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2019ELCC: 肺癌再爆新数据, 脑转、PD1、EGFR、预测因子等进展不断

作者:小D|2019年04月16日| 浏览:1294

今年ELCC(欧洲肺癌大会)在瑞士日内瓦刚落下序幕。会议上新进展连连,肺癌靶向、免疫新的亮眼数据不少,也报道了基因检测预测治疗疗效的结果。前几天,APP内已经报道过了一些重要的数据,今天再接力,继续跟进会议,给大家汇总会上几个重磅报道,带大家跟上肺癌最前线。

 

 

1

靶向篇

 

奥希替尼大放光彩:脑膜控制率高达91%,中国原发耐药机制公布

1. 奥希替尼治疗脑膜转移DCR达91%,OS创18.8个月新高!

 

会上报道了EGFR三代药奥希替尼(泰瑞沙,AZD9291)对脑膜转移的亮眼疗效,主要分析了奥希替尼80mg qd在AURA系列研究(AURA扩展队列、AURA2、AURA3及AURA17)中合并脑膜转移患者中的活性。共纳入22例T790M突变的脑膜转移(LM)晚期NSCLC患者,其中亚洲人占了82%。

 

结果显示,脑膜的ORR(客观缓解率)达到了55%,其中6例(27%)为CR(完全缓解)!脑膜的DCR(疾病控制率)更是高达91%!对于传统化疗难治的LM,奥希替尼展现了史上最满意的疗效。

 

 

LM患者的中位PFS(无进展生存期)为11.1个月,中位OS(总生存期)更是刷新纪录,达到了18.8个月!要知道,有LM的NSCLC患者既往的中位OS只有3-4个月左右,奥希替尼给这类预后极差的患者带来了新曙光。

 

 

其实,既往公布的BLOOM试验也分析了奥希替尼对LM的疗效。我们简单回顾一下,该研究纳入21例EGFR19/21突变的LM经治患者,使用奥希替尼160mg/天治疗。其中T790M突变共8例,LM的ORR为33.33%,DCR达到76.19%!并且2例达到脑脊液癌细胞的清除。将AURA研究LM患者与既往BLOOM研究对比,纵向分析的图形评估显示,两组研究有相似的非中枢神经系统肿瘤大小和LM灶的应答变化,提示奥希替尼80mg治疗LM的效果类似于160mg。

 

 

不愧是王牌药,奥希替尼不断带给我们惊喜,原本病情凶险的LM患者在用药后居然有半数可以活过18.8个月,打开了脑膜转移治疗新纪元。

 

2. NGS检测揭发中国患者对奥希替尼的原发耐药机制

 

会上也公布了宋勇教授团队对奥希替尼原发耐药机制的研究,用NGS二代测序探索了对奥希替尼无效的T790M阳性NSCLC患者的基因突变情况。共纳入117例用奥希替尼治疗患者,其中9例(7.69%)对奥希替尼原发耐药。经NGS分析,这9例患者仍存在EGFR敏感突变及T790M突变。另外,虽然检测到TP53、APC、STK11等突变,但这些结果与继发耐药患者相似。因此,宋教授团队认为T790M阳性患者对奥希替尼原发耐药的机制比较混杂,MET扩增、BCL2L11确实、HER2扩增、PTEN突变、EZH2突变可能是原发耐药的分子机制。

 

 

 

EGFR靶向药联合贝伐单抗治疗脑转移可延长生存期

大会报道了周彩存教授团队的EGFR-TKI(靶向药)联合贝伐单抗(抗血管生成药)治疗中国EGFR突变多发脑转晚期NSCLC患者的回顾性研究。共有59例患者纳入EGFR-TKI联合贝伐单抗治疗,149例用EGFR-TKI单药治疗。

 

结果显示,与TKI单药相比,TKI+贝伐单抗的颅内中位PFS延长了5.8个月,为8.2m vs 14m。TKI联合贝伐单抗的全身PFS亦有延长(14.4m vs 9m)。另外,TKI+贝伐单抗的患者中位OS延长了7.9个月,为29.6m vs 21.7m。

 

 

此外,TKI+贝伐单抗组具有更高的颅内和全身ORR。多元分析发现,贝伐单抗的加入与更长iPFS(HR=0.546,P<0.001),sPFS(HR=0.457,P=0.032)和OS(HR=0.467,P<0.001)显著相关。

 

 

EGFR-TKI联合抗血管生成治疗可以给具有多发脑转移的EGFR突变的NSCLC患者带来一定的临床获益,提示此种联合治疗策略可能是该类患者一个可选策略。

 

ALTA-1L数据更新:布加替尼完胜克唑,脑转移防控兼备

会上报道了布加替尼vs克唑替尼的ALTA-1L数据更新。该研究纳入了既往治疗线数≤1(未接受过ALK靶向药)的ALK+晚期NSCLC患者,接受二代TKI布加替尼或一代克唑替尼治疗。这次报道了共275例患者的结果。

 

布加替尼全身及颅内疗效更佳

 

