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四代药都来了!ALK抑制剂「打怪升级」又有重磅突破,NUV-655临床数据首次公布,治愈前景可期!

四代药都来了!ALK抑制剂「打怪升级」又有重磅突破,NUV-655临床数据首次公布,治愈前景可期!

如果抗癌药物要举办一场「华山论剑」,唯一的标准就是以疗效论英雄,谁能问鼎?   纵观整个抗癌药物的疗效江湖,优秀药物并不在少数。「免疫流派」的当家师兄PD-1抑制剂开辟了全新的战场;「化疗流派」的紫杉醇家族具有广泛的适应症…… 而在「靶向治疗」领域,一定少不了ALK抑制剂的参与。它最多出现在肺癌患者身上,又被我们称为“钻石突变”,而ALK抑制剂正是这类突变的专属药物。 从某种程度上来说,ALK抑制剂改变了我们对晚期癌症的认知。临床试验中,接受克唑替尼、阿来替尼、洛拉替尼等ALK抑制剂治疗的患者,其5年生存率可以超过60%,甚至比高血压、糖尿病等常见慢性病的5年生存率都要更高! 不仅药物疗效好,ALK抑制剂的大家族也是人丁兴旺。从2011年首个ALK靶向药物克唑替尼诞生算起,短短12年时间我们已知的ALK抑制剂就研发到了第四代,共12款药物: 随便拿出一款药,都能打的令人惊讶:2021美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,J-ALEX研究公布了其68个月(5.6年)的随访数据:经过克唑替尼和阿来替尼的序贯治疗,5年时间里仅有40%的患者发生死亡,该两类ALK抑制剂的中位生存期甚至超过了5.6年,5年生存率更是达到了夸张的64.11%。   而洛拉替尼同样也不遑多让,在ALK突变的二线肺癌患者治疗中,3年无进展生存率达到了夸张的63.5%,由于疗效太过优异,至今我们仍不可知其中位无进展生存期的治疗数据。   最让人惊喜的一点是,越来越多的临床研究证实,这些ALK抑制剂大部分是不存在交叉耐药的!也就是说,患者们可以选择多款ALK抑制剂来控制癌症病情,不用太过担心耐药问题。这几乎是直接宣告了ALK肺癌患者的抗癌胜利! 尽管如此,研究者们还在孜孜不倦的为患者们带来新的药物。就在近期,在美国波士顿开幕的的AACR-NCI-EORTC会议公布了第四代ALK靶向药NVL-655的初步临床数据。又一个重磅的ALK抑制剂登场,给大家带来了不少期待。 研究者首先进行了四代ALK抑制剂的对比。而NVL-655作为第四代ALK靶向药,较前三代药物相比具备更全面的特性。在临床前研究中的对比中,NVL-655对ALK抑制剂耐药后的继发突变也有着更全面的效果,同时进一步发扬了入脑效果强大的优势。   在临床研究中,NVL-655的I期临床共纳入了93位患者。这些患者即便是在ALK突变领域,也说得上是极为棘手的了:所有人都接受过第二代ALK靶向药或是洛拉替尼的治疗;44%的患者甚至接受过三种及以上的ALK靶向治疗。这些患者几乎是把ALK抑制剂都用的差不多了。   在可评估疗效的51例患者中,NVL-655展现出的客观缓解率达到了39%,并且在随访时间内,所有肿瘤缓解的患者都仍在接受治疗,截至数据截止日期没有疾病进展。这展现出了NVL-655具备持续治疗的深厚潜力。   研究者们也针对不同的亚组进行了分析:在治疗未经洛拉替尼治疗的二代ALK靶向药耐药患者的客观缓解率达71%;在有脑转移情况的患者中客观缓解率达到52%,且所有脑转移患者同样也是仍在接受治疗,病情没有出现明显的进展。     在这样一群称得上是「无药可用」的ALK突变肺癌患者中,NVL-655继承了ALK抑制剂一贯以来的优良传统,展现出了强大的控制力。从初步临床数据上研判,这是一个非常具备抗癌潜力的优秀药物,尤其体现在其对ALK耐药突变的针对性之上,让ALK抑制剂的「打怪升级」得以延续。 当然,目前公布的仅是NVL-655的I期临床,距离它的大规模数据甚至是上市仍有不短的路要走。但尽管如此,我们依然对NVL-655寄以不小的期望! 期待它在中国患者身上的表现,咚咚也将对此持续关注。    

小D
肺癌「钻石靶点」再迎新突破!癌症疫苗三联使用,100%阻断肿瘤转移,治愈率70%!

肺癌「钻石靶点」再迎新突破!癌症疫苗三联使用,100%阻断肿瘤转移,治愈率70%!

非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗基本上分成互斥的两类,有驱动突变的患者可以使用相应的靶向药,没有驱动突变的患者可以使用免疫治疗。如果有驱动突变的患者去使用免疫治疗,大多数情况下非但不会增加疗效,还可能大幅提升副作用。 但在最近,波士顿儿童医院的一组科学家就找到了给有驱动突变的NSCLC患者进行免疫治疗的方法,有望实现真正的治愈[1,2]。 他们针对ALK阳性NSCLC,找出了其中具有免疫原性的ALK肽片段,将其制成疫苗。在ALK+非小细胞肺癌小鼠模型中,ALK疫苗与免疫检查点抑制剂和ALK抑制剂联用可以实现70%的治愈率,并能100%阻断肿瘤转移。 ALK蛋白 靶向治疗是NSCLC治疗的重要一部分,有效率高,疗效好,副作用小,但却存在获得性耐药的问题。 就算是被称为“黄金靶向药”的ALK抑制剂,一线使用阿来替尼或布格替尼的患者大多会在3年内耐药,耐药后虽可换用洛拉替尼,但一般也只能再控制疾病一年[3,4]。 与靶向治疗相反,免疫治疗的特点是有效率相对较低,但起效后长期获益明显。只是在有驱动突变的NSCLC中,由于肿瘤突变负荷低,免疫治疗难有很好的效果,阻碍了这两种方法的联用。 不过研究人员注意到,ALK突变似乎可以成为一个例外。 在ALK+非小细胞肺癌中,ALK蛋白几乎只由癌细胞表达,正常组织中基本不存在。更关键的是,ALK蛋白具有免疫原性: ● 在ALK+淋巴瘤患者中,存在针对ALK蛋白的免疫反应,并与疾病分期、肿瘤负荷和复发频率负相关[5]; ● 部分ALK+非小细胞肺癌患者体内存在高水平ALK自身抗体,并与较好的预后相关[6]; 有高水平ALK自身抗体的NSCLC患者预后更好 换句话说,ALK+癌细胞表面的ALK蛋白,本身就可以成为免疫系统攻击肿瘤的识别靶点,帮助控制肿瘤。 不过在ALK+非小细胞肺癌中,由于某些未知原因,ALK特异性T细胞反应不足以让免疫治疗产生明显疗效,那如果再加上ALK疫苗呢? 研究人员分析了ALK蛋白序列,将其中具有免疫原性的肽片段制成了ALK疫苗,在ALK+非小细胞肺癌小鼠模型中测试了ALK疫苗、ALK抑制剂(ALK-TKI)、免疫检查点抑制剂(ICI)之间不同组合的疗效。 单独使用ALK抑制剂洛拉替尼可以使小鼠体内肿瘤完全消失,但停药后又会再次复发;单独使用ICI不能使肿瘤缩小;而将ALK抑制剂与ICI联用,也无法推迟停药后的肿瘤复发。这与人类患者中的情况基本一致。 而接种ALK疫苗后,小鼠体内产生明显的抗ALK免疫,并可一定程度的控制肿瘤,当与ALK抑制剂和ICI联用时疗效更好。其中疗效最好的组合是ALK疫苗+洛拉替尼+CTLA-4抑制剂,接受该方案治疗的10只小鼠中有7只得到治愈,治愈率70%。 洛拉替尼+ALK疫苗+CTLA-4抑制剂的组合治疗效果最好,治愈率70% 另外,ALK+非小细胞肺癌也是非常容易脑转移的一类肿瘤,小鼠模型中不治疗的情况下脑转移发生率达到了100%,现有方案治疗下脑转移的发生率也很高,但加上ALK疫苗就能100%阻止脑转移的发生: ● 单独使用洛拉替尼,脑转移发生率87.5%; ● 洛拉替尼+PD-1抑制剂,脑转移发生率80%; ● 洛拉替尼+CTLA-4抑制剂,脑转移发生率44.4%。 但洛拉替尼+ALK疫苗、洛拉替尼+ALK疫苗+PD-1抑制剂、洛拉替尼+ALK疫苗+CTLA-4抑制剂,脑转移发生率都是0%。 含有ALK疫苗的组合均可100%阻止脑转移 研究人员认为,这一方法将可用于任何ALK+癌症,除了NSCLC还有淋巴瘤、神经母细胞瘤、甲状腺癌、胶质母细胞瘤和间质瘤等。特别是这些肿瘤有不少都会影响年轻患者,如果能通过ALK疫苗实现治愈将会更有意义。 参考文献: [1]. Mota I, Patrucco E, Mastini C, et al. ALK peptide vaccination restores the immunogenicity of ALK-rearranged non-small cell lung cancer[J]. Nature Cancer, 2023: 1-20. [2]. https://www.nature.com/articles/s43018-023-00592-1 [3]. Camidge […]

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「凶险万分」的肺癌脑转移迎来新进展!靶向、免疫均有突破,多药围攻解决脑转难题!

「凶险万分」的肺癌脑转移迎来新进展!靶向、免疫均有突破,多药围攻解决脑转难题!

脑转移是各种癌症转移中最难处理的之一,而非小细胞肺癌(NSCLC)又是经常发生脑转移的一类肿瘤。据统计,10%~25%的NSCLC患者在诊断时就已出现脑转移,40%的患者会在病程中出现脑转移。 目前对于NSCLC脑转移的治疗主要是放疗,如全脑放疗、立体定向放疗等,但中位生存期只有1年左右。而且由于血脑屏障的存在,化疗等一些全身疗法在面对脑转移时,选择十分受限,影响最终的疗效。 随着各种新型疗法的诞生,肺癌脑转移的治疗也迎来了一次变革,3代EGFR抑制剂奥希替尼就有很强的穿透血脑屏障的能力,对脑转移有不错的效果。而最近又有两种新疗法在治疗肺癌脑转移的试验中取得成功。 KRAS靶向药突破血脑屏障 最近两年,癌症治疗领域最大的几项进展中一定会有KRAS靶向药的诞生,KRASG12C抑制剂sotorasib终结了KRAS近40年“不可成药”的历史,adagrasib紧随其后成为第二个KRAS靶向药。不过在脑转移这个问题上,adagrasib反超了一步。 KRYSTAL-1研究中纳入了25名未经治疗的KRASG12C突变脑转移NSCLC患者,中位年龄66岁,其中19人可评估颅内疗效[1]。 在adagrasib治疗后,一共有3名患者颅内完全缓解,5名患者颅内部分缓解,颅内客观缓解率42%,中位颅内无进展生存期5.4个月。在获得颅内缓解的患者中,颅内缓解中位持续了12.7个月,数据截止时有2名患者仍处于缓解之中。 19名患者的颅内治疗效果 双免疫围攻脑转移 除了靶向治疗,免疫治疗也是NSCLC的重要治疗方法。近日,O药+伊匹单抗双免疫治疗晚期NSCLC的CheckMate-227公布了其中脑转移患者的数据,双免疫疗法同样对脑转移有很好的治疗效果[2]。 CheckMate227一共纳入了1739名复发或转移性无驱动基因突变的NSCLC患者,其中202人在基线时就有脑转移。总体来说,无论有没有脑转移,双免疫治疗都能给患者带来获益: ● 基线有脑转移的患者,使用双免疫治疗的5年颅内无进展生存率达到了16%,而使用化疗的只有6%; ● 基线时无脑转移的患者,使用双免疫治疗后,只有4%在随访期间出现脑转移,而使用化疗的患者有20%。 这些优势也反映在了总生存期数据里: ● 基线时有脑转移的患者,双免疫治疗组中位总生存期17.4个月,5年生存率20%;而化疗组分别只有13.7个月和6%; ● 基线时无脑转移的患者,双免疫治疗组中位总生存期17.2个月,5年生存率23%;而化疗组分别只有13.9个月和13%。 在基线时有(A)或没有(B)脑转移的患者中,双免疫治疗都能带来生存获益 随着医学的进步,会有越来越多的全身疗法也能兼顾颅内,同时对抗颅内和全身的肿瘤病灶,也将为脑转移的患者带来更好的预后。 升白针-患者用药观念调研问卷 长按识别二维码填写 亲爱的咚友您好,白细胞计数及中性粒细胞减少是肿瘤化疗后常见的不良反应,可能会导致化疗药物剂量减少、化疗时间延迟,从而增加治疗费用、降低化疗效果和生存质量,影响患友预后。 本次我们发起对升白药物的认知及用药观念调研,意在了解咚友对升白药物的认知及需求,便于后续为大家提供更优质的升白治疗相关资讯。   非常感谢大家的填写 参考文献: [1]. Negrao M V, Spira A I, Heist R S, et al. Intracranial Efficacy of Adagrasib in Patients From the KRYSTAL-1 Trial With KRASG12C–Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer Who Have Untreated […]

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ASCO速递|EGFR全新靶向药亮相!AZD3759专攻肺癌脑转移,数据优于一代药!

ASCO速递|EGFR全新靶向药亮相!AZD3759专攻肺癌脑转移,数据优于一代药!

在癌症的各种转移中,脑转移是最为严重且难以治疗的一种。今年的ASCO年会上就出现了一种针对脑转移的抗癌药——AZD3759(zorifertinib)[1]。 AZD3759是一个一代EGFR抑制剂。在EGFR突变且有脑转移的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中,AZD3759相比同为一代EGFR抑制剂的吉非替尼或厄洛替尼,将患者的无进展生存期从6.9个月延长到了9.6个月,客观缓解率也从58.4%提高到了68.6%。 EGFR突变型NSCLC是肺癌中十分重要的一个类群,自首个EGFR抑制剂吉非替尼诞生以来,EGFR突变型NSCLC的预后已经有了很大的改善。但在三代药奥希替尼诞生以前,脑转移一直是EGFR靶向治疗的一个难点。 本身EGFR突变型NSCLC就比较容易发生脑转移,但吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等一代、二代靶向药透过血脑屏障的能力都比较差[2]。接受一代靶向药治疗的EGFR突变型NSCLC患者,平均生存时间可以达到33.1个月,但诊断脑转移后的预期寿命只有5.1个月。 虽然三代靶向药奥希替尼可以解决脑转移的,但价格比较昂贵。而且有研究显示,先用一、二代再用三代可以有更长的生存时间[3]。而AZD3759的诞生,让脑转移的EGFR突变型NSCLC患者多了一个选择。 三代EGFR靶向药 本次ASCO会议上公布的III期临床研究共招募了439名脑转移的EGFR突变型NSCLC患者,其中220人被随机分配接受AZD3759治疗,另外219人接受一代靶向药吉非替尼或厄洛替尼治疗,中位随访20.4个月后: AZD3759组患者客观缓解率68.6%,中位无进展生存期9.6个月;而对照组患者客观缓解率58.4%,中位无进展生存期6.9个月。相比吉非替尼和厄洛替尼,AZD3759可减少28%的疾病进展或死亡风险。 AZD3759组无进展生存期显著长于对照组 研究中,两组患者的治疗相关不良反应发生率类似,但AZD3759的3级及以上不良反应发生率明显更高,达到了65.9%,而对照组只有18.3%。主要的不良反应包括皮肤和皮下组织问题、胃肠道问题和肝功能异常。 目前,研究的总生存期数据仍在进一步随访之中,希望将来AZD3759上市后价格能便宜一些,也希望随着使用经验的增加,AZD3759的副作用能得到更为有效的控制。 参考文献: [1]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/218106 [2]. Nardone V, Romeo C, D’Ippolito E, et al. The role of brain radiotherapy for EGFR-and ALK-positive non-small-cell lung cancer with brain metastases: A review[J]. La radiologia medica, 2023, 128(3): 316-329. [3]. Ito K, Morise M, Wakuda K, et al. A […]

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重塑希望!治疗癌症脑转移,又一新疗法面世

重塑希望!治疗癌症脑转移,又一新疗法面世

对于恶性肿瘤,如果是早期可以通过手术或放疗实现治愈。然而,如果是晚期,没法进行手术,目标便是保证生活质量并延长生命。在整个治疗过程中,我们最为担忧的是脑转移,特别是脑膜转移,这将极大地威胁患者的生存。因此,我们迫切地需要新的治疗措施和理念。 脑转移的癌症患者生存堪忧 对于存在脑转移的晚期癌症患者,由于血脑屏障的存在,静脉注射或口服的药物往往无法有效地进入大脑。尽管有一些药物的入脑能力较强,但进入脑部的药物浓度往往还是不够。 以黑色素瘤为例,如果癌细胞转移到大脑,患者的中位生存时间往往只有四到六个月。尽管在黑色素瘤治疗中有许多药物获得了批准,包括PD-1抑制剂在内的许多药物被用于治疗黑色素瘤,然而,目前脑部转移的患者的生存期仍然堪忧。 最近,来自美国麻省总医院布里格姆医疗保健系统的研究人员在《科学转化医学》杂志上发布了一项研究成果,他们开发的一种新的免疫治疗方法引起了广泛关注。 工程化的“双胞胎干细胞模型”,攻击脑膜癌细胞 美国哈佛医学院和哈佛干细胞研究所布里格姆学院的Khalid Shah教授介绍,他们开发的这种新的免疫治疗方法是可持续的,通过局部递送的方式改变脑转移瘤治疗的未来。 研究人员设计了一种工程化的“双胞胎干细胞模型”,一个干细胞释放出一种杀癌细胞的病毒(溶瘤病毒),这种通过溶瘤病毒杀死癌细胞的方式已经被证实有效。通过使用干细胞传递病毒可以增加释放的病毒数量,并且可以确保病毒在被释放到癌细胞里之前不会被循环抗体降解掉。 然而,现有的免疫治疗方法存在一个问题:溶瘤病毒在释放的同时会破坏释放病毒的细胞,这导致治疗效果无法持续。为了解决这个问题,科学家采用基因编辑技术创建了第二种干细胞,这种干细胞不会成为溶瘤病毒的攻击目标,而是释放一种增强免疫系统的蛋白质(也称为免疫调节剂),以帮助抗击癌症。 这两种双胞胎干细胞通过鞘内注射的方式进行输注,而鞘内注射常用于治疗脑膜转移。与其他免疫疗法不同的是,这种双胞胎干细胞的输注无需重复给药,仅需进行一次输注即可。研究人员还表示,这种治疗方法还可应用于其他存在脑转移的癌症,如肺癌和乳腺癌等。 在已公布的研究结果中,研究人员在临床前动物模型中测试了这一创新的免疫疗法,并证实其对脑膜转移的小鼠模型具有疗效,希望不久后能够启动临床试验。研究人员对此充满信心,因为他们的动物模型试验已成功复制了人体临床试验的环境。 讨论和分析 提醒大家关注一些创新的临床试验。对于晚期癌症患者而言,当现有的临床治疗选择有限时,积极参与新药临床试验是最佳选择。新药还处于临床试验阶段时,如果能入组就可以免费使用,而新药一旦获得批准上市,往往会价格昂贵,不一定是普通老百姓负担得起的。通过参与临床试验,患者有机会使用最新的治疗手段,为自己争取更好的治疗效果。 此外,一些新的治疗方法和理念通常首先在海外开展。因此,对于国内缺乏治疗方法的癌症,例如胰腺癌和肉瘤等,可以通过海外会诊的方式,了解海外的新的治疗方法,并有机会参与海外临床试验。我们将为大家密切关注海外临床试验,为患者寻求最新治疗方案的机会。 . 参考文献: Nobuhiko Kanaya et al, Gene edited and engineered stem cell platform drives immunotherapy for brain metastatic melanomas, Science Translational Medicine (2023).

