免疫治疗重塑小细胞肺癌（SCLC）一线治疗格局

小细胞肺癌SCLC是一种难治、预后差的肺癌亚型，约占肺癌的15％，其特征是快速生长和早期扩散，绝大多数（> 70％）患者在诊断时已经处于IV期或广泛期（ES）。ES-SCLC的标准一线化疗方案为铂类（卡铂或顺铂）联合依托泊苷。但无进展生存期（PFS）低于6个月，总生存期（OS）在8-10个月左右。如何延长生存期，是小细胞肺癌面临最大的挑战！近年来，免疫治疗在SCLC治疗上取得很好的疗效，目前已有两款PD-L1抑制剂联合化疗治疗ES-SCLC获批上市。

 2021年7月14日，中国国家药监局（NMPA）正式批准了阿斯利康PD-L1抑制剂I药（度伐利尤单抗）的新适应症申请！用于广泛期小细胞肺癌（SCLC）的一线治疗，也成为第二款国内上市的治疗SCLC的免疫药物。

I药本次SCLC新适应症的获批是根据一项名为CASPIAN的研究，为全球多中心的III期随机对照研究，纳入了未经治的广泛期小细胞肺癌患者，并随机分为三组进行治疗：

①双免疫+化疗组：I药1500mg D1+tremelimumab（CTLA4抑制剂）75mg D1+依托泊苷+铂类治疗4周期后，接着用I药+tremelimumab进行维持治疗。

②PD-L1单抗+化疗组：I药1500mg D1+依托泊苷+铂类治疗4周期后，接着用I药进行维持治疗。

③化疗组：依托泊苷+铂类治疗4周期。

结果在2020WCLC上公布，在主要研究终点OS上，I药+EP化疗组（n=268），相比于单纯化疗组（n=269），一线治疗广泛期SCLC的中位OS有明显延长，分别为13个月及10.3个月，具有显著统计学差异（HR=0.73，P=0.0047），I药组1年OS率达到53.7%，化疗组只有39.8%。两组的18个月OS率分别为33.9% vs 24.7%，I药增加了近10%。

亚组分析发现，OS的获益在各种特征人群都可见。尤其是在低年龄组（＜65岁）、无吸烟史、无脑转移的患者中获益更明显。

阿替利珠单抗首次在中国获批是在2020 年 2 月 13 日，用于联合化疗（卡铂和依托泊苷）一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。获批是基于一项随机、双盲、多中心III期临床IMpower133 研究试验，在今年的ESMO大会中，其研究也有了最新进展！

试验共纳入403例初治的ED-SCLC患者，并将患者大致分为两组：(1）进行4个周期阿替利珠单抗+EP方案诱导，然后序贯阿替利珠单抗维持治疗；（2）EP+安慰剂治疗，序贯安慰剂维持治疗。

研究的主要终点为总生存期（OS）、无进展生存期（ PFS）。

最终研究结果显示，阿替利珠单抗组和安慰剂组中位OS分别为12.3个月vs10.3个月（P=0.007）；中位PFS分别为5.2个月vs4.3个月(P=0.02)。且经研究表明，阿替利珠单抗联合用药安全性可控。

在大会上，研究人员还公布了其接受Atezolizumab治疗的小细胞肺癌患者同时进行放疗的安全性试验结果！

在临床试验中，没有其他临床研究报告有关放疗【PCI、全脑放疗 (WBR) 或巩固胸腔放疗 (TRTX)】与Atezo作为单药或联合化疗的疗效或安全性的试验研究。对在接受治疗的所有 SCLC 患者进行了回顾性数据分析。从 2019 年 1 月到 2021 年 4 月，将联合化疗/免疫治疗作为诱导治疗或免疫治疗作为维持治疗的患者与接受类似放疗的未接受任何免疫治疗的患者进行比较。有35 名 SCLC 患者接受了颅骨和/或胸部照射（17 名患者尚未接受两种治疗）。无论是否同时使用 Atezo，PCI 或 WBR 患者都没有出现严重的 AE。在 TRTX 患者中发现了改善中位 PFS 的趋势（8.8 个月与 6.0 个月，p=0.062）。在 5 名在 Atezo 维持期间接受 TRTX 的患者中，初步证据表明与未使用 Atezo 的 TRTX 患者相比，肺功能没有恶化。