结果显示,布加替尼的中位PFS明显优于克唑替尼,为未达到vs9.8个月,1年PFS率也更高(67% vs 43%)。

 

 

另外,布加替尼及克唑替尼的ORR为71% vs 60%(P=0.0678),有获益的趋势。中位DOR(反应持续时间)为未达到vs11.1个月。颅内疗效方面,对于有可测量脑转移灶患者,布加替尼ORR完胜克唑替尼(78% vs 29%),并且有11%达到了CR,而克唑替尼无CR。所有脑转的ORR方面亦是布加替尼更优,为67% vs 17%,CR率为37% vs 4%。

 

 

颅内PFS,布加替尼显著延长,为未达到vs5.6m。无脑转患者的PFS未成熟。

 

 

布加替尼展现良好脑转移及全身转移预防能力

 

布加替尼不仅对脑转有效,对脑转还具有一定的预防作用。

 

1. 在初治患者中,布加替尼组的6个月及12个月脑转移累计发生率更低(4% vs 15.5%,12% vs 22.6%)。

 

2. 在无脑转患者中,布加替尼组的6个月及12个月全身转移累计发生率更低(12.6% vs 20%,20.2% vs 36.8%)。

 

无论是脑转移或是全身转移,布加替尼都可以起到防转移于先的作用。

 

 

布加替尼治疗既往为接受过TKI的ALK+患者,从各方面疗效来看都优于克唑替尼,并且还具有降低脑及全身转移风险的作用。

 

2

免疫篇

 

IMpower150再分析:免疫或可用于EGFR-TKI耐药后治疗,PFS显著获益

IMpower150纳入既往未经化疗的晚期NSCLC患者,随机分为A组阿特珠单抗(atezolizumab,T药)+化疗(卡铂+紫杉醇)为,B组阿特珠+贝伐单抗+化疗,或C组贝伐+化疗治疗。该研究的阳性结果已获得FDA批准适应症。这次ELCC会上报出了研究中EGFR患者(占总人群的10%)的亚组分析,其中重点分析了至少经过一种TKI治疗失败后的患者疗效。

 

 

对于EGFR突变患者,B组(四药联用)的中位PFS及中位OS均优于C组(贝伐+化疗),PFS为10.9m vs 6.9m,OS为未达到vs18.7m。A组与C组的PFS及OS无差异。ORR亦是B组最佳,为71%(A组36%,C组42%)。这些结果之前已经报过,小编不再赘述。本次的重点是,亚组分析发现,B组中既往接受过TKI治疗失败患者的中位PFS同样得到了延长,为B组9.7m vs C组6.1m。

 

 

生存期方面结果雷同,B组中对TKI耐药患者的中位OS有延长的趋势,为B组未达到vs C组17.5个月,相信随着随访时间延长能体现出显著差异。

 

 

IMpower150不仅打破了EGFR突变患者无法从免疫中获益的“条规”,更是证明了该类患者在靶向耐药后仍有可能获益于免疫治疗,为EGFR-TKI耐药患者带来新希望。

 

MYSTIC研究再分析:后线治疗混淆OS结果,I药实际生存获益更明显

 

先复习下MYSTIC结果,研究纳入的初治晚期NSCLC患者随机为I药(durvalumab,Imfinzi)单药,I药+tremelimumab(CTLA4单抗),或铂类化疗治疗。试验虽然达到了OS终点,但是I药单药在PDL1≥25%患者的中位OS优势并不显著(P=0.036>0.01),只能说有统计学差异。不是说免疫对长生存获益有优势吗?怎么OS延长还不明显?这次大会上专家重点指出,研究中的化疗组患者在治疗进展后,部分患者也接受了免疫治疗,从而影响总体OS的判断。以下细说分析。

 

如下表,PDL1≥25%人群中,化疗组患者在治疗进展后,绝大部分(67%)都接受了免疫治疗,继而也能从免疫治疗获益。

 

 

进一步分析后续治疗中的不同线数,化疗组有一半患者2线接受了免疫治疗,其中使用最多的是nivolumab(O药)。

 

 

采用two-stage model(IPCW和RPSFT)对后续免疫治疗的影响进行校对后,durvalumab相比化疗的OS获益更加明显。中位OS从校对前的16.3m vs 12.9m拉开到16.2m vs 11.5m,HR由0.76变为0.66,P值也从0.036降到0.002,I药OS明显优于化疗。

 

 

本次结果告诉我们,对于PDL1≥25%患者,无论是一线的I药OS获益或是化疗组后线用O药免疫治疗,都提示免疫治疗有着长生存获益的优势。

 

OS延长7.6个月,亚裔患者可以从PD1获益更多

 

会上报道了选取POPLAR和OAK研究中接受PDL1单抗atezolizumab(T药)治疗的亚裔和白人390例患者的疗效差异(摘要号117O)。比较两人种间基线临床病理特征、预后及血基因检测结果的差异。

 

结果发现,亚裔较白人患者中位OS延长了7.6个月,为18.7 vs.11.1 月(P = 0.005)。入组患者中亚裔较白人患者吸烟者更少、中位肿瘤直径总和(BLSLD)更小,EGFR突变频率更高,PD-L1阴性比例更高、血肿瘤突变负荷(bTMB)更低。

