食物的饮食可为您的肠道提供多种营养素，有助于促进不同类型细菌的生长，从而形成更加多样化的肠道菌群。 概括：缺乏各种不同全食物的饮食会导致肠道菌群多样性的丧失。这可能会对健康产生许多负面影响。 02 饮食中缺乏益生元 益生元是一种未消化的纤维，可促进肠道有益菌的生长和活性。 许多食物，包括水果、蔬菜和全谷物，天然含有益生元纤维。 饮食中缺乏它们可能会损害您的整体消化系统健康。 富含益生元的食物包括： 扁豆、鹰嘴豆和豆类 燕麦 香蕉 菊芋 芦笋 蒜 韭菜 洋葱 坚果 在30名肥胖妇女的一项研究发现，服用三个月，每天补充益生元促进健康的细菌的生长双歧杆菌和Faecalibacterium。 益生元纤维补充剂还促进短链脂肪酸的产生。 这些脂肪酸是结肠细胞的主要营养来源。它们可以被吸收到您的血液中，促进新陈代谢和消化系统的健康，减少炎症并降低患结直肠癌的风险。 此外，富含益生元纤维的食物可能在降低胰岛素和胆固醇水平方面发挥作用。 概括：益生元是一种常见于水果、蔬菜和全谷物中的纤维。它们对于增加双歧杆菌等健康肠道细菌很重要。 03 饮酒过量 酒精具有成瘾性、剧毒性，大量饮用会对身心产生有害影响。 在肠道健康方面，长期饮酒会导致严重的问题，包括生态失调。 一项研究检查了 41 名酗酒者的肠道菌群，并将他们与 10 名几乎不饮酒的健康人进行了比较。27% 的酒精人群存在生态失调，但在任何健康个体中均不存在。 […]
文章来源：国际肝胆资讯 根据III期IMbrave150研究结果，在既往未接受过治疗的不可切除的肝癌患者中，使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗，与索拉非尼相比，总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)明显更好，并在国内外都获批用于肝癌一线治疗，这也使得免疫联合靶向治疗成为现今肝癌治疗的主流。 信迪利单抗是一款国产PD-1单抗，III期ORIENT-32研究也评估了信迪利单抗联合IB305作为晚期HCC一线治疗的有效性和安全性。在此，研究人员旨在分析信迪利单抗联合多种多靶点激酶抑制剂（TKI）在最初不可切除的HCC患者中的安全性和有效性。 这是一项单臂研究，旨在评估信迪利单抗+TKIs在现实世界中不可切除的肝癌患者中的疗效和耐受性。研究共入组60例患者，分别接受信迪利单抗200mg，每3周一次+口服TKI药物（索拉非尼/仑伐替尼/瑞戈非尼/阿帕替尼）。大多数患者为乙肝相关性HCC，10%的患者有Child-Pugh B级肝功能储备。其中用于全身性一线、二线、三线、四线联合治疗的患者分别为44例(73.3%)，9例(15.0%)，6例(10.0%)，1例(1.7%)。共53例患者同时接受PD-1抑制剂和TKI治疗，另外7例患者首先接受了TKIs治疗，随后接受了PD-1抑制剂治疗。 01 信迪利单抗+TKIs联合治疗 整体DCR高达83% 中位随访时间为10.4个月。所有患者的中位OS尚未达到，中位无进展生存期为8.9个月。总的来说，21例(35.0%)患者继续接受联合治疗，15例(25.0%)患者表现出持续的肿瘤反应。 按照RECIST 1.1标准，ORR和DCR分别为36.7% (95% CI: 24.9 48.5%)、81.7% (95% CI: 71.9 91.5%)；按照mRECIST标准，ORR和DCR分别为52.8% (95% CI: 39.1 66.5%)、83.0% (95% CI: 73.2 93.8%)。最佳的客观反应为2例完全反应（CR）和20例部分反应（PR）。 接受联合治疗作为一线治疗的患者的ORR (41.3% vs 21.4%，P=0.18)和PFS(8.6 vs 9.1个月，P=0.77)与其他接受联合治疗作为二线至四线治疗的患者相似。 