当前位置: 首页肺癌正文

2019肺癌十大靶点药物进展总结(上)

作者:小D|2019年06月14日| 浏览:976

靶向治疗是医疗进步带给患者一大福利。近期医学进展神速,随着2019上半年AACR、ELCC、ASCO大会的澎湃进行,多个靶向新药及新方案数据也抢先登上台面。今天就给大家汇总最前沿的非小细胞肺癌靶向治疗进展。

 

中国肺癌患者基因突变情况

 

EGFR突变

EGFR突变分敏感及罕见突变。一代TKI主要针对敏感突变;二代药为泛EGFR多靶抑制剂;三代用途广,可针对敏感突变、T790M突变及罕见突变。不仅如此,还有新药及新联合方案也不断涌现,以下看看各方案疗效。

 

1
敏感突变疗效大比拼:除单药治疗可选外,多种新联合方案开始挑战一线,形成群雄割据局势
 

一线治疗的可选方案较多,除了1代、2代及近期强势跨进一线的3代TKI之外,还有众多的联合方案结果出炉。下表汇总了目前已在国内上市TKI一线疗效对比,最后三个联合方案为ASCO最新报道的研究,前景可期。

 

 

以下对2019ASCO新增3个一线联合方案进行详细对比。

 

① 奥希替尼联合贝伐单抗,颅内疗效显著

 

共纳入了49例EGFR突变(包括L858R、19del、G719SS+E709A)未经治疗的晚期NSCLC患者。结果显示,ORR为80%,无患者被评为疾病进展PD。中位PFS为18.4个月。中位OS未成熟,1年OS率为91%。重点在于,双药联合对脑转移的疗效非常显著。颅内中位PFS未达到,只有2例出现颅内进展。

 

 

② 吉非替尼联合化疗将PFS延长一倍!

 

该3期研究纳入了350例初治的EGFR突变(大多为19/21,少数为罕见突变)患者,随机接受吉非替尼联合化疗或吉非替尼单药治疗。结果显示,吉非替尼联合化疗组的ORR为75.3%,吉非替尼组的ORR为62.5%,差异显著(P=0.01)。吉非替尼联合化疗组的中位PFS比吉非单药延长了整整一倍!为16m vs 8m。吉非单药的中位OS为17个月,联合治疗组未达到,两组差异显著(P<0.01)。

 

 

③ 厄洛替尼联合雷莫卢单抗延长PFS,疗效优于单药

 

RELAY研究纳入了449例EGFR突变晚期NSCLC患者,接受雷莫卢单抗+厄洛替尼或安慰剂+厄洛替尼治疗。结果显示,两组ORR相近(76% vs 75%),DCR也雷同。不过,雷莫卢单抗+厄洛替尼成功延长了中位DOR(18m vs 11.1m),HR为0.619。两组的中位PFS为19.4m vs 12.4m。中位PFS2(第二次的PFS)都未达到,HR为0.69,联合组疗效更好。中位OS未达到。

 

 

除了以上上市的药,EGFR-TKI还有许多处于临床试验阶段的好药,比如二代波奇替尼对20ins疗效佳,三代恩沙替尼、艾氟替尼等等。

 

2
罕见突变不再缺药,TAK788与波奇替尼携手突破20ins
 

 

对于EGFR罕见突变,可以选择奥希替尼(ORR50%)或阿法替尼(ORR75%)治疗。对于20ins突变,TAK-788及波奇替尼是不错的选择。

 

① TAK-788治疗EGFR20ins后线有效率43%

 

今年ASCO公布了EGFR20ins+经治晚期NSCLC患者用TAK-788,160mg/天治疗的研究结果。

 

结果显示,总体ORR为43%,其中脑转患者ORR为25%,无脑转为56%。总体DCR为86%,脑转患者DCR67%,无脑转达到100%。总体人群中位PFS为7.3个月,脑转患者中位PFS为3.7m,无脑转患者为8.1m。

 

 

② 波奇替尼数据更新,ORR达到55%

 

波奇替尼治疗44例EGFR20ins患者的ORR为55%,经确认的ORR为43%。DCR为97.72%。

 

 