玉米
中国患者的福利!民族原研ALK-TKI恩沙替尼一线治疗PFS达47.1个月

中国患者的福利!民族原研ALK-TKI恩沙替尼一线治疗PFS达47.1个月

ALK靶点作为肺癌的钻石突变,新一代靶向治疗药物的研发和上市,显著提升了治疗效果,延长了生存。   近日,ALK诊疗领域再传捷报,二代ALK-TKI恩沙替尼在亚裔人群中的无进展生存期(PFS)超过40“大关”,成为肺癌靶向治疗的突破性进展。   在2022MSK-CTONG中美联合研讨大会(MSK-CTONG Symposium 2022),广东省临床试验协会(CTONG)副会长兼秘书长、广东省人民医院肿瘤医院院长周清教授公布了中国贝达药业研发的盐酸恩沙替尼eXalt3亚裔疗效数据,为ALK领域再添喜讯。   1 eXalt3中国数据更惊艳 中位PFS接近50个月 研究设计严谨,多次亮相国际舞台 eXalt3研究是全球、随机、III期临床试验,纳入了既往没有经过ALK-TKI或抗PD-1/PD-L1治疗的ALK融合晚期非小细胞肺癌患者,随机接受恩沙替尼或克唑替尼进行治疗。 作为中国原研的创新药物,该研究结果先后在JAMA Oncology杂志和2020年世界肺癌大会(WCLC)上报道,获得了世界学者的认可和高度关注。 2020年WCLC报道的结果显示,在ITT(意向治疗人群)中,恩沙替尼组独立评审委员会(IRC)评估的中位PFS显著优于克唑替尼组(31.3 vs 12.7个月,P<0.0001,HR 0.50);在改良ITT(mITT)人群中,恩沙替尼同样延长了中位PFS(未达到 vs 12.7个月,P<0.0001,HR 0.45)。 亚裔人群基线情况较差,恩沙替尼敢于迎刃而上 在MSK-CTONG Symposium 2022,该研究公布了亚裔人群的结果,为恩沙替尼的中国临床应用提供了更多的证据。研究中共纳入161例亚裔人群,中国患者占了93%。其中约1/4患者既往接受过化疗,接近40%的患者存在基线脑转移。 亚裔人群中展现压倒性PFS优势,缔造一线治疗疗效新高度 数据显示,ITT人群中,相较于克唑替尼,恩沙替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的中位PFS(IRC评估)延长了超过30个月,为41.5个月 vs 11.2个月,将疾病进展或死亡风险降低63%(HR 0.37,P<0.0001)。 在mITT人群中,无论是IRC或是研究者评估的PFS均有显著获益。无论有无脑转移,恩沙替尼都能带来获益。在无脑转移人群中,中位PFS达到47.1个月之长,突破了既往的疗效局限。值得注意的是,无脑转移患者的疗效更好,意味着恩沙替尼能够预防脑转移的发生。 对此该研究结果,eXalt3研究的主要研究者广东省人民医院吴一龙教授指出: “恩沙替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC,能够使超过一半的患者活过4年,甚至5年,这是很大的科学进步。此外,晚期NSCLC一线治疗的PFS达到47.1个月,也意味着晚期肺癌患者在服用恩沙替尼时可以持续4年以上的时间不复发,这在以前是非常难以想象的一件事情。”     让四分之三患者活过4年,谱写生存新长度 此外,在有效率方面,恩沙替尼组的客观缓解率(ORR)为80.82%,高于克唑替尼组,并且有15.1%的患者使用恩沙替尼治疗达到了完全缓解(CR)。令人满意的是,mITT人群中恩沙替尼治疗的4年生存率达到66.3%,无脑转移患者的4年生存率更是突破75%(75.7%),很好地助力ALK阳性患者走向长生存之路。 在安全性方面,恩沙替尼的患者耐受性良好,整体不良反应可控可管理。 2 从指南推荐到医保降价 恩沙替尼为ALK一线治疗带来优选 恩沙替尼作为中国原研ALK-TKI,打断了进口药物“一面垄断”的局面,以高品质的中国创新药物为国内临床诊疗带来新选择。凭借高质量的全球III期临床研究,eXalt3研究多次亮相国际舞台,包括2020年世界肺癌大会(WCLC)首次公布数据、《柳叶刀-呼吸病学》、JAMA Oncology等,研究结果得到了全球专家的认可和关注。 2020年11月在中国获批上市用于二线治疗,随后在2022年3月获批一线治疗适应症,为中国患者带来治疗新曙光。作为中国自主研发的创新药,恩沙替尼已经被纳入国家医保目录,在获批上市后药价迅速大幅度下降,提高临床药物可及性,让更多中国患者用得上、用得起好药。令人期待的是,贝达药业正在积极进行恩沙替尼新一轮的医保国谈,一线治疗适应症或有望新增纳入医保,惠及更多患者。 目前已经获得《2022年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》、《IV期原发性肺癌中国治疗指南(2021版)》、《肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版)》,并且《中华肿瘤杂志》也发布了恩沙替尼治疗ALK阳性NSCLC专家共识,丰富了恩沙替尼的临床治疗参考依据和用药管理。 3 战线前移,奋发前行,展望未来 恩沙替尼今后在肺癌领域的探索之路可谓任重道远、负重前行,在中国不断获批新适应症的同时,多项研究也正在积极开展。 基于eXalt3研究证实恩沙替尼在晚期NSCLC一线治疗的亮眼数据,恩沙替尼正在开展辅助治疗的III期临床研究,以期让早期NSCLC患者也能获益。此外,恩沙替尼治疗MET14外显子跳跃突变的初步结果发表在AACR期刊,初步结果令人满意。 总之,期待恩沙替尼能让更多ALK阳性中国NSCLC患者走向慢病时代,让晚期肿瘤也能活得长、活得好。    

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万物皆可偶联,ADC之后,PDC或是下一个黄金赛道

万物皆可偶联,ADC之后,PDC或是下一个黄金赛道

偶联药物是近年来发展的热门领域。随着抗体偶联药物(ADC)的成功,新型偶联药物类型不断涌现,如 PDC(多肽偶联药物)、RDC(核素偶联药物)、SMDC(小分子偶联药物)、AOC(抗体寡核苷酸偶联物)、ADeC(抗体降解偶联药物)等。   近年来,多肽偶联药物(PDC)逐渐兴起。PDC 由多肽、细胞毒性药物和连接子三部分构成,其中用于 PDC 的多肽分子一般可分为细胞穿透肽(CPPs)和细胞靶向肽(CTPs),CPPs 能跨越细胞膜转运药物,CTPs能特异性地与靶细胞上的受体结合。   由于将抗体换成了多肽,与 ADC 相比,PDC 具有较小的分子量,所以 PDC 药物有更好的血管、组织和细胞的通透性,易渗透到肿瘤深处,且不会引起免疫原性反应。      PDC药物全球获批进展      目前,全球已有两款 PDC 药物批准上市,分为诺华的 Lutathera 和 Oncopeptides 的 Pepaxto (melphalan flufenamide)。   Oncopeptides–诺华   Lutathera 由诺华子公司 Advanced Accelerator Applications S.A 开发,2018 年 1 月被 FDA 批准治疗胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NETs),成为第一款肽受体放射性核素治疗(PRRT)药物。   据公司财报,Lutathera 上市后销售额逐年攀升,2021 年达到 4.75 亿美元。   Pepaxto(melphalan flufenamide)–Oncopeptides   […]

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OS超59月!肺癌脑转移3度复发,免疫治疗带来惊人疗效

OS超59月!肺癌脑转移3度复发,免疫治疗带来惊人疗效

四线治疗后仍达完全缓解! 脑转移(BM)在非小细胞肺癌(NSCLC)中非常普遍,并且预后相当差,未接受治疗的患者中位生存期小于6个月。NSCLC合并BM患者的主要治疗手术切除和放疗(RT)(2A类推荐证据),但发生神经毒性的风险高达35%[1]。 免疫疗法(或联合化疗)已经成为治疗NSCLC的一个重要方法,虽然已经有许多PD-1单抗治疗转移性NSCLC患者的临床试验,但大多数都排除了这些未经治疗的BM患者。 对于未治疗BM的NSCLC患者,该怎么选择治疗呢?本期肿瘤频道带来一例经四线治疗后完全缓解的NSCLC合并BM奇迹病例。   病历资料 患者,男,60岁 主诉:反复咳嗽咳痰数月余 心肺体格检查正常,吸烟40包年。 CT:右侧肺中叶肿块(2.7 cm×2.1 cm),右侧下肺门转移(5.0 cm×6.2 cm),伴纵隔淋巴结肿大。 纵隔淋巴结活检:肺腺癌,CK7(+)、TTF1(+)和Napsin A(+) MRI:额顶叶有多发性腔隙性脑损伤 免疫组化:PD-L1>95%, 基因检测:EGFR(-)、ROS1(-)、ALK(-)、BRAF(-)、C-MET(-) 临床诊断:NSCLC IIIB期(T4N2M0) ECOG评分:1分 诊疗经过 一线治疗: 在仔细考虑同步放化疗的风险和益处后,患者拒绝接受放疗。 请问你会选择什么治疗方案? 经过4个周期的联合化疗后,获得了部分缓解(PR)。与放射肿瘤学家进行讨论,以确定是否应立即开始胸部放射治疗。由于肺功能差且肿瘤负荷增加,我们考虑了另外2种化疗方案。不幸的是,在第五个周期的化疗后,放射学评估显示为PD。 二线治疗: PP方案疗效不佳,请问你会选择什么治疗方案? 但在1个周期后,患者出现咯血,影像学资料显示PD(图1A)。   (图1A影像学资料显示PD) 三线治疗: 随着顺铂联合抗叶酸类(PP)、嘧啶类抗肿瘤(GP)药物接连失败 请问你会选择什么治疗方案? 2个周期后,通过胸部CT检查迅速证实右侧下肺门肿块的大小减小(图1B)。 (图1B肿块缩小) 2017年9月的脑部MRI显示,左额叶和小脑多处转移灶,最大直径为2.1 cm×1.5 cm(图1C,1D)。 (图1C,1D左额叶和小脑多处转移灶) 四线治疗: 2017年10月,患者咯血明显缓解、脑转移无明显症状。 你会怎么选择治疗方案呢?   经过1周期治疗替莫唑胺联合帕博利珠单抗,颅脑转移病变左额叶和小脑继续缩小(图2,2b),但脑MRI现右枕叶新发转移灶,最大直径为1.3厘米×1.0厘米(图2)。 (图2 替莫唑胺与帕博利珠单抗联合治疗一个周期后,发现右枕叶新转移。) 替莫唑胺联合帕博利珠单抗方案疗效显著,肺部病变和BM的持续缩小,(图3A-3D)。2018年1月,肺原发灶和脑转移灶均达到了CR(图3E-3H)。 (图3A-3D肺部病变和BM的持续缩小) 巩固治疗: 2018年2月到8月,帕博利珠单抗减少到每月100 mg,替莫唑胺 250 mg。维持24个月。 […]

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乳腺癌最喜欢往哪儿转移?出现这些征兆要当心!

乳腺癌最喜欢往哪儿转移?出现这些征兆要当心!

来自病友群的王女士,两年前确诊了乳腺癌,之后经历了放化疗、手术……前段时间突然觉得头痛,以为是睡眠不好导致的,也没有太在意,直到出现呕吐才去医院,经检查确诊是乳腺癌脑转移。王女士后悔没有在初期有症状的时候及早就医…… 听说过骨转移、肺转移,怎么乳腺癌还会脑转移啊?相信很多病友都跟王女士有同样的疑惑。 其实,乳腺癌的转移路径有4条,除了大家比较熟悉的骨转移、肺转移之外,脑转移和肝转移也比较常见。转移部位与转移后生存期密切相关,内脏转移患者预后较差。 我们总结了乳腺癌的四大转移途径及其早期征兆,以期让患者能够早发现,早治疗! 肺转移 由于肺组织因血氧供应丰富,较易受侵犯,所以,肺转移也是乳腺癌术后转移最为常见的部位之一,相关文献报道,乳腺癌术后5年内发生肺转移大约占77%,10年内大约占93%[1]。 很多人认为:癌细胞转移到骨,会出现骨痛,那转移到肺部,会不会就表现为咳嗽、胸闷。实际上,多数患者发生肺转移早期是没有任何症状的!只有小部分的患者会出现咳嗽、咳痰、胸闷气急、呼吸困难等相关的呼吸系统症状,具体症状与转移部位有关。 咳嗽 肿瘤转移至敏感的支气管黏膜时,可产生类似异物样刺激引起的咳嗽,典型的表现为阵发性刺激性干咳,一般止咳药常不易控制。 痰中带血 肿瘤组织血供丰富,质地脆,剧烈咳嗽可能导致血管破裂而致出血。表现为间断或持续少量的痰中带血丝,或少量咯血。 胸闷、气急 如果出现肺部的癌性淋巴管炎,可能出现呼吸困难,导致出现嘴唇发紫、胸痛等缺氧症状。 骨转移 65%-75%的乳腺癌患者会发生骨转移。骨转移就是指癌细胞偷偷地钻进骨头里,严重影响患者的生存期和生存质量,是让肿瘤患者及家属闻之色变的一种并发症。 骨痛 骨痛可以是钝性痛或间接性疼痛,疼痛程度随着时间逐渐加重,常在夜间发作,吃止痛药多数没有效果。 骨痛部位与转移的部位有关。转移到脊柱,会有腰疼、胸疼、背疼、颈部疼痛;转移到肢体关节,可有关节疼痛,如膝关节、肩关节等。 骨折 骨折是骨转移常见的一种症状,是指受到较轻的外力作用,就可能发生转移部位骨折,多见于下肢。 脊髓压迫症状 骨转移发生在脊髓,可能会压迫脊髓中的神经,出现神经根疼痛,麻木,严重者可导致瘫痪。骨转移发生在骨盆部位,可能会压迫膀胱、直肠,患者会出现大小便的异常。 包块 表浅的骨转移患者有少部分能摸到或看到包块,如包块位置靠近神经,可有麻木、肌肉无力等症状。 脑转移 三阴性乳腺癌脑转移发病率为20%,呈快速增长趋势,而HER-2阳性乳腺癌脑转移发生率则高达25%~50%[2]。 脑实质转移 脑实质转移的临床表现主要有颅内压增高,表现为头痛、呕吐和视神经乳头水肿,可出现癫痫发作。 脑膜转移 主要表现为脑膜刺激征、颅神经受累、颅内压增高等。 肝转移 乳腺癌肝脏转移发生率为10%~20%。由于其预后差,生存期短,在发现时已出现肝脏广范围转移,且伴发着骨、肺、脑等全身多处脏器转移。 肝转移患者往往以肝区疼痛、厌油纳差、消化不良、腹胀等临床表现最为常见,也可能是最早出现的症状。 可能由于肝脏结构被破坏、转移灶压迫肝管,会引起皮肤或巩膜黄染以及肝区剧烈疼痛、体重明显减轻等表现[3]。 提个醒! 单靠症状无法确定肿瘤是否发生复发或转移,需要影像学或者病理检查结果来确认,所以,出现不适要第一时间就诊检查。 写在最后 目前,还没有明确的可以预防乳腺癌转移的方法,但是我们可以通过以下行为来降低转移的风险: 第一,定期复查。常规随诊是早期发现复发转移的主要方法,其中影像和血液学检查(如肿瘤标志物)是必要的。 第二,保持良好的生活习惯。日常生活中患者需要做到:保持心情舒畅,睡眠充足,戒烟戒酒,饮食均衡有营养。 第三,出现不适要第一时间就诊检查。 参考文献 [1]陈合波,林小燕. 乳腺癌肺转移患者生存质量调查分析[J]. 陕西医学杂志,2016,45(07):928-929+932. [2] 何华钰,颜成睿,刘帅,等. 乳腺癌脑转移的研究进展[J]. 中国微侵袭神经外科杂志,2017. [3] 贺洪洲,宋俊,吴斌. 乳腺癌肝转移研究进展[J]. 中国普外基础与临床杂志,2017:905-906

玉米
肺癌脑转移怎么治疗?靶向、免疫、放疗怎么选择?