 

回归分析显示人种是OS的独立预后因素(亚裔vs.白人:HR 0.647,P = 0.021)。此外,体能状况(PS)、组织病理类型、BLSLD和转移数量也同OS相关。基因STK11、EGFR、KEAP1、POLE、GRM3、ATM和STAG2突变与免疫治疗疗效相关,而TP53、KEAP1、APC、RB1、CREBBP、EPHA5和STAG2突变与OS相关。亚裔和白人患者各基因突变频率存在差异,EGFR(23.8% vs 8.5%),TP53(30.2% vs 46.9%)和STK11(1.6% vs 12.3%)突变差异显著(均P<0.05)。

 

结果来看,虽然PFS无差异,但在PDL1表达及TMB比白人更低的情况下,亚裔患者还能有生存期的延长,对于我们中国人来说是个大好消息。当然,影响免疫治疗疗效的因素较多,也不排除其他混杂因素的干扰,特别是EGFR、STK11等基因突变频率的不同可能是导致OS差异的原因之一。

 

3

疗效预测因子篇

 

恩沙替尼结果跟进,ctDNA的NGS或可预测疗效/耐药

国产ALK-TKI恩沙替尼也亮相ELCC大会。会上报道了这款即将在国内上市(CDE已受理)的靶向药疗效及ctDNA下NGS对其疗效、耐药的监控结果。

 

该研究纳入76例ALK+晚期NSCLC患者,其中18%患者为初治,22%患者未接受过ALK-TKI治疗。

 

ALK变体的检测:血液活检74%(56/76)患者检测出与疾病相关的基因改变,最常见的是ALK融合,其中主要就是EML4-ALK融合占了80%(45/56),有多种变体(V1、V2、V3和V5)

 

一致性方面:22名接受血液和组织活检测患者中有91%(20/22)的一致性,另外双阴性的患者的缓解率也有80%。

 

 

ORR 为 48.7%,DCR 87.8%;颅内 ORR  66.7%,颅内病灶控制率 92.8%。

 

而下图显示,即使患者未检测出携带ALK融合变体,也能很好的对ensartinib产生应答;而V1、V2/V5的PFS长于V3,但由于样本太小没有统计学意义。

 

 

治疗过程中的血液活检动态变化:产生临床缓解的过程中检测到ALK融合的等位基因频率的降低,而在疾病进展前后可以观察到频率上升和/或出现新的ALK突变。

 

 

ctDNA动态监测可分析肿瘤缓解并且鉴定出获得性耐药的突变情况。

 

多形性肺癌治疗探索:MET拷贝数或将引导治疗方案选择

 

多形性肺癌作为肺肉瘤样癌的亚型之一,发病率较低且对化疗不敏感,极易发生远处转移,预后较差。研究发现MET14突变是肉瘤样癌的高频突变基因,多形性肺癌中MET14突变率约为20%,同时MET14突变可伴随MET基因扩增。

 

2019 ELCC中Januszewski教授在纳入的92例多形性肺癌患者中进行PD-L1、MET突变及扩增的检测,结果表明PD-L1中位表达评分为44%。6.8%的患者存在MET14跳跃突变,2.7%的患者存在MET错义突变,总体突变率为12.3%,且PD-L1的表达与MET突变无相关性。36%患者MET拷贝数CN>2.2,其中位PD-L1表达(37.5%)低于MET CN <2.3(50%);MET CN <2.3病例中PD-1高表达发生率显著高于MET CN>2.2(50% vs 26.1%,P=0.06)。多形性肺癌具有高水平的PD-L1表达,且MET扩增与PD-L1表达呈负相关。

 

 

综上,MET CN的不同可影响PDL1表达,或许将来可作为多形性肺癌用PD1或TKI的预测指标。不同驱动基因与免疫治疗的关系及治疗模式应个体化对待,不可一概而论。

 

血液TMB预测化疗疗效

 

另一项报道也是通过再次分析OAK 和POPLAR研究,探讨血液bTMB对多西他赛疗效的预测作用。结果显示,如果检测的bTMB≤7 SNVs/Mb,这样对多西他赛的治疗效果是好的,正好和免疫治疗的高TMB具有互补作用,而这个互补作用将来可以指导我们经过bTMB的检测,选择对免疫治疗有效的病人和对化疗治疗有效的病人,达到精准治疗。

 

在临床上大概有20%-30%的病人由于种种原因拿不到足够的样本,无法做组织tTMB的分析,这就大大限制了精确治疗的效果。因此应运而生的就是通过外周血的bTMB,通过采取5-10毫升外周血,就可以对肿瘤突变负荷进行分析。通过POPLAR研究和OAK研究分析,可以看到bTMB和tTMB是高度一致的,也就是说能够替代或者是补充tTMB的预测效果。

 

虽然本次结果的临床如何运用还有待考究,但是未来或许bTMB有可能成为指导我们来选择对免疫或化疗治疗获益的患者。

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

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