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2019肺癌十大靶点药物进展总结(下)

作者:小D|2019年06月14日| 浏览:1205

接上文:2019肺癌十大靶点药物进展总结(上)

 

ROS1融合

1
可用靶向药日益增多,新药疗效逐渐提升,后浪推前浪
 

目前,只有克唑替尼crizotinib被FDA批准用于治疗ROS1阳性NSCLC患者,但是已有不少在研药取得了比克唑更好的疗效如色瑞替尼(ceritinib)、布加替尼(brigatinib)、劳拉替尼(lorlatinib)、Entrectinib、洛普替尼(repotrectinib)以及DS-6051b。

 

 

另外,还有DS-6051b这个新药,初治ORR为62.5%,用于克唑耐药后治疗ORR为30%。

 

① 克唑替尼:试验纳入ROS1阳性的晚期NSCLC患者,大部分患者为经治,共分析了53例患者。中位OS达到了51.4个月,4年OS率为51%,这意味着半数以上患者用一代ALK-TKI治疗活过了4年以上,堪称肺癌一大突破。另外,ORR为71.7%,DCR更是高达90.6%!中位DOR达到了24.7个月。中位PFS为19.3个月。

 

② 色瑞替尼:2017年5月份,JCO发布了色瑞替尼针对ROS1融合患者的二期临床数据,该试验共纳入32位初诊的ROS1融合的非小细胞肺癌患者,包括8位有脑转移的患者。有效率高达62%。值得一提的是,对于有脑转移的患者,色瑞替尼的控制率达到63%。

 

③ 劳拉替尼:2018 WCLC报道了Lorlatinib治疗ROS1阳性NSCLC的Ⅱ期临床研究结果。未接受克唑替尼治疗的ROS1+患者,接受劳拉替尼治疗后,ORR为61.5%,1例患者CR,7例患者PR,中位PFS为21个月。

 

④ Repotrectinib发力,治疗ROS1的疗效比劳拉更好:Repotrectinib(TPX-0005)是一种抑制ROS1、TRK和ALK活性的广谱新一代TKI。对于既往接受过ROS1抑制剂治疗的ROS1+非小细胞肺癌患者,明星药Lorlatinib(劳拉替尼)的ORR只有27%,而Repotrectinib的ORR可达到39%,如果患者既往只接受一线治疗,且使用repotrectinib的剂量大于160 mg/天, ORR提高到55%;如果患者既往只接受过克唑替尼一线治疗,有效率可高达57%,详细请看下图。

 

 

研究发现,对于未接受过TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者,repotrectinib达到的ORR为82%,160mg剂量达到83%!并且在颅内有效率方面高达100%!

 

⑤ Entrectinib (RXDX-101):2019ELCC会上报道了恩曲替尼疗效。共分析了ALKA-372-001,STARTRK-1及STARTRK-2三项研究中ROS1阳性未经靶向治疗的晚期NSCLC患者,一共53例患者。结果显示,恩曲替尼的ORR达到了77.4%,其中有3例达到了CR,展现了强效靶向药的硬实力。另外,中位PFS达到了19个月,DOR达到ROS-TKI史上最长——25个月!

 

 

恩曲替尼的颅内ORR为55%,CR率达到20%之高。颅内DOR为12.9个月。看来,ROS1阳性患者新增了一款强力控脑的靶向药。

 

⑥ 卡博替尼:卡博替尼也能够覆盖ROS1靶点,且在克唑替尼耐药后,即ROS1发生继发耐药突变的情况下,如ROS1基因的 D2033N 突变及 G2032R突变,位于ATP结合区可以影响药物疗效,而更换卡博替尼后可以很好地逆转耐药。

 

KRAS突变

KRAS在NSCLC占了13%以上。今年ASCO带给大家最大的惊喜可以说是KRAS有靶向药了,另外还新增了其他有一定疗效的新方案,在下表给大家总结目前肺癌KRAS突变的数据。

 

 

1
ASCO送上AMG510“神药”,肺癌后线有效率50%!

 

该研究纳入了KRASG12C突变经治的晚期实体瘤患者,用AMG510治疗(180mg/360mg/720mg/960mg)。最后有29例患者可评估疗效,包括10例NSCLC及19例CRC。这些患者既往都接受过≥2线的治疗方案。

 

结果显示,总体人群的ORR为17.24%,DCR为79.31%,并且疗效持续长久。

 

重点是,在10例NSCLC患者中,ORR创下史上新高,达到50%,而DCR更是满分100%!对于无药可用的KRAS突变NSCLC患者,AMG510即将带来救赎。

 

 

2
Antroquinonol治疗晚期NSCLC,KRAS突变控制率50%
 

 

2019年ASCO摘要(摘要号e20522)纳入了30例NSCLC患者用Antroquinonol后线治疗(既往接受2-4线)。结果发现,接受2线化疗的7例患者中位PFS为22.9周;11个超过2线化疗的患者中位PFS为11.9周,1年PFS率为11.4%,OS为47.3周,1年OS率为39.3%。总体DCR为72.7%,KRAS阴性和阳性人群中DCR分别为100%、50%。Antroquinonol在KRAS阴性人群疗效药优于KRAS阳性人群,不过在KRAS突变的疗效还是挺可观的。

 