TKIs治疗后接受PD-1抑制剂信迪利单抗的患者与同时接受两种系统治疗的患者相比，有相似的ORR (42.9% vs 35.8%， P=0.718)和中位PFS(7.4 vs 8.9个月，P=0.68)。 在器官特异性反应方面，基线时分别有51、11、10和8例患者有可测量的肝、肺、淋巴结和其他腹腔内转移。腹腔内病变包括腹膜、肾上腺及脾脏转移。肝脏肿瘤和肺、淋巴结、腹腔内转移的器官特异性ORR分别为35.3%、16.7%、40.0%和25.0%。1例脑转移患者在仑伐替尼+信迪利单抗联合治疗2个周期后，脑病变出现PR，同时甲胎蛋白(AFP)水平下降。 总而言之，46例(76.7%)患者报告了不良事件(AE)，其中有8例(13.3%)患者因严重不良事件(SAE)而终止了联合治疗。最常见的AE包括疲劳、食欲不振、高血压、手足综合征。Child-Pugh B级患者3/4级不良事件发生率明显高于Child-Pugh A级患者(83.3% vs. 5.6%，P<0.01)。 02 系统联合治疗后接受局部治疗疗效如何？ 36例HCC合并多结节性肝细胞癌或局部晚期肝细胞癌合并门静脉肿瘤血栓(PVTT)的患者中，11例患者在联合系统治疗前约1周~1个月接受了TACE治疗，3例患者在首次给予PD-1抑制剂后1个月内接受TACE治疗。其余22例患者未接受LRT治疗。 1:1倾向评分匹配后，匹配24例患者。TACE组与非TACE组60岁(25%)、男性(83.3%)、Child-Pugh B(8.3%)、BCLC C(50%)患者比例相同。与非TACE组相比，TACE组患者PFS较长(中位数10.1个月vs. 9.1个月，P=0.73)，但无显著差异。两组间的ORR (50% vs. 66.7%，P=0.41)和SAEs发生率(37.5% vs. 15.4%，P=0.33)具有可比性。 […]
文章来源：基因药物汇 我们常说，靶向治疗和免疫治疗是癌症精准治疗的“两大支柱”，共同撑起了晚期癌症患者的生存期的“天花板”。 而随着靶向治疗和免疫治疗研究的深入，越来越多的“靶向+免疫”，以及“双免疫”（比如纳武单抗+伊匹木单抗）和少部分“双靶向”（比如曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）方案的效果在临床实践中得到了认可。其中，“免疫+靶向”的方案应用最为广泛、研究最多。 但目前为止，最常见的“免疫+靶向”方案，其实大都属于“免疫+抗血管生成”方案。大部分作为搭档的靶向治疗药物，都是VEGF/VEGFR抑制剂这一类特殊的“抗血管生成抑制剂”，我们极少见到其它靶点的靶向治疗药物参与其中。 是免疫治疗与其它类型的靶向治疗药物联合应用效果不佳吗？还是因为这些复杂的组合会造成更加严峻的安全性风险、或者风险与疗效的获益不如单独的免疫或靶向治疗方案？ 就在近期，一项使用免疫检查点抑制剂纳武单抗、伊匹木单抗和EGFR抑制剂帕尼单抗三联方案治疗转移性结直肠癌的临床试验公开了最新研究结果，针对上述问题，给出了一个初步的答案。 三联方案治疗，中位总生存期27个月 作为一种新方案的尝试，两个阶段的Ⅱ期LCCC1632研究（NCT03442569）共纳入了50例患者。这些患者均为微卫星稳定（MSS）患者，且不存在RAS（包括KRAS和NRAS）或BRAF突变，同时已经接受过1~2种前线方案治疗，但未接受过EGFR抑制剂或免疫检查点抑制剂治疗。 其中49例患者能够在影像学检测中观察到足够清晰的病灶组织，疾病可评估。在治疗第12周时，这些患者中有35%达到了临床缓解，43%的患者疾病控制稳定，22%的患者疾病进展。 整体来说，49例接受治疗的患者整体缓解率为41%，此外还有39%的患者保持疾病稳定，20%的患者疾病进展。 患者的中位无进展生存期为5.7个月，即至5.7个月时，有一半的患者保持无进展生存；目前的中位总生存期为27个月，但数据尚不成熟，仍有大部分受试患者存活，未来还有进一步延长的可能。 