肺癌脑转移怎么治疗?靶向、免疫、放疗怎么选择?

脑转移是很多肺癌患者的噩梦,一旦发现脑转移也就意味着疾病发展到晚期。约20%的小细胞肺癌初诊时就发现脑转移。30%左右 的NSCLC患者在治疗过程中发生脑转移,特别是EGFR、ALK阳性的肺癌患者在治疗过程中更易发生脑转移。 为什么肺癌患者容易发生脑转移? 1.穿过一级屏障: 大多数肿瘤转移是癌细胞脱落随血流而走,以静脉回流到心脏、再到肺脏,而肺脏毛细血管网“滤住”了癌细胞、或小的转移瘤,因此肺脏发生转移瘤的几率很高,其他脏器的恶性肿瘤往往先发生肺转移,然后才发生脑转移。但是对于肺癌而言,肺血管与椎静脉间存在吻合支,脱落的肺癌细胞可不经过毛细血管网的过滤而发生转移。 2.穿过二级屏障: 肺癌容易发生脑转移是因为脑血管与供应大脑的椎动脉、静动脉丛之间存在大量的吻合支,致使肺癌细胞可以不经肺毛细血管的过滤作用,直接经心脏、颈动脉至脑而发生血液转移。 而颅内血运极为丰富,又为癌细胞逃窜提供了客观条件! 肺癌患者脑转移治疗原则 肺癌脑转移患者的治疗应该在全身治疗的基础上进行针对脑转移的治疗,包括外科手术、全脑放疗(whole brain radiotherapy, WBRT)、立体定向放疗(stereotactic radiotherapy, SRT)、内科治疗在内的多学科综合治疗,其目的是治疗转移病灶、改善患者症状和生活质量,最大程度地延长患者的生存时间。闹转换这分为有症状和无症状。 无症状: EGFR基因敏感突变阳性,优先推荐第三代和第一代EGFR-TKIs(奥希替尼、阿美替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等)。 ALK融合基因阳性,优先推荐第二代ALK-TKIs(阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等); ROS1融合基因阳性,推荐克唑替尼; 上述基因阴性,可采用全身化疗; 有症状: 脑转移瘤数目≤3个,手术切除或SRT或SRT联合WBRT; 脑转移瘤数目>3个,WBRT或SRT。 肺癌患者脑转移的治疗策略 1.靶向TKI更易入脑 目前,对于有驱动基因突变的患者,推荐行靶向TKI进行治疗,小分子的TKI更容易入脑,奥希替尼、塞瑞替尼、阿来替尼等相关研究都显示对脑转移患者具有一定的疗效。但以往数据多数为亚组分析结果,近日,一项评估单独使用奥希替尼对先前未治疗的 CNS 转移的OCEAN研究发表在《胸部肿瘤学杂志》上。 OCEAN研究是一项多中心、单臂II期研究,目的是评估奥希替尼对未治疗的中枢神经系统转移(CNS)的疗效。 该研究一共纳入66例患者EGFR-TKI治疗后CNS转移患者和原发性CNS转移患者,其中T790M队列40例,一线队列 26例。在T790M队列中,中位年龄为66.5岁,男性为30.0%。8例CNS转移有临床症状,大多数患者有多发性中枢神经系统转移(77.5%)。患者用奥西替尼治疗,剂量为80 mg/d。主要研究终点:PAREXEL标准评估的脑转移进展率(脑转移RR)。 根据发表在《胸部肿瘤学杂志》上的研究结果,奥希替尼对带EGFR T790M 突变且CNS转移的NSCLC患者具有持久治疗。结果显示:中位脑转移相关无进展生存期(PFS)为 66.7%(90% CI,54.3%-79.1%),中位总生存期(OS)为 25.2 个月,总缓解率(ORR)为 40.5%,中位 PFS为 7.1 个月。此外,与外显子 21 L858R 患者相比, EGFR外显子 19 缺失患者的脑转移相关 PFS显著更长,中位值分别为 31.8 个月和 8.3 个月( P […]

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必看!不同分型乳腺癌脑转移治疗策略,建议收藏

必看!不同分型乳腺癌脑转移治疗策略,建议收藏

脑转移影响肿瘤患者的生活质量及生存。美国每年新发脑转移20万例,其中乳腺癌占10%~15%。10%~15%的晚期转移性乳腺癌(BC)患者在疾病期间发生脑转移(BM),这类患者常常预后差,由于不同的分子分型,预后的差异性也很大。 不同亚型乳腺癌脑转移 人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌患者脑转移发生率最高。HER2阳性乳腺癌患者中枢神经系统转移的比例为30%~55%。而抗HER2靶向治疗可以延长BC患者的生存期,但靶向药却不能透过血脑屏障,使得中枢神经系统成为肿瘤细胞的“聚集地”,这也是导致HER2阳性乳腺癌患者中枢神经系统转移比例明显增高的原因之一。 三阴乳腺癌(TNBC)的脑转移发生率在25%~46%,在4种分子亚型中,TNBC更容易发生脑转移。由于其恶性程度高,侵袭力强,发生脑转移的时间明显早于HER2阳性乳腺癌患者。TNBC患者初诊时就较常发生脑转移。脑转移常发生于化疗耐药颅外病灶进展时,放疗后脑转移易复发。TNBC预后也是4种亚型中最差的一种,中位总生存为6个月,其中PS评分高的为9个月,而PS评分差的为3个月。 激素受体(HR)阳性乳腺癌恶性程度明显低于HER2阳性乳腺癌和三阴乳腺癌。此亚型的脑转移预后较好,发生率低。中位总生存期在15~17个月。 乳腺癌脑转移治疗 01  HER2阳性乳腺癌  美国临床肿瘤协会(ASCO)2020年会讨论了HER2阳性乳腺癌脑转移治疗的新进展。HER2CLIMB试验对图卡替尼(Tukysa)联合曲妥珠单抗+卡培他滨与安慰剂联合曲妥珠单抗+卡培他滨进行了比较。结果显示:在291例脑转移(BM)患者中,与安慰剂组相比,图卡替尼组的脑部疾病或死亡风险降低了68%;两组的中位OS分别为18.1个月和12.0个月,图卡替尼组的总体死亡风险降低了42%。 HER2CLIMB是首个纳入存在未治疗的脑转移、局部治疗后脑转移患者的随机、双盲实验,证实了乳腺癌患者可以从免疫治疗中获益。图卡替尼是治疗脑转移的有效靶向药,更多关于图卡替尼的介绍点击蓝字查看:脑转移就没救了?一靶向新疗法将脑转移进展风险降低68%!改变晚期乳腺癌治疗格局。 来那替尼(neratinib)是一种靶向HER2的2型激酶抑制剂,与拉帕替尼(lapatinib)类似。在2020年SABCS大会上(2019年第42届圣安东尼奥乳腺癌研讨会)就公布了3个来那替尼针对乳癌脑转移的治疗数据,对来自NALA,NEfERT-T和TBCRC 022试验的数据进行的综合分析表明,来那替尼对患有脑转移的HER2阳性乳腺癌患者具有潜力,为患者带来更多治疗选择和生存获益。 在III期NALA研究中,先前接受过≥2 HER2靶向治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中,来那替尼联合卡培他滨的中枢脑转移有效率ORR为26.3%,其中包括1例完全缓解;NEfERT-T II期试验纳入了未接受过治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者,该试验显示,来那替尼和紫杉醇的中枢脑转移的有效率 ORR为100%;在II期TBCRC 022试验的队列3a中,来那替尼联合卡培他滨治疗具有脑转移且未接受过拉帕替尼治疗的HER2阳性乳腺癌患者CNS 有效率ORR(中枢神经系统综合客观反应率)为49% 。 之所以脑转移患者的药物治疗效果差,原因之一就是药物分子无法透过血脑屏障。早期报道也证实了TDM1在治疗进展性HER2阳性脑转移患者中的优势。Krop等研究分析了TDM1与卡培他滨+拉帕替尼分别对HER2阳性乳腺癌脑转移患者的治疗效果。结果表明:TDM1更能明显的改善BM患者的OS情况。 02  三阴乳腺癌  三阴乳腺癌患者BM发生率高,常规化疗对其疗效有限,因此,在临床上迫切需要新的分子靶向治疗药物。贝伐单抗是一种大分子抗血管生成药物,联合化疗可以提高乳腺癌脑转移患者的临床疗效。有研究证实,一定剂量的贝伐单抗能延迟脑坏死的发生,有效缓解脑坏死引起的症状,改善患者的卡是功能状态和脑坏死症状。 03  全脑放疗(WBRT)与立体定向放疗(SRS) SRS因具有高精确度、微创性等特点而被广泛用于脑转移瘤的治疗。SRS剂量为正常脑放疗剂量的1~5倍,适用于3cm以下肿瘤,特殊部位可扩大到4cm。SRS几乎可用于所有部位脑转移,毒性与肿瘤部位和放疗剂量有关。急性不良反应较少,可能短期导致脑水肿加重,但是颅外症状少见。SRS完成9~12个月后,约20%~25%出现放疗相关坏死,但多数无症状,有症状放疗相关坏死发生率<10%。 WBRT是一种局部治疗手段,对脑组织放疗强度中等。对于不适合SRS或手术的患者来说,WBRT是重要的姑息治疗手段,多数患者能从中获益。WBRT近期不良反应包括乏力、头痛、恶心、呕吐、脱发、中耳炎。2~4个月后会出现短期的记忆力下降,尤其是老年患者。长期对认知功能有影响。 展望 脑转移是晚期乳腺癌常见的并发症。乳腺癌脑转移患者通常病情进展迅速,预后较差。但相信,随着研究的不断发展,脑转移的治疗手段会越来越成熟,会更加精准的对乳腺癌脑转移患者实行个体化治疗,有效提高患者的生存期和生活质量。    参考资料 [1]. 《癌症进展》刘德总,杨颖涛 郑州大学第五附属医院 [2].  https://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/drzenghuidr_4877860205.htm

半夏
肺癌治疗药演绎「三国」

肺癌治疗药演绎「三国」

肺癌最常见的可治疗靶点是表皮生长因子受体(EGFR)。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)是针对这个靶点的靶向药物,代表药物包括第一代EGFR-TKI吉非替尼,厄洛替尼,以及第三代EGFR-TKI奥希替尼(俗称9291)。 这些进口药在过去12年间已经彻底改变了伴有EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗,显着提高了针对这部分肺癌患者的治疗疗效,毫无疑问,他们为延长中国患者生存,提高生存质量做出了巨大的贡献。 近两年,我国创新药研发发展迅速,三代EGFR-TKI阿美替尼和伏美替尼分别在2020年和2021年在国内相继获批治疗EGFR突变晚期NSCLC,而且临床研究数据显示,这两个“中国红”药物在疗效和安全性数据上一点也不逊色于进口药物。 1 三代EGFR-TKI药的“三国演义” 先说三代EGFR-TKI阿美替尼的临床研究AENEAS。这个研究比较了阿美替尼和进口药物一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC中国患者的疗效和安全性,发现患者中位的无疾病进展生存期达到19.3个月,对照组只有9.9个月,可以降低54%的疾病进展或死亡风险。 AENEAS研究是由交通大学附属上海胸科医院肿瘤内科陆舜教授牵头开展的针对中国人群的三期临床研究,结果刚刚于今年5月发表在全球顶尖的肿瘤医学期刊《Journal of Clinical Oncology》,说明研究质量很高。 再说伏美替尼。这是第三个在我国获批的三代EGFR-TKI类药物,2021年3月获批用于使用EGFR-TKI后出现疾病进展并伴有EGFR T790M位点突变的晚期NSCLC。 今年3月欧洲肺癌大会(ELCC)揭晓了伏美替尼对比第一代EGFR-TKI(吉非替尼)一线治疗中国EGFR敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的三期临床研究的结果。结果显示伏美替尼的疗效优异,把PFS又延长到20.8个月(对照组11.1个月),疾病进展或死亡风险降幅为56%。 伏美替尼首次让三代EGFR-TKI一线治疗晚期NSCLC中国患者的中位PFS突破20个月。 这个名为FURLONG的研究是由中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授牵头开展的,该研究结果也于今年6月初在全球呼吸医学领域顶级医学期刊《柳叶刀呼吸》在线刊登,也说明了这个研究的质量很高,再次为中国原研肺癌治疗药在国际舞台上争光。 2 肺癌脑转移 兵家必争 随着肺癌患者生存时间的延长,肺癌脑转移也越来越常见。中枢神经系统(CNS)是肺癌最常见的转移部位,而肺癌一旦发生脑转移,则治疗更困难,疾病进展迅速。肺癌脑转移是肺癌治疗失败的一个主要原因。 我国著名的肺癌治疗专家广东省人民医院终身主任吴一龙教授曾指出,当前,评价晚期肺癌靶向治疗药物有三个维度:第一个维度是疗效,比如无疾病进展生存的时长,第二个是药物的安全性,而第三个维度就是控制甚至预防肺癌脑转移发生的效果。 第三代EGFR-TKI之所以比第一代EGFR-TKI疗效更优,其中一个重要原因就是这类药物可以更高效地“入脑”,因此,控制转移到脑部的肿瘤病灶的疗效优于第一代药物。而三代药物治疗肺癌脑转移的疗效成为评估三代药物好不好的一个重要标准。 进口三代药物对于转移到脑部的肿瘤病灶的疾病控制率很高(CNS控制率),达到95%,而且91%的患者的颅内转移肿瘤病灶有明显退缩(CNS有效率);伏美替尼的CNS控制率和有效率分别为100%和91%,阿美替尼为93%和86%。国产和进口药的疗效相当。 FURLONG研究结果还显示,接受伏美替尼治疗的那些最初显示无脑转移的肺癌患者在研究的随访期间没有一例出现中枢神经系统的转移,提示伏美替尼治疗或可预防或推迟CNS转移的出现。 3 幸运的中国肺癌患者 中国的肺癌治疗医生是幸运的,因为他们手握三个三代EGFR-TKI药物,而且有两个被高级别循证医学证据证明对中国患者的疗效和安全性不亚于进口药的中国原研药物。 中国的肺癌患者也是幸运的,因为医生可以给他们推荐三种不同的选择。 同是三代药物,有三个选择为什么就是好呢? 对于有些患者,虽然一个三代药物疗效很好,但不良反应可能无法忍受。这时,医生就可以选择另外一个不良反应较低的三代药。 伏美替尼的FURLONG研究安全性数据分析显示,伏美替尼治疗组发生严重(≥3级)不良反应的概率为11%,相比其它三代EGFR-TKI,严重不良反应发生率低。这是为什么伏美替尼经常被用于无法耐受其它三代药物的患者治疗。 再比如,医生治疗肺癌脑转移,往往要增加剂量以确保药物在脑脊液中有足够的浓度,但这对药物安全性就提出了更高的要求;如果增加了药物剂量,但带来更多的不良反应,而且患者不能耐受,就可能会出现治疗中断、减量、停药等情况,这势必会影响疗效。这时选择一个安全性较好的药物就能为治疗带来价值。 为什么有两个被高级别循证医学证据证明对中国患者疗效和安全性也很重要呢? 同济大学附属上海市肺科医院肿瘤内科周彩存教授指出,东西方人群的药物代谢过程、人体大小和结构,以及饮食文化都很不同,而人种差异以及衍生文化的差异都可能会让同一个药物呈现不同的疗效和安全性;因此,针对中国肺癌人群开展的高质量的药物临床研究所带来的可靠医学证据对于指导中国医生治疗中国患者自然会更有意义。  

半夏
案例分享|肺癌伴脑转接受贝伐单抗后延长患者生存,至今仍在随访!

案例分享|肺癌伴脑转接受贝伐单抗后延长患者生存,至今仍在随访!