3
耐药后治疗有多个新方案来袭,灵活选择合适方案告别无药可用
 

① 对于1/2代耐药后的患者,建议行基因检测,T790M阳性首选奥希替尼治疗。T790M阴性患者若是缓慢或孤立性进展,可继续用原TKI+局部治疗;快速进展建议转归化疗,若再进展可尝试再挑战TKI;MET扩增可用奥希替尼联合沃利替尼(ORR52%);脑膜转移可用“脉冲式”厄洛替尼。

 

② 奥希替尼耐药后的治疗思路与1/2代TKI耐药处理的原则有相似之处。除了1/2代TKI耐药后可用方案,奥希替尼耐药患者应明确耐药机制,以采用相对应的靶向联合手段治理。比如C797S单突变用回1代药,C797S顺式结构用布加替尼联合西妥昔单抗,反式结构用1代+3代TKI,其余继发突变用奥希替尼+相应靶向药。

 

今年ASCO也报道了不少新方案,如靶向HER3的U3-1402治疗TKI耐药DCR达到100%,EGFR及MET双抗新药JNJ-372治疗TKI耐药ORR30%,以及奥希替尼联合耐昔妥珠单抗治疗3代TKI耐药ORR为13%、T790M/C797S共突变ORR为50%。

 

ALK重排/融合

ALK重排/融合在非小细胞肺癌(NSCLC)的发生率占2-5%,目前可用的靶向药有1代TKI克唑替尼,二代TKI色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼及恩莎替尼,三代TKI劳拉替尼,下面给大家汇总各个靶向药的疗效。

 

 

1
各代TKI争艳夺目,一线、后线用药各有千秋
 

① 克唑替尼

 

克唑替尼(Crizotinib)为经典的一代ALK抑制剂,2013年CFDA获批上市,作用靶点包括ALK、MET及ROS-1。目前,由于已经进入医保,价格相对比较便宜,是中国患者使用最广泛的ALK靶向抑制剂。PROFILE 1014研究证实,克唑替尼一线治疗ALK阳性的NSCLC患者疗效优于培美曲塞联合铂类的一线标准化疗,克唑替尼组的中位PFS为10.9个月,化疗组为7.0个月;同时ORR显著提高(74% vs 45%)。

 

② 塞瑞替尼

 

塞瑞替尼于2017年5月获FDA批准用于ALK阳性NSCLC患者的一线治疗,基于三期ASCEND-4试验的研究结果。该研究表明,一线色瑞替尼组的中位PFS为16.6个月,而接受培美曲塞联合铂类化疗组为8.1个月;ORR方面,色瑞替尼组为72.5%,化疗组为26.7%。而在二线治疗克唑替尼耐药的患者,2016年Lancet  Oncol报道的数据为ORR 56%,PFS为7.9个月,另外还有其他多个研究,数据类似。

 

③ 阿来替尼

 

阿来替尼于2015年12月获FDA批准作为克唑替尼耐药后ALK阳性的NSCLC患者的治疗方案,获批基于NP28673及NP28761研究 ;并且在2017年11月批准扩展至治疗初治的ALK阳性NSCLC患者,该获批基于ALEX研究。

 

a. ALEX研究:阿来替尼一线疗效远超克唑替尼

ALEX临床研究纳入303例未经治疗的ALK阳性的NSCLC患者,其中包含CNS无症状进展的患者。按照1:1的比例随机分配到阿来替尼组(n = 152,600mg/Bid)和克唑替尼组(n = 151,250mg/Bid)进行治疗。

 

研究发现,PFS方面,阿来替尼组≥25.7m,目前尚未达到,克唑替尼组10.4m,阿来替尼组延长≥15个月PFS;ORR方面,阿来替尼组是79%(95% CI, 72-85),而克唑替尼组是72% (95% CI, 64-79) (P = 0.1652);

 

而在NSCLC伴中枢神经转移的患者中,阿来替尼组的CNS ORR为81%(95%CI,58-95),而克唑替尼组为50%(95%CI,28-72), 完全有效率分别为38%和5%。克唑替尼组有59%的患者中枢神经系统反应持续时间≥12个月,而阿来替尼组为36%。