在安全性方面，最常见的3~5级治疗相关不良事件包括低镁血症（11％）、皮疹痤疮（11％）、脂肪酶升高（9％）和淀粉酶升高（7％），此外，分别有5%的患者发生了丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、腹泻、低磷血症或斑丘疹。 帕尼单抗：结直肠癌的关键性“克星” 帕尼单抗属于EGFR（HER1，ERBB1）抑制剂，在结直肠癌的治疗史上算是一款“老药”，最早于2006年获批用于EGFR突变的转移性结直肠癌。这也是第一款将KRAS作为预测疗效的生物标志物的单克隆抗体，将KRAS阴性作为一条硬性指标写入了适应症当中。 2017年，帕尼单抗再次扩展适应症，与FOLFOX化疗方案联合用于RAS阴性的转移性结直肠癌一线治疗。从此，帕尼单抗的应用不再局限于EGFR突变，而是拓展到了除RAS（尤其是KRAS、NRAS）突变以外的各类型结直肠癌患者中。 在Ⅲ期PRIME研究的RAS阴性患者亚组中，接受帕尼单抗+FOLFOX治疗的患者中位无进展生存期为10.1个月，中位总生存期为25.8个月，均显著超过了仅接受FOLFOX治疗患者的20.2个月和7.9个月。 即使是仅考虑KRAS阴性患者，帕尼单抗同样显著延长了患者的生存期。接受帕尼单抗+FOLFOX治疗的患者中位无进展生存期为9.6个月，中位总生存期为23.8个月，均显著超过了仅接受FOLFOX治疗患者的19.4个月和8.0个月。 可以看出，除了难以治疗KRAS突变阳性的患者，帕尼单抗在转移性结直肠癌的治疗中潜力非凡。 O+Y：结直肠癌治疗的另一个希望 纳武单抗+伊匹木单抗（“O+Y”）的双免疫联合方案于2018年7月获批了结直肠癌适应症，主要用于治疗微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的转移性结直肠癌。 根据Checkmate 142试验的结果，接受“O+Y”治疗的结直肠癌患者，整体缓解率高达54.6%，疾病控制率85%；患者1年无进展生存率71%，1年总生存率高达85%。 这一疗效可以说是非常振奋人心的，但MSI-H和dMMR的限制条件也将大量的患者“挡在了门外”。如何拓展这种疗法的适应症，或者说，如何找到一个合适的“搭档”，合力推开这扇限制的“门”，成了研究者们的新研究重点。 免疫+靶向：“老”药开新“花” 对于癌症的治疗来说，免疫和靶向就像是“两条腿”，只有默契配合、齐头并进，才能让患者的抗癌之路走得更稳、更远。 免疫与靶向联合的方案是目前新型研究的一大主流方向。但纵观各类免疫+靶向的临床试验，参与其中的通常都是一类比较特殊的靶向治疗药物——抗血管生成抑制剂。 这类靶向治疗药物通过抑制VEGF/VEGFR的功能来限制新血管的生成，从而破解肿瘤病灶增长以及癌细胞复制时“私自”合成新血管的过程、以限制其生长，或通过破坏癌细胞的养分供给来达到抗癌的效果。这类药物的应用非常广泛，且已经在多种临床试验中被证实能够与免疫检查点抑制剂发挥良好的协同作用，提高疗效。 但免疫检查点抑制剂与像帕尼单抗一样的其它靶点的靶向治疗药物联合的临床试验却是凤毛麟角，双免疫疗法与非抗血管类靶向药物的联合更是罕见。 此次“O+Y”+帕尼单抗的成功，为“不限突变”的抗癌方案开辟了一个全新的思路。帕尼单抗的加入使“O+Y”同样可以在治疗微卫星稳定（MSS）的患者中发挥非常出色的治疗效果；“O+Y”的组合又有望使帕尼单抗方案的疗效登上一个新的台阶。 不难想象，在未来的研究中，会有更多类型的靶向治疗药物参与到各类联合治疗方案中，“老”药开新“花”，进一步提升疗效，让癌症患者长期生存的愿望成真。我们期待更多的临床试验项目落地，让患者们获得更多的选择机会。
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