非小细胞肺癌患者的脑转移预后很差。在没有有效干预的情况下,患者平均存活率仅为 6 个月。在这里,我们介绍了一名 59 岁男性,患有非小细胞肺癌和多发性脑转移瘤并接受放射治疗,随后患者通过贝伐单抗维持延长生存期。 案例分享 一位 59 岁的男性,于 2020 年 12 月 30 日出现咯血,无发热、气短、近期体重减轻或虚弱病史。胸部计算机断层扫描(CT)检查结果提示左肺下叶恶性肿瘤,活检后进一步证实。随后对患者的表皮生长因子受体 (EGFR) 状态进行了调查,结果为阴性。过去没有任何慢性病史,但家族史对其有重要意义。其叔叔、因皮肤鳞状细胞癌去世的祖父和因结肠癌去世的弟弟均患有肺癌。 诊断后,手术切除了癌变部分。手术后,患者又接受了 6 个周期的紫杉烷和铂类化疗,他在手术后的 4 个月内表现良好。但之后患者开始出现头晕、晕厥发作和四肢震颤,每天最多发作五次。腹部CT扫描显示肾上腺转移。做头颅CT,发现左额叶前部和枕叶有转移灶(图1)。 患者开始对脑转移瘤接受放射治疗,然后每月接受以贝伐单抗为基础的维持化疗。患者的临床状态明显好转,头晕、晕厥等脑转移症状完全消失。此外,对头部进行了重复 CT 扫描,结果显示与介入前状态相比,血管源性水肿减少(图 2)。 即使采用新兴的全身疗法,晚期肺癌患者的脑转移扩散通常也会带来不良的预后和高复发率。由于缺乏相关的分子生物学知识,治疗脑转移病例至今仍是一项巨大的挑战。然而,人们正在努力研究使肿瘤易发生脑转移的遗传因素和环境因素。 缺氧诱导因子 1 (HIF-1) 是一种主要的转录因子,在各种基因的缺氧表达中起核心作用。血管内皮生长因子是一种已知的 HIF1α 靶基因,已被证明可通过不依赖 HIF-1α 的途径被缺氧诱导。血管内皮生长因子受体 2 (VEGFR2) 是受体酪氨酸激酶的 151 kDa 成员 (RTK) 家庭。该受体在内皮细胞表面表达并控制血管生成,从现有脉管系统形成新血管,以及血管发生,即组织中新血管的从头形成。因此,VEGFR2 在人类发育和癌症进展中起着关键作用,是一种有价值的药物靶点。实际上,抑制 VEGFR2 和血管生成的疗法将适用于更多需要氧气才能生长的实体瘤。 脑转移的症状非常非特异性,从轻微的头晕和震颤到晕厥发作。不幸的是,到目前为止,我们还没有任何明确的治疗方法和姑息治疗来缓解患者的临床症状以及延长生存能力。在这则病例中,贝伐单抗维持治疗的患者的临床症状和放射学检查均得到改善,丰富了贝伐单抗这类抗血管生成药用于NSCLC脑转移患者的临床证据。 参考资料: https://www.jnma.com.np/jnma/index.php/jnma/article/view/7400/4214

半夏
肿瘤脑转移,如何规范诊疗?2张表整理中外指南异同!

肿瘤脑转移,如何规范诊疗?2张表整理中外指南异同!

肿瘤脑转移一直是临床诊疗的难点,而手术和放疗是脑转移瘤的标准治疗。 2021年,中国临床肿瘤学会(CSCO)发布了《中枢神经系统转移性肿瘤诊疗指南》[1],这是中国首个系统性的关于脑转移瘤的诊治指南。 在此之前,国外的欧洲神经肿瘤学会(EANO)以及美国临床肿瘤学会(ASCO)已经连续多年发布了脑转移瘤的诊治指南。EANO联合欧洲肿瘤内科学会(ESMO),ASCO联合美国神经肿瘤学会(SNO)和美国放射肿瘤学会(ASTRO)也都在2021年更新了脑转移瘤的指南[2,3]。2022年2月,ASTRO更新了脑转移瘤放射治疗的指南[4]。 本文通过对比近期国内外发布的脑转移瘤诊治指南,阐述这些指南在手术和放疗上的差异以及共同点,为临床医生提供一定的参考意见。 脑转移是否手术?选择何种术式? 表1: 手术治疗的异同   CSCO: 1.手术目的:获取组织学诊断及分子诊断;缓解颅内压,降低脑疝风险;提高局部控制率(I 级推荐)。   2.手术适应症:其他部位无法取得组织的脑转移瘤;脑内病灶影像学表现不典型;脑转移瘤导致颅内压增高,有脑疝倾向(I 级推荐)。   3.手术禁忌症:   颅内压增高不明显;且对放疗及化疗等非手术治疗高度敏感的脑转移瘤;不能耐受手术(I 级推荐)。   手术风险大,术后严重降低脑转移瘤患者生活质量(II 级推荐)。   患者预期寿命短,脑转移瘤术后无有效辅助治疗手段(III级推荐)。 4.手术定位:   CT 或 MRI 影像学资料、神经导航(I 级推荐)。   术中超声、术中荧光技术(II 级推荐)。 5.切除方式:整块切除(I 级推荐)。   6.脑功能保护:术中电生理监测、清醒开颅手术(II 级推荐)。 EANO-ESMO: 1.当影像学怀疑脑转移瘤且有如下情况(之一)可考虑手术以明确诊断:a. 原发病灶诊断不清;b. 颅内多发转移灶;c. 原发病灶很少发生脑转移或原发病灶分子特征的改变会影响治疗方案的制定(EANO: III 级推荐, 证据等级:C;ESMO: IV 级推荐,证据等级:B)。   2.当脑转移瘤病灶大于或者等于1个时,手术可以很好控制全身系统性疾病;手术切除的范围与脑转移瘤局部控制相关(EANO:I 级推荐,证据等级:A;ESMO:II 级推荐,证据等级:A)。   3.多发性脑转移瘤也可考虑手术切除(EANO: […]

半夏
乳腺癌最喜欢往哪4个地方转移?出现这些征兆千万要当心!

乳腺癌最喜欢往哪4个地方转移?出现这些征兆千万要当心!

来自病友群的王女士,两年前确诊了乳腺癌,之后经历了放化疗、手术……前段时间突然觉得头痛,以为是睡眠不好导致的,也没有太在意,直到出现呕吐才去医院,经检查确诊是乳腺癌脑转移。王女士后悔没有在初期有症状的时候及早就医…… 听说过骨转移、肺转移,怎么乳腺癌还会脑转移啊?相信很多病友都跟王女士有同样的疑惑。 其实,乳腺癌的转移路径有4条,除了大家比较熟悉的骨转移、肺转移之外,脑转移和肝转移也比较常见。转移部位与转移后生存期密切相关,内脏转移患者预后较差。 我们总结了乳腺癌的四大转移途径及其早期征兆,以期让患者能够早发现,早治疗! 肺转移 由于肺组织因血氧供应丰富,较易受侵犯,所以,肺转移也是乳腺癌术后转移最为常见的部位之一,相关文献报道,乳腺癌术后5年内发生肺转移大约占77%,10年内大约占93%[1]。 很多人认为:癌细胞转移到骨,会出现骨痛,那转移到肺部,会不会就表现为咳嗽、胸闷。实际上,多数患者发生肺转移早期是没有任何症状的!只有小部分的患者会出现咳嗽、咳痰、胸闷气急、呼吸困难等相关的呼吸系统症状,具体症状与转移部位有关。 咳嗽 肿瘤转移至敏感的支气管黏膜时,可产生类似异物样刺激引起的咳嗽,典型的表现为阵发性刺激性干咳,一般止咳药常不易控制。 痰中带血 肿瘤组织血供丰富,质地脆,剧烈咳嗽可能导致血管破裂而致出血。表现为间断或持续少量的痰中带血丝,或少量咯血。 胸闷、气急 如果出现肺部的癌性淋巴管炎,可能出现呼吸困难,导致出现嘴唇发紫、胸痛等缺氧症状。 骨转移 65%-75%的乳腺癌患者会发生骨转移。骨转移就是指癌细胞偷偷地钻进骨头里,严重影响患者的生存期和生存质量,是让肿瘤患者及家属闻之色变的一种并发症。 骨痛 骨痛可以是钝性痛或间接性疼痛,疼痛程度随着时间逐渐加重,常在夜间发作,吃止痛药多数没有效果。 骨痛部位与转移的部位有关。转移到脊柱,会有腰疼、胸疼、背疼、颈部疼痛;转移到肢体关节,可有关节疼痛,如膝关节、肩关节等。 骨折 骨折是骨转移常见的一种症状,是指受到较轻的外力作用,就可能发生转移部位骨折,多见于下肢。 脊髓压迫症状 骨转移发生在脊髓,可能会压迫脊髓中的神经,出现神经根疼痛,麻木,严重者可导致瘫痪。骨转移发生在骨盆部位,可能会压迫膀胱、直肠,患者会出现大小便的异常。 包块 表浅的骨转移患者有少部分能摸到或看到包块,如包块位置靠近神经,可有麻木、肌肉无力等症状。 脑转移 三阴性乳腺癌脑转移发病率为20%,呈快速增长趋势,而HER-2阳性乳腺癌脑转移发生率则高达25%~50%[2]。 脑实质转移 脑实质转移的临床表现主要有颅内压增高,表现为头痛、呕吐和视神经乳头水肿,可出现癫痫发作。 脑膜转移 主要表现为脑膜刺激征、颅神经受累、颅内压增高等。 肝转移 乳腺癌肝脏转移发生率为10%~20%。由于其预后差,生存期短,在发现时已出现肝脏广范围转移,且伴发着骨、肺、脑等全身多处脏器转移。 肝转移患者往往以肝区疼痛、厌油纳差、消化不良、腹胀等临床表现最为常见,也可能是最早出现的症状。 可能由于肝脏结构被破坏、转移灶压迫肝管,会引起皮肤或巩膜黄染以及肝区剧烈疼痛、体重明显减轻等表现[3]。 提个醒! 单靠症状无法确定肿瘤是否发生复发或转移,需要影像学或者病理检查结果来确认,所以,出现不适要第一时间就诊检查。 写在最后 目前,还没有明确的可以预防乳腺癌转移的方法,但是我们可以通过以下行为来降低转移的风险: 第一,定期复查。常规随诊是早期发现复发转移的主要方法,其中影像和血液学检查(如肿瘤标志物)是必要的。 第二,保持良好的生活习惯。日常生活中患者需要做到:保持心情舒畅,睡眠充足,戒烟戒酒,饮食均衡有营养。 第三,出现不适要第一时间就诊检查。   参考文献 [1]陈合波,林小燕. 乳腺癌肺转移患者生存质量调查分析[J]. 陕西医学杂志,2016,45(07):928-929+932. [2] 何华钰,颜成睿,刘帅,等. 乳腺癌脑转移的研究进展[J]. 中国微侵袭神经外科杂志,2017. [3] 贺洪洲,宋俊,吴斌. 乳腺癌肝转移研究进展[J]. 中国普外基础与临床杂志,2017:905-906

半夏
「钻石突变」神威再显:肺癌靶向药劳拉替尼疗效太好,3年仍未到达中位PFS

「钻石突变」神威再显:肺癌靶向药劳拉替尼疗效太好,3年仍未到达中位PFS

前几年网上有一个段子,说乒乓球大魔王张怡宁刚出道时,因为没输球无法获得积分和世界排名。段子只是段子,但在今年的AACR年会上,发生了一个类似的情况——一个抗癌药物因为疗效过好,无法获得中位无进展生存期数据。   这一药物就是3代ALK抑制剂劳拉替尼。在治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的3期CROWN中,劳拉替尼组患者的3年无进展生存率达到了64%,而作为对照的克唑替尼组只有19%[1]。另外,相比克唑替尼,劳拉替尼还降低了92%的颅内进展风险。   劳拉替尼 ALK融合突变常见于肺癌,是肺癌的一个“钻石突变”。它的发生率不是很高,大约3%~5%的非小细胞肺癌会携带ALK突变。但对于肺癌患者来说,检出ALK突变确是一件大好事,因为ALK靶向治疗的效果特别好。 在此前的J-ALEX试验中,207位ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者接受了一代ALK抑制剂克唑替尼或二代抑制剂阿来替尼治疗,两组患者的5年生存率均超过60%[3]。这一生存率甚至超过了部分人群中高血压、糖尿病等慢性病,真正让癌症成为了一种慢性病。 而三代的ALK抑制剂劳拉替尼,不但在体外试验中对致癌的ALK突变有更好的抑制效果,还能覆盖ALK基因的常见耐药突变[4]。更关键的是,ALK阳性的非小细胞肺癌患者,有25%~40%都会在确诊后2年内出现脑转移[5],劳拉替尼恰恰能有效通过血脑屏障,杀死颅内的肿瘤。 ALK抑制剂作用机制 CROWN研究一共招募了296位未经全身性治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者,其中149人使用劳拉替尼,147人使用克唑替尼。基线时,两组患者中位年龄分别是59.1岁和55.6岁,女性分别占56%和62%,分别有26%和27%的患者已经发生了脑转移。 在之前公布的数据中,劳拉替尼组患者的客观缓解率76%,70%的患者持续缓解超过1年,1年无进展生存率达78%。而克唑替尼组患者客观缓解率58%,只有27%的患者持续缓解1年,1年无进展生存率39%。 而随着时间的推移,劳拉替尼的优势得到了更充分的展现。本次数据截止时,两组患者分别中位随访了36.7个月和29.3个月。劳拉替尼组患者的3年无进展生存率达到了64%,中位无进展生存期仍未达到。而克唑替尼组患者的3年无进展生存率只有19%,中位无进展生存期9.3个月。 相比于克唑替尼,劳拉替尼让ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者病情进展或死亡的风险降低了72%。 由于劳拉替尼能更好地通过血脑屏障,在脑转移患者中劳拉替尼的优势更为显著,患者颅内进展的风险降低了92%。而在基线时有脑转移的患者中,劳拉替尼的颅内客观缓解率83%,颅内完全缓解率72%,而克唑替尼只有23%和8%。 安全性上,劳拉替尼组患者有76%的患者出现了3~4级较为严重的不良事件,高于克唑替尼组的57%。但只有7%的劳拉替尼组患者因不良反应终止治疗,反而低于克唑替尼组的10%。 劳拉替尼如此出众的成绩,着实让ALK突变“钻石突变”称号的成色又提高了不少。这一药物在国内已被纳入有效审评,预计将在年内登陆中国。希望劳拉替尼在国内的售价不会太高,惠及更多患者,更希望未来的癌症患者都能有效果很好的疗法,不必再羡慕“钻石突变”。 参考文献: [1]. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/20286 [2]. Garber K. ALK,lung cancer, and personalized therapy: portent of the future?[J]. 2010. [3]. Yoshioka H, HidaT, Nokihara H, et al. Final OS analysis from the phase III j-alex study ofalectinib (ALC) versus crizotinib (CRZ) in […]

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直面脑转:当前ALK+ NSCLC 脑转移的治疗难点及治疗进展

直面脑转:当前ALK+ NSCLC 脑转移的治疗难点及治疗进展

ALK+NSCLC 脑转移发生率高、预后差,亟需改善治疗现状 作为发病率及死亡率最高的恶性肿瘤之一,肺癌严重威胁着广大患者的生命安全。非小细胞肺癌(NSCLC)在肺癌中占比约为85%,其发生常与多种相关基因靶点突变或通路异常有关。在所有分子亚型中,间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)被称为NSCLC中的“钻石突变”,突变率在5%-7%。而其被称为钻石突变的原因除了发生率低之外,更是因为ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的出现,使这部分患者的生存期可以得到大幅度的延长[1-3]。 尽管ALK-TKI能为ALK+NSCLC患者带来长期的临床获益,但其治疗过程中不可避免会出现脑转移。ALK+NSCLC患者基线脑转移患者比例较高,基线脑转移比例高达30%-40%;一代ALK-TKI对基线有脑转移的患者临床效果不佳,无法有效通过血脑屏障,使中枢神经系统(CNS)成为肿瘤生长的“避难所”,一线克唑替尼治疗后CNS转移的总发生率甚至可增加到约50%-60%[4]。 相比其他器官转移,脑转移严重影响患者预后,使患者的生活质量显著降低。诸多脑转移患者会有比较明显的脑转移相关症状如头痛、呕吐、乏力、视力受损或肢体运动障碍,对于患者的生活质量、神经认知功能和生存时间构成巨大威胁[5]。有研究显示,NSCLC脑转移患者的生存时间较短,中位生存期(OS)仅为7个月(95% CI 2.63-18.8)(表1)[6,7]。此外,诊断5年后,CNS疾病的累积风险可达70%,使CNS成为肿瘤进展最常见的部位[8]。 表1. 脑转移患者生存时间 长久以来,改善ALK+NSCLC患者,尤其是脑转移患者的生活质量,成为临床上亟待突破的治疗难点。ALK+NSCLC 脑转移亟需能够高效入脑的药物,以改善患者预后、延缓CNS进展、延长患者生存时间。 当前,ALK+NSCLC脑转移的治疗现状如何? 2021年,《Cancers(Basel)》杂志发表了一篇题为《Comparative Efficacy and Safety of Lorlatinib and Alectinib for ALK-Rearrangement Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in Asian and Non-Asian Patients: A Systematic Review and Network Meta-Analysis》的系统综述和Meta分析[9],对比了洛拉替尼(Lorlatinib)、布格替尼(Brigatinib)、阿来替尼、塞瑞替尼、克唑替尼和含铂化疗治疗ALK+ NSCLC的疗效和安全性,同时对脑转移患者进行亚组分析。最终入选了八项研究,分别为克唑替尼 vs. 化疗(PROFILE1014、PROFILE1029),阿来替尼 vs. 克唑替尼(ALEX、J-ALEX、ALESIA),塞瑞替尼 vs. 化疗(ACEND-4),布格替尼 vs. 克唑替尼(ALTA-1L),洛拉替尼 vs. 克唑替尼(CROWN)。 该研究使用优选概率排名曲线(SUCRA,较高值代表更有利)对脑转移亚组进行排名评估,结果发现洛拉替尼的PFS最高(SUCRA = 88.3%),其次依次是布格替尼(SUCRA = 88.0%)、阿来替尼(SUCRA […]

半夏
肺癌再现「钻石突变」:NTRK突变新药疗效逆天,客观缓解率高达73%,七成患者生存期突破两年!

肺癌再现「钻石突变」:NTRK突变新药疗效逆天,客观缓解率高达73%,七成患者生存期突破两年!