 

b. NP28673及NP28761研究:阿来替尼二线获批

NP28673及NP28761研究均为II期试验,纳入了克唑替尼治疗后耐药的ALK阳性NSCLC患者,入组后接受阿来替尼治疗。NP28673为全球II期研究( NCT01801111),研究发现阿来替尼治疗后中位无进展生存期(PFS)为8.9月(95% 置信区间[CI] 5.6–12.8),客观缓解率(ORR)为50%(95%CI 41–59),中位OS达26.0个月(95% CI 21.5–NE); NP28761为北美II期研究(NCT01871805) ,研究发现,阿来替尼治疗后中位PFS 为8.1月(95%CI 6.2–12.6) ,ORR为52% (95%CI 40–65)。

 

汇总两个研究,具有脑转移病灶的肺癌患者,脑部转移灶的ORR 是42.6% (95% CI, 34.2%-51.4%), DCR是85.3% (95% CI, 78.2%-90.8中位CDOR 是 11.1月 (95% CI,10.3 月 –未达到)。

 

④ 布加替尼

 

布加替尼是一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂,可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。基于ALTA试验,FDA批准brigatinib用于治疗克唑替尼用药期间进展或无法耐受克唑替尼的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者,而在一线治疗方面,布加替尼也表现出了非常好的疗效。

 

a. ALTA-1L研究:布加替尼一线疗效远超克唑替尼

在这项名为ALTA-1L的全球多中心,随机对比3期临床试验中,共纳入275 名(治疗线≤1)未使用过ALK-TKI的晚期ALK+ NSCLC患者,分组后接受布加替尼(180mg,qd)或克唑替尼(250mg,qd)治疗。

 

研究发现,在PFS方面,显著优于现有一线疗法克唑替尼(未达到vs 9.8m),1年PFS率为布加替尼67% vs克唑替尼43%;ORR方面,布加替尼组与克唑替尼组分别为71% 和60%,P=0.0678,在1年的缓解持续时间率,布加替尼也优于克唑替尼(75% vs 41%);脑转移ORR及PFS方面,由于NSCLC发生脑转移的几率极高,因此脑转移亚组分析是该试验的焦点。结果显示,与克唑替尼相比,脑转移NSCLC患者使用布加替尼获得的ORR更佳(P<0.01),具体为任何脑转移67% vs 17%,可测得脑病灶78% vs 29%;PFS结果示,所有脑转移患者中,布加替尼的疗效显著优于克唑替尼(PFS: 未达到 vs 5.6m;1年PFS率:67% vs 21%)

 

b. ALTA研究:布加替尼二线治疗获批

ALTA是一个随机的、多中心、开放标签的二期试验,纳入了222例既往接受克唑替尼耐药的ALK+患者,随机分至布加替尼两个剂量组(90mg、QD与180mg/QD),用药直至疾病进展或不可耐受的毒性。

 

研究发现,在ORR方面,180mg组比90mg组更佳(54%:45%);PFS方面, 180mg与90mg组分别为12.9个月、9.2个月;OS方面,两者都未达到,而1年OS率方面,180mg与90mg组分别为80%、71%;在颅内转移患者人群中,独立审查委员会评估的 180mg与90mg组ORR分别为73%和37%。

 

⑤ 恩莎替尼

 

恩莎替尼(X-396)是国产的高选择性第2代ALK抑制剂。2018年12月27日,该药上市申请上市受CDE受理,用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的晚期NSCLC患者。

 

疗效性方面,恩莎替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者PFS为26.2个月,ORR达到80%,颅内RR为64%;二线治疗克唑替尼耐药后的患者ORR为69%,PFS9.2个月,颅内RR64%。

 

⑥ 劳拉替尼

 

劳拉替尼(lorlatinib)于2018年11月由FDA获批上市,用于治疗ALK阳性(克唑替尼治疗后进展/其他至少一种ALK-TKI治疗后进展,或阿来/色瑞替尼一线治疗后进展)NSCLC患者。

 

研究发现:

I期试验结果:劳拉替尼治疗之前接受过≥2种ALK-TKI的NSCLC患者的ORR为42%。

 

II期试验结果:对于初治的ALK阳性的非小细胞肺癌患者,客观缓解率达到90%,疾病控制率达到97%;劳拉替尼二线或三线治疗59位使用过克唑替尼或者克唑替尼+化疗的患者,客观缓解率高达69%;对于使用过2-3种ALK抑制剂外加化疗的患者,劳拉替尼作为三线甚至五线药物使用,客观缓解率依然达到39%。

 

 

2
用药抉择:如何最佳序贯用药?布加、劳拉可做保底
 

① 各个靶向药疗效对比

 