虽然已经有两款免疫药物再SCLC上展现很好的疗效，但并不是所有的免疫药物都能取得好的结果。

2018年8月，根据针对SCLC的I/II期CheckMate-032试验结果，其客观缓解率（ORR）为12%；中位缓解持续时间（DoR）达17.9个月，FDA批准O药（纳武利尤单抗）用于治疗接受过铂类药物化疗以及至少接受过一种其他疗法后疾病进展的小细胞肺癌患者。

2020年12月31日，O药二线治疗小细胞肺癌的CheckMate-331、CheckMate-451两项III期临床试验宣告失败。百时美施贵宝（BMS）宣布撤回其PD-1单抗纳武利尤单抗（O药）在美获批的SCLC适应症市场。

2019年6月，帕博利珠单抗（K药）同样获批用于既往接受过铂类为基础的化疗和至少一种其它治疗后发生疾病进展的SCLC。

令人遗憾的是，2020年默沙东宣布了Keynote604的研究结果：K药（帕博利珠单抗）联合化疗一线治疗广泛期SCLC中，未能达到的OS（总生存期）主要研究终点。这意味着相比化疗，K药的加入并不能带来生存时间的显著延长（HR=0.80，95% CI，0.64-0.98）！

 2021年，12 月 7 日，复宏汉霖的 PD-1 抑制剂斯鲁利单抗联合化疗的ASTRUM-005 研究宣布达到了主要研究终点。这是一项随机、双盲、国际多中心 III 期临床研究，旨在探究既往未接受过治疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中的疗效性与安全性。

研究的主要终点为总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、PFS2、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、安全性、药代动力学特征和免疫原性等。

截止 2021 年 10 月 22 日，该研究共纳入585 名患者（斯鲁利单抗组：n=389；安慰剂组：n=196）。在其中位随访时间12.3 个月时斯鲁利单抗组和安慰剂组的中位 OS 分别为 15.38 个月vs 11.10 个月（风险比（HR）为 0.6295% CI：0.48，0.80，p <0.001）。两个给药组的 2 年总生存率（OS）分别为 43.2% vs 8.0%。亚洲人群中，斯鲁利单抗组和安慰剂组的中位 OS 分别为 16.03 个月vs 11.10 个月（风险比HR为 0.59 95% CI：0.44，0.79，p <0.001）。

2022年4月7日，美国食品药品监督管理局（FDA）授予中国自主研发的创新型PD-1药物斯鲁利单抗用于治疗小细胞肺癌（SCLC）的孤儿药资格认定；2022年4月11日，中国食品药品监督管理局（NMPA）对其联合卡铂和依托泊苷，一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的上市申请进行了受理，小细胞肺癌治疗窘境将进一步被打破。

近日，在日本召开的2022年亚洲肺癌大会（ACLC 2022）上，康方生物以口头报告形式发表了其完全独立自主研发的全球首创双特异性抗体新药依沃西（PD-1/VEGF双特异性抗体，AK112）联合依托泊苷和卡铂一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的Ib期临床研究数据。

研究结果显示：在ES-SCLC的一线治疗中，依沃西联合化疗展现了优秀的抗肿瘤疗效和生存获益，安全性良好。截止到2022年6月1日，在7.2个月的中位随访时间中：

中位无进展生存期（mPFS）为6.9个月，6个月PFS率为52.1%；中位总生存期（mOS）数据尚未成熟。

客观缓解率（ORR）为87.5%，疾病控制率（DCR）为96.9%；

依沃西联合化疗一线治疗ES-SCLC安全可耐受，未观察到新的安全性信号。

 于2022.4.8拉开帷幕的美国癌症研究协会（AACR）年会最新报道传来，由吉林省肿瘤医院程颖教授担任Leading PI的CAPSTONE-1研究III期结果在会上进行了报道。该研究结果显示，与安慰剂联合化疗相比，阿得贝利单抗联合化疗的中位OS显著延长，分别为15.3个月 vs 12.8个月（HR= 0.72，单侧P= 0.0017）。1年OS率为62.9% vs 52.0%，2年OS率为31.3% vs 17.2%。据悉，NMPA已于2022.1受理阿得贝利单抗的上市申请许可，SCLC一线免疫治疗格局或被重塑！

虽然SCLC治疗困难，预后较差，但对攻克SCLC的探索始终未曾停歇。免疫治疗的探索之路也许并不是一帆风顺，但也让我们可能到了很多的希望。