癌症患者是不幸的,但有一些癌症患者却又显得特别幸运,他们的肿瘤具有某些特殊的突变,相应的靶向药疗效特别好。 就比如说肺癌中的ALK基因融合突变,大约存在于3%~7%的非小细胞肺癌,患者人数并不多。但具有ALK突变的晚期非小细胞肺癌患者,使用ALK抑制剂阿来替尼或克唑替尼,5年生存率都超过了60%(参考文章:史上最强抗癌药物诞生! 超60%癌症患者实现“临床治愈”, 见证癌症转为慢性病的历史性时刻来了!)。ALK突变也因其罕见但有效的特点被称为“钻石突变”。 NTRK融合突变也是这样一个罕见但有效的“钻石突变”。在最新的临床研究中,15位具有NTRK突变的晚期非小细胞肺癌患者接受了靶向药Larotrectinib的治疗,1人完全缓解,10人部分缓解,3人病情稳定,仅一人出现了进展,客观缓解率达到73.3%[1]。 NTRK基因全称叫做神经营养蛋白激酶,是神经生长因子的受体。在正常情况下,NTRK通过激活下游的PI3激酶、RAS/MAPK/ERK通路等途径,参与调控神经元的生长、发育和维持[2]。 经常关注咚咚的朋友大概已经发现了,NTRK下游的RAS/MAPK/ERK通路正与肿瘤的发生有着千丝万缕的关系。 在1986年时,Frederick癌症研究所的Mariano Barbacid首次在结直肠癌样本中发现了导致NTRK融合致癌突变的染色体重排[3],此后NTRK融合突变又陆续在肝内胆管癌、胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌等多种肿瘤中被发现。 NTRK融合突变存在于多种成人和儿童癌症中 在非小细胞肺癌中,NTRK融合突变的发生率大约在0.1%~1%左右,是相对罕见的一种突变类型。与ALK、ROS1、RET等非小细胞肺癌中其它较为罕见的突变类似,NTRK融合突变也主要出现在不吸烟或极少吸烟的年轻腺癌患者中。 Larotrectinib正是针对NTRK融合突变的一种靶向药。此前,Larotrectinib已经在NTRK融合突变的成人和儿童多癌种癌症患者中显示出了优异的疗效[4],并被FDA批准用于NTRK融合突变癌症的治疗。本次试验测试了Larotrectinib在非小细胞肺癌中的效果。 研究一共招募了20位具有NTRK融合突变的非小细胞肺癌患者,使用Larotrectinib给他们治疗。 这些患者中位年龄48.5岁,19人的肿瘤组织学类型都是腺癌,还有一人是神经内分泌肿瘤。20位患者中,有10人接受过3线或更多的全身治疗,6人接受过免疫检查点抑制剂治疗,10位患者在入组时有脑转移,其中2人接受过脑部放疗。 在本次分析时,20位患者中有15人完成了疗效评估,被纳入了疗效分期。15人中,1人病情完全缓解,10人部分缓解,3人病情稳定,仅1人出现进展。Larotrectinib的客观缓解率达到了73%。 根据现有数据,研究人员估计,这些患者的中位缓解持续时间、中位无进展生存期和中位总生存期分别可以达到33.9个月、35.4个月和40.7个月,1年和2年的生存率分别达到86%和75%。 15位患者使用Larotrectinib后的肿瘤体积变化 相比于其它肺癌,具有驱动突变的肺癌常常会有更强的脑转移倾向[4]。Larotrectinib对脑转移患者的疗效怎样呢? 研究中的10位脑转移患者中有8人完成了疗效评估,5人部分缓解,2人病情稳定,1人病情进展,客观缓解率为63%。其中还有两人专门评估了脑部转移灶的变化,4周期的治疗后他们的脑部转移灶分别缩小了59%和100%。Larotrectinib对脑转移的患者也有良好效果。 安全性上,研究中16位患者报告了治疗相关不良反应,8位患者报告了严重不良反应,但只有两位患者的3起严重不良发育被认为与Larotrectinib相关,分别是超敏反应、体重增加和肌痛。研究中共有2位患者因不良反应减少治疗剂量,3位患者暂停治疗,无人因不良反应停止治疗。 根据这些试验结果,研究人员建议,对于具有NTRK融合突变的非小细胞肺癌患者,无论PD-L1表达水平如何,都应首先使用Larotrectinib等NTRK抑制剂来治疗。 参考文献: [1]. Drilon A, Tan DS W, Lassen U N, et al. Efficacy and Safety of Larotrectinib in Patients WithTropomyosin Receptor Kinase Fusion–Positive Lung Cancers[J]. JCO precisiononcology, 2022, 6: e2100418. [2]. Farago A F,Azzoli […]

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破局脑转,彰显一线硬实力——两则ALK+NSCLC病例带来的临床决策思考

破局脑转,彰显一线硬实力——两则ALK+NSCLC病例带来的临床决策思考

随着精准医学的不断发展及靶向治疗药物的研发,非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗已发生翻天覆地的变化。二代间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的广泛应用,使得ALK+NSCLC患者的生存期得到大幅延长,肺癌慢病化初见可能。 与此同时,ALK+NSCLC患者的治疗还有另一不容忽视的难题——脑转移(BMs)。研究表明,ALK+NSCLC患者不仅基线脑转移比例高达23.8%[1],同时随着ALK-TKI带来的更长生存,超过半数的ALK+NSCLC患者在患病期间会发生BMs[2,3]。 相比其他器官转移,中枢神经系统(CNS)转移严重影响患者预后,且对患者的生活质量影响极大。对此,“医学界”特别邀请了大连医科大学附属第一医院刘基巍教授,与我们分享ALK+NSCLC临床治疗慢病化及脑转移临床治疗心得和感受。 01 一线生机:ALK+NSCLC患者慢病化治疗逐渐成为可能 刘基巍教授表示,ALK-TKI的问世为广大ALK+NSCLC患者带来了生的希望,在传统化疗的时代,ALK+NSCLC患者的中位总生存期(OS)只有12.2个月[4]。 直到2013年,一代ALK-TKI在国内上市,相比化疗显著延长了患者的中位无进展生存期(PFS)和OS,开启了ALK+NSCLC靶向治疗的时代。但PROFILE 1014研究中,一代ALK-TKI的中位PFS仍不足一年,同时视觉障碍、腹泻和3/4级转氨酶升高发生率较高[5]。 随后,二代ALK-TKI相继问世,与一代ALK-TK相比,二代ALK-TKI阿来替尼[6]、塞瑞替尼[7]进一步延长了患者的PFS,同时有更好的安全。自此,ALK+NSCLC的一线治疗已进入二代ALK-TKI时代。 针对ALK+NSCLC患者一线治疗,刘基巍教授本次分享了一例令他印象深刻的34岁孕产期女性患者的治疗经过。 2019年2月,该患者无明显诱因出现咳嗽、左胸部疼痛伴胸闷等症状,考虑到患者当时正处于孕产期,主治医生选择给予该例患者阿奇霉素治疗。但在给予阿奇霉素6日后,患者胸痛、胸闷无明显缓解,且剖腹产后上述症状持续加重,并出现间断高热情况。 2019年03月间,患者分别前往大连医科大学附属二院、大连医科大学附属第一医院呼吸科进行疾病确诊。同年5月,患者前往日本就诊,基因检测显示ALK+(FISH);完善PET/CT后,明确其分期为cTxN2M1a Ⅳ期。 确诊为ALK+NSCLC后,及早启用ALK-TKI治疗迫在眉睫。考虑到患者的治疗意愿强烈,结合当前临床研究中二代ALK-TKI阿来替尼的实际临床生存获益更优[6,7],如ALEX研究的中位PFS达34.8个月,5年OS率达62.5%(图1),且在展现了良好疾病控制效果的同时,阿来替尼的安全性表现也更为可控。综合患者的基础情况,决定给予患者阿来替尼治疗。 图1.ALEX研究的PFS(左)和OS(右)曲线,提示阿来替尼治疗的长期生存获益 该患者于2019年06月起接受阿来替尼靶向治疗,治疗过程中曾短暂出现转氨酶升高,对患者进行停药调整及保肝对症治疗后情况得以改善;同年9月,患者减量应用阿来替尼治疗至今。截至目前,患者已持续用药近两年半,每3月规律复查,疗效评价为近完全缓解(CR),与此同时,患者耐受情况良好,无不良反应发生,可以完全回归正常的社会与家庭生活。 “随着治疗的革新,ALK+NSCLC患者的生存时间不断延长,因此临床上选用ALK-TKI时除了要考虑药物的疗效外,也需要兼顾用药的安全性。尤其是对于一些特殊人群,如该病例中的孕产期女性患者,安全性尤为重要。 令人欣慰的是,阿来替尼治疗该例孕产期女性患者的整体耐受性良好,仅在开始治疗短期出现过转氨酶升高,后经处理得到改善。截至目前,患者接受阿来替尼一线治疗的生存时间已超过30个月,充分验证了临床试验中阿来替尼一线治疗效果。正是以阿来替尼为代表的二代ALK-TKI的广泛应用,使得ALK+NSCLC作为慢性疾病进行管理成为可能。”刘基巍教授总结道。 ALK+NSCLC患者在患病过程中有很大概率发生脑转移,脑转移患者常常伴随恶心、呕吐、语言障碍、肢体肌力减退、共济失调、颅神经麻痹等症状,生活质量不佳。脑转移患者治疗现状如何?什么药物可为脑转移患者带来更多获益?刘基巍教授针对ALK+NSCLC脑转移患者的治疗现状进行深度剖析。 02 转危为安:二代ALK-TKI,ALK+NSCLC脑转移破局之钥 脑转移NSCLC患者的预后通常较差,PFS仅7个月(95%CI 2.63-18.8)。而脑转移作为ALK+NSCLC患者治疗中的一大难题,目前在临床治疗中仍有不少挑战。一代ALK-TKI克唑替尼颅内疗效有限,对于基线脑转移的患者颅内病灶控制效果不佳;且一线治疗时CNS转移的总发生率高达60%[8]。 刘基巍教授认为,影响ALK-TKI治疗ALK+NSCLC脑转移患者临床疗效的一个重要因素是血脑屏障。ALK-TKI必须通过血脑屏障才能进入脑部发挥治疗作用。从机制上来看,与一代ALK-TKI相比,二代ALK-TKI阿来替尼为非P糖蛋白(P-gp)的底物,因而不受P-gp的外排转运影响,可以穿过血脑屏障,在脑脊液中的药物浓度较高,对颅内病灶的治疗效果可能更好[9]。 ALEX研究[10]结果显示,对已经发生脑转移的患者进行分组,与克唑替尼组相比,阿来替尼组患者的CNS缓解率更高(81% vs. 50%)。总体上,阿来替尼将患者脑转移风险降低了84%(HR:0.16,P<0.0001),疾病进展或死亡风险降低了53%。 刘基巍教授表示,在临床应用过程中,阿来替尼在脑转移ALK+NSCLC患者中的效果也令他印象十分深刻。他对一例在治疗过程中发生脑转移的患者治疗经过介绍如下。 该患者是于2018年7月16日因“体检发现左肺上叶及左胸膜肿物12天”就诊,完善支气管镜及病理诊断为肺腺癌,组织基因检测为ALK+,最终确诊为左肺腺癌cT2aN3M1a IV期,左胸膜转移癌。因患者经基因检测明确诊断为ALK+NSCLC,刘基巍教授选择给予患者靶向药物治疗。 2018年8月8日开始,患者接受初始克唑替尼靶向治疗;2019年04月28日复查脑核磁显示多发结节状强化影,最大结节达0.5cm;同年05月07日起患者加用贝伐珠单抗联合克唑替尼靶向治疗,8个周期后复查患者头MRI,结果显示,多发病灶部分较前显示不清,部分保持稳定。然而一年后患者复查脑核磁,显示多发强和结节,较前增多、增大。表明患者此时出现脑转移,治疗过程中克唑替尼对于脑部进展的控制效果不佳,需要及时换用能有效控制脑转移的ALK-TKI。 刘基巍教授表示,目前多项临床研究证实了阿来替尼在ALK+NSCLC脑转移患者中的疗效。其中,2020世界肺癌大会(WCLC)上公布的阿来替尼真实世界研究[11]显示,阿来替尼一线治疗基线脑转移患者,中枢神经系统(CNS)ORR高达95.6%,明显高于ALEX临床研究中的CNS ORR(81%),值得注意的是,该研究中阿来替尼治疗≥2线患者的颅内ORR仍可达82.4%(图2)。 图2. 阿来替尼一线(左)和≥2线(右)治疗ALK阳性NSCLC患者的疗效结果 结合阿来替尼在多项临床试验中所展现出来的对于ALK+NSCLC脑转移患者的显著疗效,2020年07月,刘基巍教授及其团队决定给予患者阿来替尼靶向治疗,在用药一个月后,患者复查头颅MRI,结果显示,左侧颞叶单一强化结节,余多发病灶部分未明确显示;12月25日,患者复查头颅MRI,头部MRI未见明显异常,疗效达CR。令人欣喜的是,患者接受阿来替尼治疗至今近一年半的时间中,头部、肺部病灶保持稳定,未出现明显不适,生活质量得到大幅改善。 “该例ALK+NSCLC患者经克唑替尼治疗后出现颅内转移,采用阿来替尼治疗后患者实现了持久地临床获益。首先阿来替尼起效非常快,患者接受治疗后的1个月即实现缓解,5个月即实现完全缓解;此外,阿来替尼疗效也很持久,患者实现完全缓解后病灶持续保持稳定,同时生活质量大幅改善。”刘基巍教授总结道。 03 四板大斧:“疗效+“安全性”+“耐药后的管理策略”+“药物经济学”,ALK+NSCLC脑转移患者临床用药不再迷茫 刘基巍教授指出,“精准治疗”的前提是“检测先行”。目前包含二代测序(NGS)、免疫组化(IHC)、逆转录-聚合酶链式反应(RT-PCR)、原位杂交(FISH)在内的多种ALK基因融合突变诊断方法已广泛应用于临床实践。 而针对检测出ALK融合的患者,他强调,在选择ALK-TKI时,可结合药物的疗效、安全性、耐药后的管理策略和药物经济学四方面加以选择。他认为,理想的ALK-TKI在延长患者生存期的同时也需要兼顾安全性;一旦患者出现耐药,后线应该有明确的处理策略;此外,还应兼顾价格,以减轻患者在长期治疗过程中的经济负担。 目前针对ALK+NSCLC患者的治疗,已经进入了“2+X“的时代,二代ALK-TKI已经成为一线治疗的标准选择。对于初诊时即发生脑转移的患者,应优先选用二代ALK-TKI阿来替尼进行治疗;对于初诊时未发生脑转移的患者,也应将阿来替尼这样的‘好药’用在前线。”刘基巍教授总结道。 小结 得益于阿来替尼等二代ALK-TKI在ALK+NSCLC患者一线治疗中的持续探索,肺癌患者的生存期不断延长,生活质量不断提升,肺癌的慢病化趋于可能。 脑转移是肺癌常见的的远处转移部位,同时也严重威胁着肺癌患者的生存,因此研发高效入脑的靶向药物逐渐成为目前的热点研究方向。幸运的是,二代ALK-TKI阿来替尼基于其机制特性,有更明显的入脑能力优势,也在临床中展现了对于脑部病灶更强的预防及治疗效果。 且随着阿来替尼2021医保的再次降价续约成功,对于患者长期治疗费用支出也有了进一步的保障。因此,对于明确有ALK基因融合的NSCLC脑转移患者,考虑到兼顾CNS和全身疗效及耐受性、药物经济学及耐药后的后线治疗策略,阿来替尼或许是ALK+NSCLC脑转移患者一线用药的更优选择。 参考文献 [1].Deepa Rangachari, Norihiro Yamaguchi, Paul A VanderLaan, et al. Brain […]

半夏
恶性肿瘤脑转移最常见的五大疑问!建议收藏!

恶性肿瘤脑转移最常见的五大疑问!建议收藏!