ALK重排/融合被称为肺癌患者中的钻石突变,原因就在于其有众多的靶向药可用,并且疗效往往都不差,那么众多优异的靶向药,究竟哪一个疗效最好呢?目前由于只有克唑替尼进入医保,价格相对便宜很多,因此克唑替尼也是我国的患者使用最多的ALK靶向药,对于耐药后的选择也依然值得关注。

 

 

上图客观总结了克唑替尼、阿来替尼、布加替尼、色瑞替尼、恩莎替尼、劳拉替尼的疗效对比。

 

在一线治疗方面,就PFS而言,二代ALK靶向药均显著优于一代ALK靶向药克唑替尼,三代靶向药劳拉替尼的研究正在开展。

 

在二线治疗克唑替尼耐药后的患者方面,色瑞替尼疗效弱于其他几种靶向药,PFS方面,布加替尼表现出来一定的优势。

 

 

② 指南推荐

 

目前,只有克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼已经在国内上市,其他几种靶向药均未在国内上市。根据CSCO指南最新版,对于ALK+的非小细胞肺癌患者,指南有了较大的改变。对于一线治疗,I级推荐中,阿来替尼为优先推荐(1A证据)。对于二线治疗,无症状患者,新增II级推荐一线克唑替尼耐药后可用阿来替尼或色瑞替尼(1类证据);对于有症状伴多发进展患者,I级推荐新增一代TKI一线治疗失败后用艾乐/色瑞替尼。

 

 

考虑到布加替尼、恩莎替尼、劳拉替尼目前还没有在中国上市,所以目前的指南还没有将其写进来,但我们也看到这几种靶向药的疗效如此优异,希望能早日上市。

 

③ 耐药后选择

 

虽然指南里推荐了阿来替尼作为一线治疗,但目前阿来替尼还未进医保,价格高昂,而相比之下克唑替尼价格要便宜很多,广大患者一线治疗时还是会首选克唑替尼。而克唑替尼耐药后,也有着多种靶向药可选,疗效也都不差,但如果考虑到后续耐药的治疗方案,有着很大的差别。研究发现,在使用布加替尼耐药后的患者中,占了半数以上都是G1202R突变,而这个刚好就是第三代ALK-TKI劳拉替尼的敏感靶向位点,可以有效序贯劳拉替尼,说明二线选用布加替尼更有利于三线劳拉替尼的序贯用药。

 

 

④ 后线保底治疗:劳拉替尼、布加替尼都可作为选择方案

 

多种TKI治疗进展后,除了熟悉的劳拉替尼可作为治疗方案外,布加替尼也是一种潜在的保底方案。ASCO公布两项研究证实,布加替尼成为劳拉之外另一保底强者

 

BRIGALK研究探讨了布加替尼在真实世界中的后线使用疗效。共分析了的91例ALK+患者,既往至少经过2线ALK-TKI治疗后进展。患者既往治疗中位线数为3次。既往最常见的序贯治疗是克唑替尼序贯色瑞替尼,或者化疗序贯克唑替尼序贯色瑞替尼,93%的患者之前接受过≥2种ALK抑制剂。

 

结果发现,中位PFS为6.6个月。整体人群的ORR为44.2%,可评估的患者人群中ORR为50%。其中颅内疾病控制率DCR,在总人群中为64.4%,可评估患者中为73.6%。

 

用布加替尼后的中位OS为17.2个月,而自诊断开始的中位OS为75.3个月。

 

 

另一项研究纳入了20例晚期ALK+NSCLC患者,并且接受一代,二代ALK-TKI治疗后疾病进展。既往接受的中位线数为3,11例脑转移。研究发现,ORR为40%,8例部分缓解,7例病情稳定,3例疾病进展。所有患者中位无进展生存期为6.4个月,脑转患者的中位PFS为7.8个月,中位OS尚未达到。

 

接下文:2019肺癌十大靶点药物进展总结(下)

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

本文来源: 找药宝典 由小D 发表,转载请注明来源!如有侵权请联系删除
中国医药进化史:如果胜利有颜色,它一定是中国红
上一篇

中国医药进化史:如果胜利有颜色,它一定是中国红

2019肺癌十大靶点药物进展总结(下)
下一篇

2019肺癌十大靶点药物进展总结(下)

阅读相关文章
TOP