脑转移在晚期癌症患者中非常常见,是很多先前未确诊的晚期癌症患者最初出现症状的原因。 哪些肿瘤更容易发生脑转移?脑转移的症状有哪些?需要常规筛查脑转移吗?脑转移如何治疗?……今天,我们就来一起了解一下。 01  哪些肿瘤更容易发生脑转移? 20%的癌症患者会发生脑转移,其中大部分脑转移发生在肺癌、乳腺癌和结直肠癌、黑色素瘤或肾细胞癌。与脑转移相关的三种最常见的原发性肿瘤是肺癌(29%~56%)、乳腺癌(5%~20%)和黑色素瘤(7%~16%)。 然而,真实的发病率可能更高,因为此类估计往往仅限于考虑治疗的患者,大多数实体肿瘤指南不建议对没有神经症状的患者进行常规脑MRI筛查。尸检研究表明,肿瘤患者颅内转移的发生率更高(高达40%)。 随着癌症诊断后的总体生存率继续提高,临床试验的参与人数增加(通常伴随需要进行脑MRI筛查),实际和报告的脑转移发生率可能会增加。 02  发生脑转移的症状有哪些? 脑转移瘤的临床表现类似于颅内占位性病变的变现,并伴有脑压迫和占位效应。 头痛,可能是轻微的,是多达50%的患者的表现症状,并多见于多发性或后颅窝转移的患者。 15%~25%的患者视乳头水肿(视盘肿胀)与头痛有关。 高达40%的脑转移患者存在局灶性神经功能缺陷,如虚弱或麻木。 15%~20%的患者发生癫痫发作。 另有5%~10%的患者出现急性“中风样”症状,由于肿瘤内出血(通常在出血风险较高的肿瘤类型,如黑色素瘤和肾细胞癌)。 多发性转移瘤和/或由占位效应、血管源性水肿或脑脊液流量改变引起的颅内压增高的患者也经常经历精神状态改变或认知障碍。 然而,脑转移的症状和体征在表现时往往是微妙的。作为一般规则,在任何已知的系统性癌症患者中,神经学方面的发现都应该怀疑脑转移。 03  需要常规筛查脑转移吗? 一般来说,早期发现和及时治疗颅内转移小转移瘤(小于1cm)可防止神经系统症状的发展,减少切除的需要,并改善立体定向放疗后的反应,因此,NCCN指南推荐新诊断小细胞癌、II~IV期非小细胞肺癌和IV期黑色素瘤患者使用筛查脑MRI,但不推荐大肠癌和肾细胞癌。 ASCO最近的指南也不推荐对无神经症状的乳腺癌患者进行MRI筛查,尽管这些建议特别针对HER2阳性乳腺癌患者的高危亚群。但其他数据表明,在HER2阳性和三阴性乳腺癌新诊断患者中,脑转移发生率约为11%,提示在这些高危患者中筛查脑MRI具有潜在的应用价值。 04  脑转移的药物治疗有哪些? 脑转移的药物治疗包括对症治疗和针对肿瘤的治疗。 对症治疗 糖皮质激素,如地塞米松,是除止痛药外的主要对症治疗,通常在颅内压升高或有症状的瘤周水肿症状时使用。然而,糖皮质激素的作用不是永久性的,通常建议在症状得到控制后迅速减少,以最大限度地减少药物相关的副作用,包括体重增加、情绪变化、伤口愈合缓慢和高糖血症。 预防性抗癫痫药物,如苯妥英或左乙拉西坦,通常作为一种额外的对症治疗药物。试图降低脑转移患者的癫痫发作风险。然而,最近的荟萃分析数据并不支持这种做法,因为预防效果存疑。 针对肿瘤的治疗 这类药物治疗的目的是缩小肿瘤或减缓其生长,防止或缓解肿瘤相关症状。 化疗 由于血脑屏障、血瘤屏障和跨膜外排泵的存在,传统的全身化疗药物在处理脑转移方面作用有限。此外,高间质液压和异常的局部灌注也影响对脑转移瘤的对流药物输送。 传统上,一旦所有的手术和放疗选择用尽,有难治性疾病的患者大多数会使用化疗。几项探索系统性药物在脑转移患者中应用的试验,包括常用的化疗药物如顺铂和培美曲塞、顺铂和长春瑞滨、紫杉醇和顺铂、培美曲塞和顺铂,以及替莫唑胺,都未能显示出令人印象深刻的反应率。 分子靶向治疗 分子靶向治疗药物尽管最初临床试验主要是在晚期和/或预处理的患者中进行的,通常排除那些有脑转移的患者,但随后的试验已经开始阐明这些药物对脑转移患者的潜在效用。 在这些研究中,许多EGFR和ALK的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)被发现具有良好的中枢神经系统渗透,在EGFR突变或ALK阳性非小细胞肺癌中,中枢神经系统应答在40%~80%之间。第三代TKI与第一代TKIs及经典铂基化疗相比,其血瘤屏障穿透能力提高,具有高应答率和更持久的中枢神经系统病变控制。 对于乳腺癌脑转移患者,大多数靶向治疗试验集中在HER2阳性患者身上。然而,常用的抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗的血脑屏障穿透力有限。 对于BRAF突变黑色素瘤的脑转移患者,使用BRAF抑制剂作为单一药物的应答率在20%~38%之间,在未接受放疗的患者中应答率更高。尽管这些药物的主要限制是反应持续时间相当短,无进展生存期通常小于6个月。 免疫治疗 在脑转移瘤的新疗法的开发中,免疫疗法是一个活跃的研究领域。更好地了解免疫浸润和激活的调节机制可能会导致免疫疗法更好地纳入脑转移的治疗领域。另一个需要解决的问题是假进展,尽管假进展的最佳诊断和管理策略是仍是研究领域,但使用类固醇治疗的免疫抑制经常被追求。 05  脑转移的局部治疗有哪些? 神经外科手术切除可用于适当选择的脑转移患者的组织诊断、脑减压、减轻症状占位效应和血管源性水肿,并在辅助放疗后延长生存期。 全脑放疗是大多数脑转移患者的标准治疗,可以缓解神经系统症状、改善肿瘤局部控制情况。全脑放疗对颅内亚临床病灶有一定的控制作用,但因其受正常脑组织的剂量限制,难以根颅内病变。在过去20年间,随着全脑放疗对认知的不利影响(包括疲劳、嗜睡和学习记忆障碍)被越来越多的人认识到,立体定向放疗已经成为少数脑转移患者的首选方法。   参考文献 [1]Achrol AS, Rennert RC, Anders C, Soffietti R, Ahluwalia MS, […]

半夏
降低新发病灶风险,肺癌脑转移患者该如何选药?

降低新发病灶风险,肺癌脑转移患者该如何选药?

众所周知,肺癌是国内死亡率第一的肿瘤,居高不下的一大原因是因为肺癌患者在病程中会发生脑转移,特别是EGFR突变的晚期NSCLC患者更易发生脑转移,发生率高达50%。肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版)指出:针对EGFR突变型NSCLC脑转移患者推荐行EGFR-TKIs靶向治疗。但不同 EGFR-TKIs 治疗脑转移的疗效不径相同,今天小编就带大家盘一盘究竟哪款EGFR靶向药治疗脑转移效果最好呢? 一代EGFR-TKI:吉非替尼、厄洛替尼和埃可替尼 谈及EGFR-TKI,首先从三个一代EGFR-TKI说起,分别是吉非替尼、厄洛替尼和埃可替尼。目前,吉非替尼或厄洛替尼用于 EGFR 基因敏感突变型 NSCLC 脑转移患者的研究多为回顾性或Ⅱ期临床研究,不同研究间的颅内 ORR 差异较大,大约为 50%~80%,但两者在患者预后上的差异不大。BRAIN研究结果显示,埃可替尼对比全脑放疗联合化疗改善了伴有脑转移患者的颅内ORR(67.1% vs 40.9%,P<0.001)和颅内中位PFS(10个月 vs 4.8个月,HR=0.56,P=0.014),而颅内中位OS并无明显差异(18.0个月 vs 20.5个月,HR=0.93,P=0.734)。一代EGFR- TKI在治疗晚期NSCLC的过程中不可避免的会出现耐药,其中最常见的是EGFR-T790M突变引起的耐药性,这导致了第二代EGFR- TKI的诞生。 二代EGFR-TKI:阿法替尼和达可替尼   与第一代EGFR抑制剂不同,第二代EGFR抑制剂能不可逆地结合靶点。目前已上市的二代EGFR-TKI主要是阿法替尼和达可替尼。截止目前二代EGFR-TKI在EGFR基因敏感突变型NSCLC脑转移患者的颅内疗效数据均较少。阿法替尼在LUX-Lung7研究中治疗脑转移患者亚组分析结果显示,对比吉非替尼,阿法替尼的中位OS为27.9个月 vs 24.5个月(HR=0.86, P=0.2580),差异无统计学意义。此外,达可替尼开展的ARCHER1050研究因未纳入脑转移患者,因此达可替尼治疗NSCLC脑转移的证据尚缺乏。  三代EGFR-TKI:奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼 奥希替尼:延缓脑转移,疗效优于一代EGFR-TKI 奥希替尼是同时抑制EGFR敏感突变和T790M突变的靶向药物,前期的基础研究发现,与其他EGFR-TKI靶向药相比,奥希替尼穿透血脑屏障的能力更强,药物入脑浓度更高,在预防和治疗脑转移方面疗效都显著。 1.AUAR3研究:二线治疗脑转移,PFS为11.7m 在III期AURA3试验中,纳入了419例既往一代或二代EGFR-TKI耐药继发T790M突变的非小细胞肺癌患者,行奥希替尼或化疗二线治疗,其中有116例患者存在基线脑转移。结果显示,在46例具有可测量病灶的肺癌脑转移患者中,奥希替尼的颅内客观有效率(ORR)明显优于化疗,分别为70% vs 31%,较化疗提高了1倍多。无进展生存期(PFS)方面,在所有脑转移的人群中,奥希替尼组的中位PFS比化疗(培美曲赛+铂类)组延长了6.1个月(11.7m vs 5.6m,HR 0.32,P=0.004)。 2.FLAURA研究:一线治疗脑转移,PFS呈显著差异 在III期的FLAURA研究中,共纳入556例未做过系统治疗的EGFR 突变的患者行奥希替尼或标准一代EGFR-TKI(吉非替尼或厄洛替尼)一线治疗,其中有128例可评估疗效的脑转移患者。奥希替尼的中位CNS PFS较标准一代EGFR-TKI组显著延长,分别为NR vs 13.9个月(HR 0.48,P=0.014),进展/死亡风险下降了52%!颅内ORR方面,奥希替尼组 vs 标准一代EGFR-TKI组为66% vs 43%,奥希替尼一线控制脑转移能力显著强于一代TKI。 3.降低新发病灶风险 FLAURA研究中,针对128例可评估疗效的脑转移患者,接受奥希替尼治疗组的CNS进展发生率为20%,低于化疗组的36%,且CNS新发病灶数更少(12% vs 30%)。奥希替尼一线治疗兼具了降低新发病灶风险和延缓脑转移进展两方面的能力,在脑转移领域的占据领先地位。 【阿美替尼、伏美替尼】二线治疗脑转移 阿美替尼和伏美替尼为国产第三代 EGFR-TKIs,基于两项Ⅱ期关键注册临床研究,目前阿美替尼和伏美替尼均被NMPA批准用于二线治疗出现T790M突变的NSCLC患者。其中在Ⅱ期关键注册临床研究中均纳入了脑转移患者。其中阿美替尼治疗经治的EGFR T790M […]

半夏
民间抗癌绝技『靶向药剂量翻倍』到底靠谱么?

民间抗癌绝技『靶向药剂量翻倍』到底靠谱么?

靶向药,绝大多数情况下,只是肿瘤抑制剂,并不是肿瘤杀灭剂,因此几乎所有的晚期实体瘤患者接受靶向治疗,有朝一日都是会耐药的。 由于已经上市的靶向药总类是有限的,针对某个特定突变或者某一类肿瘤有效的靶向药更是少之又少。比如,ROS1突变、RET突变等特异性突变,目前全国上市的靶向药只有1个;相对较多的,比如EGFR突变,目前也只有1代、2代和3代,3大类药物,先用1代或者2代,后续真正有机会用上3代的病人,大约只有30%-40%(一部分病人耐药后,肿瘤爆发进展,很快就去世了,压根没有机会去做二次活检或者液体活检,没有机会用上第三代药物;有机会二次活检、基因检测的,也只有不到50%的病人真的携带T790M突变)的病人。 因此,为了让目前正在使用的靶向药,尽可能多维持一段时间,不少民间抗癌斗士,发明了很多的自创小技巧,比如:靶向药轮换,靶向药联用,靶向药剂量加倍……这些民间抗癌绝技,到底是否靠谱?是对所有情景都靠谱,还是只适用于少数病人?亦或是压根就是拿自己的生命开玩笑、无理取闹?今天,先来说一说靶向药剂量加倍这件事。 绝大多数药物,不管是什么类型的药物,一般而言剂量越大副作用越大。因此靶向药剂量加倍,有一个非常重要的前提,首先一定要确保病人不良反应能耐受,否则还没起效病人先死于治疗相关的不良反应,肯定是得不偿失。 其次,有一点几乎可以肯定的是,对于大多数靶向药,如果用药一段时间,已经出现了身体颅内、颅外多处病灶的广泛进展,这时候希望简单通过药物剂量翻倍取得较好的疗效,是不太可能的。哪怕短时间,一两周内还能压制住耐药的癌细胞,也很快就去失去疗效。 这一点,是有临床研究数据支持的:2014年荷兰的J.L.Kuiper教授就报道过,在特罗凯常规剂量(150mg,每天一次)单药治疗耐药的晚期肺癌患者中,尝试高剂量冲击治疗(最高剂量尝试到1500mg一次,提高10倍),11名患者接受了这样的探索性的治疗,结果只有1人有效,中位无疾病进展生存期只有1.6个月,堪称非常失败了。 从那以后,虽然民间还有零零星星的病友,执着地进行类似的尝试,但是学术界已经不再开展类似的尝试了。 不过,靶向药剂量加倍也不是一无是处,对于一些特殊的病情或者特殊的病人,的确是有一定科学价值的。 比如,大家都知道EGFR L858R突变的病人相比于EGFR 19缺失突变的病人,是更难治的,同样剂量的同一代靶向药治疗后,L858R突变的病人疗效更差,表现为中位无疾病进展生存期和中位总生存期更短。既然这样,有学者就尝试一上来就给L858R突变的病人使用更高剂量的靶向药,看看是否可以逆转这类病人先天的劣势。 近期,一项我国学者主持的2期临床试验,给出了积极的阳性结果。253名晚期EGFR突变肺癌入组,86名L858R突变的病人接受常规剂量的凯美钠治疗,另外90名L858R突变的病人接受剂量加倍的凯美钠治疗,另外还有77名19缺失突变的病人接受常规剂量的凯美钠治疗。 结果显示:三组的中位无疾病进展生存期分别为9.2个月、12.9个月和12.5个月,也就是说接受常规剂量治疗的L858R突变的病人的确生存期短于19缺失的病人,但是接受加倍剂量靶向药治疗的L858R突变的病人生存期已经可以媲美19缺失的病人了。 同理,三组的有效率也是类似的规律,分别是48%、73%和75%——因此,对于L858R突变这类天生就对靶向药敏感性差一些的突变,酌情加倍剂量,或许是未来值得探索的方向。 另外一个值得探索的方向是脑转移患者,由于绝大多数靶向药透过血脑屏障的能力不是100%(事实上能有50%就已经很牛逼的,普通的靶向药一般都低于10%甚至低于5%),因此存在一种情况:靶向药使用后,颅外病灶控制的很不错,但是脑部进展了;这种情况下,很有可能靶向药对付颅外病灶依然是有效的,而对付脑转移之所以无效是由于浓度不足。这类病人,在患者副作用能耐受的前提下,加大剂量有一定可能性是有效的。 比如,吴一龙教授开展的奥希替尼加倍剂量治疗肺癌脑膜转移的临床试验,就是初步成功的。此外,其他癌种里也有零星的成功案例。比如,针对HER2阳性乳腺癌开展的多中心2期临床试验PATRICIA研究,近期就报道了初步的、阳性的结果,39名HER2扩增、合并脑转移的乳腺癌患者,接受了帕妥珠单抗联合加倍剂量的赫赛汀治疗。 结果显示:颅内的客观有效率为11%,4个病人脑转病灶明显缩小;而临床获益率可达68%,其中有2个病人疗效维持时间已经超过2年。不过加倍剂量的HER2双靶治疗,不良反应也不容小觑,有2个病人由于3度不良反应(心脏毒性以及癫痫发作)需要永久停药。 综上所述,民间抗癌绝技“靶向药剂量翻倍”,并非一无是处,但是需要在有经验的医生指导下,精选一部分病人、特殊的病情条件下,密切关注不良反应前提下,方可酌情尝试。 参考文献: [1]. JL Kuiper, D A M Heideman, E Thunnissen , et al. High-dose, weekly erlotinib isnot an effective treatment in EGFR-mutated non-small cell lung cancer-patientswith acquired extracranial progressive disease on standard dose erlotinib.Eur J Cancer. 2014 […]

小D
2年又2年,长期生存竟如此轻而易举!“选对了药,肺癌并没有那么可怕。”

2年又2年,长期生存竟如此轻而易举!“选对了药,肺癌并没有那么可怕。”

以靶向治疗为代表的癌症“精准治疗”,顾名思义,是一类建立在对癌症有精确认知、并发动精准“攻击”的基础之上的治疗手段。 一直以来,我们都将“个性化”视为发挥靶向治疗优势的前提。只有首先明确了癌症的致病基因突变,再挑选出最有针对性的那款药物,才能够真正做到“釜底抽薪”。 基于这样的原理,靶向治疗药物的分类非常复杂而细致,衍生出的药物种类更是难以计数。从2017年开始,NCCN指南已经推荐非小细胞肺癌患者检测12种能够用于指导治疗方案选择的基因。其中一部分基因用于指导用药,一部分基因用于预测疗效、评估疗效较好或疗效不佳。 在能够指导用药的基因突变中,有一类被称为“钻石突变”。它们的检出率不高,但靶向药物疗效非常出色,经常能将患者的生存期延长到两年、三年、五年甚至是十年。 2年又2年,选对了药物,长期生存竟然如此轻而易举! 案例一:21+15+24个月 72岁男性,早年有吸烟史(<5 包年*),诊断局部晚期肺腺癌(肺门、纵隔和同侧锁骨上淋巴结受累),荧光原位杂交(FISH)检查发现ROS1重排(37.5%)。 患者的一线方案选择了同步放化疗,疾病控制21个月,并随后复发,并接受了手术治疗。术中取得的标本验证了ROS1重排以及融合突变。 手术的疗效维持了15个月,后续检测出了肺局部及远处淋巴结转移,幸而尚未发生脑转移。标本活检发现了ROS1融合突变。 此次复发后患者接受了克唑替尼一线治疗,效果良好,患者再次保持了24个月的无癌生存。 *包年:即“每天吸烟的包数”与“吸烟年数”的乘积,是判断患者吸烟史严重程度的决定性指标。 案例二:44+13个月 这位男性患者非常年轻,32岁,只有非常轻微的吸烟史(<1 包年),诊断为晚期肺腺癌,双肺及腋窝淋巴结都有转移病灶。FISH检查提示存在ROS1重排(67.5%)。 患者一线便接受了克唑替尼治疗,持续缓解整整44个月!后续在右下肺发现了新的病灶,并重新接受了基因检测(二代测序),并确认了耐药突变EZR-ROS1融合以及ROS1-S1986F突变。 患者二线接受了劳拉替尼治疗,至当前随访13个月,疗效仍在持续。 案例三:90岁,12个月 第三个案例来自一位年龄非常大的患者。这位患者是一名90岁的女性,从未吸烟,诊断为左肺腺癌,确诊时有胸腔积液。 患者一线接受了全身性化疗,但是没能取得缓解。由于胸腔积液严重,患者接受了胸腔穿刺术,以及胸腔内滴注顺铂治疗,但很快胸腔积液再次增加,且伴随严重的副作用,呼吸困难。 免疫组化提示患者ROS1为阳性,因此接受了克唑替尼治疗。治疗第1个月,患者的症状出现了明显的改善;治疗仅2个月,患者的呼吸困难症状消失了。此时的影像学检查结果显示,患者的疾病控制稳定。 此后患者又继续接受了10个月的克唑替尼治疗,直至再次复发。从患者确诊到最终因肝肾功能严重不全而死亡,生存期共14个月。 上述三例患者,在治疗的过程中都选择了克唑替尼,除了基础体力较差的第三位患者以外,两位患者的缓解期都非常长;而即使是胸水非常严重、高龄的第三位患者,仍一度在克唑替尼的治疗下取得了稳定。 2年又2年,只要选对了药物,患者的生存期非常有希望取得明显的延长! 三个案例中提到的克唑替尼、劳拉替尼都属于ROS1抑制剂,但它们的疗效各有侧重。其中克唑替尼属于第一代ROS1抑制剂,而劳拉替尼属于第三代ALK抑制剂,由于ROS1和ALK的结构非常相似,因此这款药物同样能够用于治疗ROS1突变患者,且对第一代ROS1抑制剂耐药的患者尤其疗效显著。 让我们一起来了解一下这些已经获批上市、或潜力非凡的ROS1抑制剂们吧。 克唑替尼 克唑替尼是最经典的第一代ROS1抑制剂,目前已经获批上市。 2016年获批时的依据、克唑替尼的全球性PROFILE 1001试验结果显示,存在ROS1重排的晚期非小细胞肺癌患者接受治疗,整体缓解率为72%,疾病控制率为90%,中位缓解持续时间为17.6个月,中位无进展生存期17.6个月(后持续提升至19.2个月以上)。 后续于2019年更新的长期随访(62.6个月)结果显示,患者整体缓解率72%,中位缓解持续时间24.7个月,中位无进展生存期19.3个月,中位总生存期长达51.4个月。 恩曲替尼 今年年初,研究者公开了恩曲替尼治疗ROS1阳性非小细胞肺癌的长期随访结果,证明了恩曲替尼能够使患者获得长期的临床益处。除此以外,恩曲替尼治疗脑转移患者的效果也显著地超过了克唑替尼。 01 缓解率:整体缓解率67.1%,部分亚型可达72.9% 根据分析,接受恩曲替尼治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者的整体缓解率为67.1%;其中临床完全缓解率为8.7%,临床部分缓解率为58.4%,此外还有8.7%的受试患者疾病稳定。 研究者同样分析了ROS1基因与不同基因融合突变的亚型的患者,接受恩曲替尼治疗的缓解率差异。其中,在CD74-ROS1融合突变型(最常见的ROS1融合突变亚型,约占30%)患者中,恩曲替尼治疗的整体缓解率为72.9%;在SLC34A2-ROS1融合突变型患者中,恩曲替尼治疗的整体缓解率为57.1%。 02 缓解持续:快速响应、中位持续15.7个月 研究同样分析了从患者开始接受恩曲替尼治疗到发生临床响应的时间。结果显示,患者的中位响应时间为0.95个月,即超过50%的患者在接受治疗不到一个月的时间内便达到了临床缓解。 而所有患者的中位缓解持续时间为15.7个月,63%的患者缓解持续超过12个月。 03 脑转移:高缓解率、持久响应,颅内病灶缓解率79.2% 值得注意的是,由于恩曲替尼的入脑活性良好,因此基线存在脑转移的患者对于恩曲替尼治疗的响应率与总人群的数据相似,整体缓解率为62.5%;基线不存在脑转移的患者,整体缓解率为69.5%。 同时,脑转移患者的缓解持续时间也非常稳定,55%的患者缓解持续超过12个月。分析结果同样认可了恩曲替尼对于患者颅内病灶的疗效,颅内病灶缓解率达到了79.2%。 04 生存期:81%的患者生存超过1年 截至数据结束时,大部分的患者能够保持无进展生存,中位无进展生存期为15.7个月;在脑转移患者中,中位无进展生存期为8.3个月。 目前为止,试验的总生存期数据尚不成熟,但在12个月时,有81%的患者保持生存。 05 随访1年以上患者组:缓解率73.4%,持续16.5个月 根据一组94例患者,随访超过1年的疗效结果,恩曲替尼治疗的整体缓解率为73.4%,中位缓解持续时间16.5个月,中位无进展生存期为16.8个月。 从ROS1抑制剂的角度来说,克唑替尼和恩曲替尼这两款药物同属于第一代,那么两药孰优孰劣呢? 根据研究者的分析,恩曲替尼的整体缓解率与其它ROS1抑制剂相仿,包括克唑替尼(PROFILE 1001研究:72%;OxOnc研究:71.7%),以及尚未接受过靶向治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者使用色瑞替尼(62%)或劳拉替尼(62%)的疗效。 […]

半夏
真实世界研究数据披露!吡咯替尼显著延长乳腺癌脑转移总生存

真实世界研究数据披露!吡咯替尼显著延长乳腺癌脑转移总生存

文章来源:汝爱一生   HER2阳性转移性乳腺癌(MBC)预后较差,容易发生脑转移(BM)。吡咯替尼是一种新型的不可逆酪氨酸激酶抑制剂(TKI),可显著改善HER2+转移性乳腺癌患者的无进展生存期(PFS)。然而,来自HER2+BM患者的总体生存率(OS)数据的分析仍然很少。在这项多中心真实世界研究中,吡咯替尼显示了一种新的泛HER2 TKI治疗BM的前景。 何谓真实世界研究? 真实世界研究就是针对临床研究问题,在真实世界环境下收集与研究对象健康状况和/或诊疗及保健有关的数据(真实世界数据,Real World Data,RWD)或基于这些数据衍生的汇总数据,通过分析,获得药物的使用价值及潜在获益—风险的临床证据的研究过程。 真实世界证据是药物有效性和安全性评价证据链的重要组成部分,而真实世界数据则是产生真实世界证据的基础,没有高质量的适用的真实世界数据支持,真实世界证据亦无从谈起。因此,真实世界证据有助于推动药物的研发和监管,其重要性毋庸置疑。 试验设计 2018年6月至2019年8月,共有168例HER2+MBC患者参与了我们的真实世界分析。入选标准如下:(a)确认HER2+MBC病理诊断(免疫组织化学[IHC]3+或荧光原位杂交阳性结果[FISH]);(b)经修订的实体肿瘤1.111评价标准(RECIST1.1);(c)血液学、肝和肾功能正常。入选排除标准如下:(a)停止吡咯替尼治疗;(b)吡洛替尼药物作为新辅助治疗;(c)严重副作用,不能根据药物说明减少剂量控制;(d)因其他未知原因丧失随访。   大多数入选的患者在基线接受400mg吡洛替尼,其中有15例患者(15/168,8.9%)因出现≥三级腹泻降至320mg吡洛替尼每21天一个周期。所有患者均经知情同意进行临床信息收集和随访检查。   患者基线特征 试验结果 在168名参与者中,有39例患者被诊断为BM,129例在接受吡洛替尼治疗前没有发生BM。   中位随访18.5个月后,在全部168例患者中,中位PFS为8.00个月(7.3–10.53),中位OS为19.07个月(15.13–22.87)。     在39例BM患者中,中位PFS无显著差异(8.67个月,95% CI: 6.43–11.87),中位OS有所下降(13.93个月,95% CI: 10.53–20.67)     在39例BM患者中,有17例患者(43.59%、17/39)接受了手术/放疗,22例患者(56.41%、22/39)未接受治疗。结果显示数据如下:     研究人员们还对比了肿瘤突变负荷较高的患者与较低的患者,其结果显示: mPFS:4.9个月vs 13.44个月(P=0.0072) mOS:8.2个月vs 22.87个月(P=0.0028) 总 结 随着HER2靶向药物的发展,BM患者有了更多的治疗选择。基于EMILIA试验的结果证实了T-DM1对HER2+MBC的PFS和OS的优势,但kamilla研究表明,BM患者接受T-DM1治疗的无进展生存期只有5.5个月。与单克隆抗体相比,小分子TKI在穿透血脑屏障方面更能发挥作用。在这项研究中,接受吡咯替尼脑转移组的无进展生存期为8.67个月,总生存期为13.93个月,吡咯替尼治疗HER2阳性晚期乳腺癌脑转移产生了令人鼓舞的临床疗效,手术或放疗联合吡咯替尼可显著延长这类患者的总生存期。而肿瘤突变负荷可能是预测无进展生存和总生存的探索性生物标志,其临床应用仍有待进一步验证。       参考资料 REFERENCE 1.《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行)》. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20200107151901190.html 2.《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行)》的起草说明. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/ 20200107151901190.html 3.  Anwar M, Chen Q, Ouyang […]

半夏
信迪利单抗获NMPA批准新适应证;柳叶刀揭示仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌显著延缓功能恶化;

信迪利单抗获NMPA批准新适应证;柳叶刀揭示仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌显著延缓功能恶化;

文章来源:医学界肿瘤频道   要点提示 The Lancet:仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌较索拉非尼更能延缓功能恶化 JNCI:原发性肿瘤侧移对未经治的晚期结直肠癌预后和预测具有一定价值 Neuro-Oncology:III期临床研究揭示厄洛替尼联合全脑放疗治疗NSCLC脑转移患者并无iPFS获益 新药:信迪利单抗获NMPA批准新适应证! 文末有投票,欢迎选出你最感兴趣的资讯噢~   01 The Lancet:仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌较索拉非尼更能延缓功能恶化 The Lancet于2021年6月1日发表的REFLECT研究结果显示:与索拉非尼相比,仑伐替尼在临床相关领域的健康相关生活质量(HRQOL)获益的证据支持使用仑伐替尼延缓晚期肝细胞癌功能恶化。 肝细胞癌是世界范围内第三大癌症相关死亡原因。在治疗期间保持HRQOL是一个重要的治疗目标。本研究的目的是评价仑伐替尼和索拉非尼对HRQOL的影响。 文献发布截图 REFLECT研究是一项多中心、III期、随机、开放标签的非劣效研究,比较了仑伐替尼和索拉非尼作为不可切除肝细胞癌一线系统性治疗药物的有效性和安全性。在2013年3月14日至2015年7月30日期间,纳入的954名符合条件的患者1:1随机接受仑伐替尼 (n=478)或索拉非尼(n=476)治疗,其中有931名患者可分析[仑伐替尼(n=468);索拉非尼(n=463)]。   相比于完整的HRQOL,基线患者报告结果(PROs)评分反映了受损的HRQOL和功能以及相当大的症状负担。   在大多数PRO量表中,总体平均变化与基线估计的差异通常有利于仑伐替尼,而非索拉非尼组,尽管这种差异并无统计学意义或临床意义。与索拉非尼治疗的患者相比,仑伐替尼治疗的患者在QLQ-C30疲劳(HR 0.83,95%CI 0.69-0.99)、疼痛(HR 0.80,95%CI 0.66-0.96)和腹泻(HR 0.52,95%CI 0.42-0.65)的恶化方面出现了具有统计学差异的显著延迟。 02 JNCI:原发性肿瘤侧移对未经治的晚期结直肠癌预后和预测具有一定价值 2021年6月1日,一篇发表于JNCI的荟萃分析显示:原发性肿瘤侧移(PTS)的预后价值仅限于KRAS突变野生型(KRAS-WT)人群。PTS可预测EGFR抑制剂的疗效,对左侧转移性结直肠癌(mCRC)患者的总生存期(OS)有显著的改善。这些结果提示mCRC应基于PTS和KRAS状态进行治疗选择。   文献发布截图 该研究通过对ARCAD数据库中12个一线随机试验的9277例mCRC患者的PTS数据进行收集分析,采用Kaplan-Meier和Cox模型评估OS和无进展生存期(PFS),根据年龄、性别、表现状态、既往放疗/化疗等因素进行调整,并按治疗方式进行分层。   结果显示,与右侧mCRC患者(n=2421,26.1%)相比,左侧mCRC患者(n=6856,73.9%)的中位OS( 21.6 v 15.9个月)和中位PFS( 8.6 v 7.5个月)更长。 PTS与KRAS突变之间的相互作用有统计学意义(p<0.001):KRAS-WT的患者中左侧mCRC与更好的预后相关(OS HRadj = 0.59,95%CI = 0.53-0.66;PFS HRadj =0.68, 95%CI = 0.61-0.75),但在KRAS突变的患者中则没有。 在左侧KRAS-WT肿瘤中,EGFR抑制剂对存活有利(OS HRadj = 0.85,95%CI = 0.75-0.97,P= […]

半夏
肺癌脑转移就走到了生命的尽头?正确选择药物,生存期同样可以超过2年!

肺癌脑转移就走到了生命的尽头?正确选择药物,生存期同样可以超过2年!

文章来源:基因药物汇   脑转移是肺癌发展至中晚期甚至终末期的重要表现与标志之一。中国肺癌脑转移诊治专家共识中指出,根据病理类型的不同,约20%~65%的肺癌会在疾病的进展过程中发生脑转移。更有相当一部分患者,如小细胞肺癌患者,在确诊时已经伴有脑转移。 与其它部位的转移相比,脑转移病灶的治疗更加困难。如果不进行干预,发展至脑转移的肺癌患者自然生存期约为1~3个月左右,因而被很多患者视为一道“催命符”,避之不及。 但现在各类新药投入临床,有效的方案选择越来越多,肺癌脑转移的患者终于迎来了延长生存期的机会。甚至在一些新药的治疗下,无进展生存期超过2年也成为了可能!   ALK:脑转移患者缓解率82%! 能够用于治疗肺癌脑转移患者的药物很多,其中靶向药物ALK抑制剂劳拉替尼的疗效在众多药物中都称得上是夺目。 劳拉替尼(Lorlatinib,Lorbrena)是首款获得FDA批准上市的第三代ALK抑制剂,与前代的方案相比,劳拉替尼在疗效上可谓是取得了全面的提升。 根据2020年ESMO大会上公开的研究结果,基线存在脑转移的患者,接受劳拉替尼治疗的整体缓解率为82%,其中完全缓解率高达71%;而在对照组中接受克唑替尼治疗的脑转移患者,整体缓解率仅有23%。 对于所有接受了劳拉替尼治疗的患者,至治疗33个月时,仍有超过60%的患者疾病控制良好,保持着无进展生存的状态;而接受了克唑替尼治疗的患者,无进展生存率仅有约20%。   克唑替尼是一款最经典的第一代ALK抑制剂,广泛应用于ALK及ROS1突变的肺癌患者。但这款药物的入脑性并不强,对于脑部病灶的控制效果及治疗效果并不理想。而ALK突变的肺癌患者发生脑转移的风险很高,长期以来,这部分患者的生存情况非常不理想。   而劳拉替尼的问世,凭借着其出色的入脑能力逆转了患者的生存困境。2020年末,劳拉替尼已经获得了FDA授予的优先审查资格,相信会在今年为患者们带来更大的惊喜。   ROS1/NTRK:脑转移患者缓解率75%! 作为NTRK/ROS1/ALK多靶点抑制剂“广谱抗癌药”的恩曲替尼(Entrectinib,Etreso),同样是一款在脑转移患者的治疗中发挥出色的靶向治疗药物。   根据2020年ESMO大会上公开的亚洲患者治疗数据,恩曲替尼治疗NTRK突变阳性的脑转移患者,整体缓解率75%;治疗ROS1突变阳性的脑转移患者,整体缓解率同样达到了75%,颅内病灶缓解率也达到了41.2%。   作为第二款获批了实体瘤适应症的“广谱抗癌”靶向治疗药物,恩曲替尼在许多患者心目中的地位非常高。在拉罗替尼和恩曲替尼两款NTRK抑制剂问世之前,NTRK突变患者的靶向治疗还属于一个空白的区域,因此这两款药物为患者带来的益处是开创性的。   亚洲中心的研究结果同样证实了恩曲替尼对于我国患者的强大治疗潜力。目前,恩曲替尼及其它众多NTRK抑制剂新药在我国中心的临床试验均在招募患者,大家可以咨询全球肿瘤医生网医学部(400-666-7998)了解招募的详细标准,或申请入组参与临床试验。   MET:脑转移患者缓解率52.4%! MET突变最大的特点之一在于它既是一种原癌基因,也可能发生在对于前线治疗方案耐药的EGFR等突变的患者当中。这样的特点,使MET突变患者对于药物的入脑性有了更高的要求。   MET抑制剂特普替尼(Tepmetko,Tepotinib)入脑性比较强,治疗MET ex14跳跃突变的脑转移非小细胞肺癌患者,整体缓解率52.4%,疾病控制率更是达到了76.2%。   MET是近年来受到广泛重视的新兴治疗性靶标之一,还曾经被我国国家卫计委(现卫健委)列入重大专项,相关药物的研究非常丰富。   目前,预计或已经在中国开展了临床试验项目的MET抑制剂有数十种,广泛覆盖包括初治到EGFR抑制剂耐药在内的各类患者。想尝试新药的患者可以联系医学部(400-666-7998)在专业医学顾问的指导下进行选择与申请。   ROS1:脑转移患者缓解率62.5%! 由于ALK和ROS1的结构相似,因此这两类突变的患者治疗方案也比较相似,包括克唑替尼在内的大部分靶向治疗药物可以同时应用于两类患者。同样的,ROS1突变的患者发生脑转移后的治疗方案也是一大难题。   与现有药物相比,各类创新药物在这一方面投注了更多的努力,疗效也更好。其中,来自我国的Ⅰ类创新药物尤克替尼(TQ-B3101)疗效非常出色。   根据2020年ASCO大会上公开的研究结果,使用尤克替尼治疗发生了脑转移的ROS1/ALK/MET突变患者,整体缓解率达到了62.5%。且尤克替尼能够有效避免患者的癌细胞转移至脑部,在22例基线无脑转移的患者中,仅有1例患者在治疗后发生了脑转移。   包括尤克替尼在内,许多ROS1新药的临床试验项目都在招募患者,其中包括了相当一部分正在招募克唑替尼耐药患者的项目。大家可以联系医学部(400-666-7998)了解详情,或进行申请。   小汇有话说 不论是哪一种肿瘤,及时发现、尽早治疗都是挽回患者生命最重要的“法宝”。患者应当遵照医生的指导,重视复查、定期复查,将脑转移或者复发扼杀在摇篮里。   但即使做到了定期复查,也不能保证百分百发现转移病灶。如果确诊时转移病灶已经体积较大,或已经发生了多处转移,那么选择一种合适的治疗方案,就成了延长患者生存期的“法门”。   我们都说“头”等大事不容含糊,一旦癌细胞迁移到了患者的脑部、形成了脑转移病灶,显然也需要严谨和专业地选择一种更有效的手段来进行治疗。   到那时,患者一定要相信医生、配合医生,抓住生存的机会,让治疗手段发挥它最大的效果。    

半夏
脑部异常影像:是脑肿瘤,还是治疗导致的坏死?千万要弄清楚!

脑部异常影像:是脑肿瘤,还是治疗导致的坏死?千万要弄清楚!

脑部原发肿瘤并不罕见,此外,脑部还是癌细胞常见的转移部位。不过,脑部影像出现了异常,有时候不一定是肿瘤,也可能是放疗等治疗手段导致的脑坏死。这两者的影像学特征类似,难以区分。如果混淆了两者,会耽误治疗,给病人带来不必要的负担和痛苦。 难以区分的脑肿瘤和放射性坏死 立体定向放射外科(SRS)是放疗的一种,是针对单发或少数多发脑转移病灶的传统治疗方法,比如 大家熟悉的伽马刀,就属于其中一种。临床SRS一般用于体力状况较好的患者。SRS治疗放射点比较集中,对正常组织的损伤较少,副作用较轻,能在短期内控制肿瘤发展,但缺点也比较明显,可引起血管损伤及局部炎症,由此产生的放射性脑坏死给患者带来极大痛苦。 更麻烦的是,放射性脑坏死和脑肿瘤在影像学上有时难以区分,症状上相差也不大,这给通过头颅影像进行疗效评估的临床医生带来极大挑战。 脑肿瘤往往缺乏血管,中心可有明显坏死区,这种影像学特征很容易和放射性坏死混淆。究竟是放射导致的坏死,还是转移瘤复发,或者是出现了其他肿瘤呢?如同雾里看花,完全无法判断。 错把脑肿瘤当放射性坏死 今天我们要给大家介绍的案例,充分体现了医学的复杂和治疗的困难。 60岁的A女士,烟龄较长,平均每年吸烟约30包。2018年10月首次就诊,原因是出现了持续3周的头痛、右上肢运动障碍和躯干共济失调。 根据A女士的病史和临床表现,医生给她做了头部和胸部的影像学检查,发现右侧小脑、右侧大脑顶叶,以及右肺上叶存在可疑病灶。通过气管旁淋巴结活检,A女士被诊断为肺腺癌,存在KRAS G12C突变,且PD-L1高表达(>50%)。 随后,医生和A女士确定的治疗策略是:两个脑转移孤立病灶进行SRS放疗;全身治疗则入组一个尼拉帕利(Niraparib)联合帕博利珠单抗(Pembrolizumab,K药)的2期临床试验。 2018年12月~2019年6月期间,A女士出现新发脑部病灶,这包括位于先前病灶中间的另一个右颞叶的病灶。为此,她不得不再次接受SRS放疗(图1)。 图1 A女士治疗过程中进行的MRI随访(黄星表示在相应时间点病变处进行SRS) 因出现新发病灶被评估为“疾病进展”,A女士退出了2期临床试验。医生为她制定了二线治疗方案,即K药联合化疗。2个月后,A女士的头痛症状逐渐加剧。 因为接受了SRS、免疫和靶向治疗,医生首先考虑头痛加剧是“放射性坏死”所致,但接受糖皮质激素治疗后,这些“坏死灶”看上去并没有任何好转。MRI显示,A女士右侧颞叶和右侧小脑周围强化灶扩大了(图2A)。与之形成对比的是,肺部肿块和淋巴结病变在2019年随访过程中逐渐缩小。 随后,A女士接受培美曲塞联合贝伐单抗治疗,同时对可能的“放射性坏死”进行升级干预。 不幸地是,升级干预对A女士的“放射坏死灶”并没有显著效果。2020年1月~5月,A女士出现新的神经系统症状,包括右手震颤、视力模糊、构音障碍和个性改变。随后,她右侧小脑病变与右侧震颤逐渐改善,但右侧颞叶病灶在贝伐单抗和糖皮质激素治疗下,仍进一步扩大(图2B)。 图2 A女士的头颅MRI检查 (A)2019年12月右颞叶(上)和右小脑(下)代谢物的代表性磁共振波谱;(B)2020年4月右颞叶(上,白色箭头所示高灌注)和右小脑(下,白色菱形所示低灌注)的动态磁化率对比磁共振灌注成像。 病情进一步加重,A女士不得不再次住院,接受缓解精神症状的“右侧颞叶脑肿块减压切除术”。作为临床诊疗常规,医生对其肿块进行了病理学检查,令大家意想不到的事情发生了:病理学显示,A女士的颞叶脑肿物为胶质肉瘤(IDH野生型,MGMT启动子甲基化),并不是肺癌转移(图3)。 图3 A女士右侧颞叶肿物切除后的组织病理学评估提示脑胶质瘤 (A)HE染色;(B)GFAP染色;(C)Masson染色;(D)HE染色标本显示血管周围肿瘤细胞坏死。 术后,A女士的神经精神症状逐渐改善,头痛缓解,但构音障碍等仍存在。医生评估她的体力状况后,认为适合进行低分割辅助放化疗。她接受了CT模拟放疗计划,但最终权衡风险和获益后,暂不住院继续治疗。 脑部异常影像准确鉴定的重要性 A女士肺部原发灶和淋巴结病灶在接受治疗后明显好转,与颞叶新发病灶明显扩大形成鲜明对比,此时应怀疑新发的脑部病灶并不是转移瘤,而是其他疾病的可能性。如果鉴别困难,而出现的症状符合手术活检指征时,应考虑手术等选项。 接受免疫治疗、靶向治疗和头颅SRS放疗的患者,出现脑坏死的概率较大。而放射性脑坏死和脑肿瘤在影像学上有时难以区分,症状上相差也不大,但是治疗方式却截然不同。因此,在鉴别时要格外谨慎。肿瘤患者的时间是有限的,不适合的治疗方式不仅在经济上加重了患者及家庭的负担,更是浪费了患者宝贵的时间。 参考文献 Qian D et al. Co-Occurrence Conundrum: Brain Metastases from Lung Adenocarcinoma, Radiation Necrosis, and Gliosarcoma. Case Rep Oncol. 2021; 14: 487-492.    

半夏
脑放疗会变傻?这项技术可破解

脑放疗会变傻?这项技术可破解

脑转移,是癌症最常见的转移部位之一。肺癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤等诸多实体瘤,均容易发生脑转移。 比如EGFR和ALK突变的晚期肺癌,确诊的时候就有20%-40%的患者合并脑转移,而且随着治疗时间的拉长,脑转移的发生率还在不断累积:有数据显示,近70%的ALK突变晚期肺癌患者,在其治疗的全过程中,会遭遇脑转移。 由于血脑屏障的存在,大多数药物不能很好地穿透到脑部,对脑转移的控制力和治疗效果偏差。因此脑部放疗,是绝大多数脑转移患者需要接受的治疗。 脑部放疗主要包括两大类:全脑放疗和立体定向放射外科(比如X刀、伽马刀、TOMO刀、射波刀等)。 1 全脑放疗   顾名思义,就是整个脑部都接受放疗,这样做的好处是可以把影像学可见的肿瘤和影像学暂时不可见的微转移灶一网打尽、不留死角。 坏处也是显而易见:可能造成对神经系统高级活动,比如记忆、情感、认知等功能的损害,有些甚至是持久的不可逆的损害。 2 立体定向放射外科   以各种刀命名的立体定向放射外科:可以精准地指向少数几个(一般是三五个以内)、大小较小(一般不超过3-5cm)的脑转移灶,给的剂量可以高一些,对周围的正常组织损伤可以小一点。 但其坏处也很明显:个数太多、大小太大或者部位特殊的脑转移瘤,无法接受精准的立体定向放疗,目前来看只能做全脑放疗。 既然全脑放疗短时间内,对于一部分脑转移患者而言,依然是不可缺少的治疗手段;那么,如何降低全脑放疗导致的脑损伤发生率呢,尤其是神经认知功能? 近年来的研究显示:海马保护以及口服美金刚,可以显著降低脑部放疗造成的认知功能障碍。近日,全球第一个探索海马保护的三期临床试验结果,在《JCO》杂志发布。 美国放射肿瘤协会牵头的这项临床试验,从2015年7月到2018年3月,招募了518名合并脑转移、需要接受全脑放疗的实体瘤患者,1:1分组,一组接受常规全脑放疗,一组接受海马保护下的全脑放疗。 下图展示了海马保护的具体操作示意图: 入组的患者,原发肿瘤主要是乳腺癌、肺癌、肾癌等,中位随访7.9个月,结果显示: 海马保护,可以显著降低神经认知功能的损害,严重的神经损伤发生率下降了26%。 ○ 日常工作能力严重受损的发生率从40.4%下降到了23.3%; ○ 学习能力严重下降的发生率从24.7%下降到了11.5%; ○ 记忆能力严重受损的发生率从33.3%下降到了16.4%。 此外,接受海马保护的实验组,乏力、近事遗忘、言语功能障碍等发生率也明显下降。不过,两组之间生存期并无差异。 既然海马保护可以明显降低全脑放疗导致的脑损伤,那么就有了一定的底气,对较大的肿瘤病灶局部加一定的剂量,从而进一步提高疗效。 近期,《Neuro-oncology》就公布了一项II期临床试验,在海马保护的前提下,对脑转移进行局部加量,以期达到脑部损伤不加重的前提下,进一步提高疗效。 这项临床试验入组了50名合并脑转移的晚期实体瘤患者,中位年龄是60岁,绝大部分是肺癌脑转移患者,入组的患者全脑接受20Gy的照射,同时实施海马保护技术,对局部较大的病灶加量到40Gy。 中位随访3个月,结果显示:1年局部复发率为8.8%,3级不良反应主要是恶心、呕吐、头痛等,脑部高级认知功能障碍发生率为10.6%。 这一系列不良反应数据与既往低剂量全脑放疗数据相似,但局部加量后肿瘤复发率明显下降。海马保护的前提下局部加量,值得进一步研究。 参考文献: [1]. PhaseII trial of hippocampal-sparing whole brain irradiation with simultaneousintegrated boost for metastatic cancer.NeuroOncol2020 Dec 18;22(12):1831-1839 [2]. HippocampalAvoidance During Whole-Brain Radiotherapy Plus […]

小D
脑转移进展风险降低68%,图卡替尼改变HER2阳性晚期乳腺癌治疗格局

脑转移进展风险降低68%,图卡替尼改变HER2阳性晚期乳腺癌治疗格局

图卡替尼(Tukysa)是近期被FDA批准上市的高选择性HER2小分子靶向药物,用于联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗局部晚期无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌的患者,其显著优势在于能有效对付脑转移。 作为全球女性高发的恶性肿瘤之一,乳腺癌是每个女性的噩梦。与其他癌症不同的是,乳腺癌治疗要看雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体2(HER2)三个指标。其中,HER2阳性约占全部乳腺癌的15%至20%。 与HER2阴性乳腺癌相比,HER2阳性乳腺癌往往侵略性更强且更容易复发,高达50%的转移性HER2阳性乳腺癌患者会发生脑转移。 近年来,随着多种抗HER-2靶向药物曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼、吡咯替尼等的问世,HER-2阳性乳腺癌的生存期不断延长,预后显著改善。 同为抗HER-2靶向药,图卡替尼的优势在何处呢?针对脑转移治疗究竟有多大改善呢?图卡替尼HER2CLIMB 研究的临床数据带给我们明确的答案。 HER2CLIMB研究是一项随机、安慰剂对照、双盲试验,共招募了15个国家的612例有或无基线脑转移的转移性HER2阳性乳腺癌患者。 患者以2:1比例随机分配接受图卡替尼(410例)或安慰剂(202例)联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗。所有患者均已确诊HER2阳性,脑转移患者占47.5%。 图1  HER2CLIMB研究设计 研究结果 图卡替尼组显著改善总人群的总存期(OS)和无进展生存期(PFS) 总人群的研究结果显示,图卡替尼组中位PFS为7.8个月,安慰剂组为5.6个月。 图卡替尼组PFS超过1年乳腺癌患者的比率为33.1%,安慰剂组为12.3%。图卡替尼组的中位OS期为21.9个月,安慰剂组OS为17.4个月。图卡替尼组OS超过2年乳腺癌患者的比率为44.9%,安慰剂组为26.6%。(图2) 图2 HER2CLIMB研究总体人群PFS和OS 通过研究结果发现,图卡替尼组显著改善了患者的PFS和OS,使死亡风险降低34%,临床效果可以称为“非常显著”。而针对HER2阳性脑转移乳腺癌的患者,图卡替尼带来了更加振奋人心的结果? 图卡替尼使CNS-PFS进展风险降低了68 % 为进一步探究图卡替尼对HER2阳性乳腺癌脑转移患者的作用效果,研究对存在脑转移人群进行了进一步亚组分析。在总体人群中,有291例患者(48%)基线时存在脑转移。 其中,108例在基线时进展为活动性转移,有66例未经治疗的活动性转移,有117例治疗的脑转移稳定且无进展迹象。经图卡替尼治疗和对照治疗分别有198例(48%)和93例(46%)。 结果显示: 图卡替尼组和安慰剂的中位CNS-PFS分别9.9个月和4.2个月,图卡替尼使CNS-PFS进展风险降低了68 % (图3)。两组的中位OS分别为18.1个月和12.0个月,图卡替尼组的总体死亡风险降低了42%。(图4) 图3 脑转移患者的CNS-PFS获益  图4 脑转移患者的CNS-PFS获益 根据HER2CLIMB研究针对脑转移患者的分析,充分说明了图卡替尼入脑浓度高的特点。中位CNS-PFS延长了5.7个月,中位OS延长了6.1个月,降低了CNS-PFS进展风险和死亡风险。 在患有活动性脑转移患者中,两组的中位CNS-PFS分别为9.5个月和4.1个月,图卡替尼使这类患者的CNS-PFS进展风险降低了64%。这一结果提示,图卡替尼使得脑部病灶进展得到延迟。 图5 活动性脑转移患者的生存获益 在稳定脑转移患者中,两组的中位CNS-PFS分别为13.9个月和5.6个月,图卡替尼使其CNS-PFS进展风险降低了69%。 在活动性脑转移并且基线伴可测量颅内病灶患者患者中,图卡替尼组的颅内客观缓解率(ORR-IC)为47%,显著高于高于对照组(20.0%),中位DOR-IC分别为6.8个月和3.0个月。 图6 活动性脑转移并且基线伴可测量颅内病灶患者的ORR-IC 在接受局部治疗后继续接受研究治疗的脑部独立进展(CNS首次进展)患者中(n=30),图卡替尼组第二次进展或死亡的风险降低了67% (HR=0.33),中位PFS分别为15.9个月和9.7个月。 图7 脑部独立进展,依然接受既定研究治疗的患者PFS 综上,HER2 CLIMB研究分析结果证明,对于HER2阳性乳腺癌患者,无论是颅内病灶还是外周病灶,研究方案均有显著效果。 图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨可以提高一倍颅内病灶反应率,降低2/3的CNS进展或死亡风险,降低接近一半的死亡风险。 安全性探究 作为小分子口服TKI,图卡替尼不同于拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼作用于HER-2、EGFR等多靶点,它仅阻断HER-2而不阻断EGFR。 因此其导致皮疹等不良反应更少,耐受性更好。在图卡替尼治疗组中,最常见的不良反应是腹泻、掌红斑感觉异常、恶心,患者在治疗耐受性良好。 小结 总体而言, 曲妥珠单抗和卡培他滨中加入图卡替尼,可在临床上显著降低患病或死亡风险。尤其是针对患有脑转移的HER2阳性转移性乳腺癌患者,图卡替尼联合用药将成为新的用药标准。 随着新药的临床试验产生的积极数据,未来晚期HER2阳性乳腺癌患者的治疗将有更多选择,也十分期待该方案在真实世界患者人群中的疗效和生活质量数据,以及中国人群的数据。 参考文献: 1. Murthy RK, Loi S, […]

半夏
40%肺癌会脑转移!香烟中的尼古丁可能起了推动作用

40%肺癌会脑转移!香烟中的尼古丁可能起了推动作用

脑转移发生率显著较高,而且无进展和总生存期更差

小D
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