3
MEK抑制剂治疗KRAS突变NSCLC,联合化疗有效率37%
 

 

单药曲美替尼(MEK抑制剂)治疗KRAS突变NSCLC的疗效与多西他赛化疗并无优势(ORR12% vs 12%,PFS 11.7m vs 11.4m,OS无差异)。不过,MEK抑制剂联合单药化疗得出了不错的结果。

 

司美替尼联合多西他赛的ORR优于多西他赛单药(37% vs 0%),中位PFS也比化疗延长了一倍以上(5.3m vs 2.1m),OS为9.4m vs 5.2m(P=0.21,无统计学差异)。

 

另一项多西他赛+曲美替尼(联合联合粒细胞刺激因子G-CSF)治疗KRAS+NSCLC的Ⅱ期试验纳入了54例KRAS突变经治NSCLC患者。

 

结果显示,总体的ORR为33%,G12C突变组的ORR为26%,G12C野生型组的ORR为37%。总体患者的DoR为5.0月,G12C突变组的DoR为4.1月,G12C野生型组的DoR为5.6月。总体患者的中位PFS为4.1月,G12C突变组的中位PFS为3.3月,G12C野生型组的中位PFS为4.1月。总体患者的中位OS为10.9月,G12C突变组的中位OS为8.8月,G12C野生型组的中位OS为12.2月。

 

 

4
CDK4/6抑制剂Abemaciclib治疗NSCLC,控制率55%

 

CDK4/6抑制剂Abemaciclib是乳腺癌的药物,但是初步的研究发现其单药也能表现出对KRAS突变肺癌的有效性,DCR为55%(无KRAS突变为39%),中位PFS为2.8个月(无突变为1.9个月)。目前更大型试验也在开展中。

 

5
新药RO5126766治疗KRAS突变肺腺癌,有效率30%
 

 

一种新型多靶药RO5126766可同时抑制MEK及Raf,在生物标志物驱动的篮子试验中,KRAS突变型肺腺癌的患者获得了显著的治疗效果,60%的患者肿瘤减少,其中30%是PR。

 

6
阿法替尼对KRAS突变有潜在抑制能力
 

 

近期临床前试验显示阿法替尼通过ERRB2通路抑制KRAS突变引发的致癌活化,有潜在治疗价值。临床有针对EGFR罕见突变合并KRAS突变的治疗成功个案报道。一74岁晚期肺腺癌患者,多线化疗进展。EGFR罕见突变(G719C及S768I突变)合并KRAS突变,患者接受阿法替尼40mg/d治疗,1个月后CEA(癌胚抗原)明显下降,骨转控制(如下图),阿法替尼减量(20mg/d)维持了1年以上。

 

 

7
Ridaforolimus

 

在II期临床试验中,70例KRAS突变NSCLC患者接受了8周的Ridaforolimus。8周后,28例被认为稳定性疾病的患者被随机分配接受安慰剂或继续Ridaforolimus,与对照组相比,Ridaforolimus的PFS显着升高(4个月vs 2个月;HR=0.36;P=0.133),OS更好(18个月vs 5个月;HR=0.46;P=0.09)。

 

MET异常

共有三种异常形式,包括:

MET基因14外显子跳跃缺失:多发于NSCLC,肺肉瘤样(发生率22%)及腺癌(发生率3-4%)多见;

● MET扩增:为EGFR靶向治疗常见的获得性耐药突变(即EGFR靶药进展的原因,有15%-20%TKI耐药后出现MET扩增),在初治肺腺癌发生率为1%;

● MET蛋白过表达:在肺腺癌中发生率高达65%,为其他基因激活后的二次事件。

 

目前作为NSCLC靶向治疗的MET基因异常包括MET14外显子跳跃及MET扩增,均可用MET抑制剂。MET-TKI根据结合特点不同,又分为Ia型、Ib型、II型及III型四种,其中III型TKI未用于肿瘤试验。

 

① Tepotinib治疗MET14突变,后线使用疗效仍然显著

 

今年ASCO会上公布了Tepotinib治疗MET14突变(组织或血液检测都可接受)NSCLC的数据更新,共纳入了87例患者,其中73例可评估疗效。这些患者有37.9%为初治。

 

结果显示,组织及血液MET14阳性患者的ORR相似,为45.1%-54.9%之间。DCR在66%-76.5%之间。中位DOR(疗效持续时间)为12.4m-17.1m。

 

 

按治疗线数分层,无论是一线、二线或三线之后用tepotinib,都有不错的疗效。中位PFS为9.5m-12.2m。患者总体耐受性良好。无论是血检或活检MET14突变,tepotinib都展现了持久的抗癌活性,并且在不同治疗线数的疗效都比较稳定。

 

② Capmatinib可守躯可入脑!有效率最高67.9%

 

试验纳入初治或经治的MET14突变晚期NSCLC患者,分为队列4(经治患者)及队列5b(初治),都用capmatinib,400mg,bid。

 

结果显示,在经治患者中的ORR为40.6%(BIRC评估),42.0%(研究者评估)。DCR为78.3%(BIRC),76.8%(研究者)。中位DOR为9.72m(BIRC),8.31m(研究者)。

 

初治患者的ORR更高,为67.9%(BIRC),60.7%(研究者)。DCR达到了96.4%(两者评估结果一致)。中位DOR为11.14m(BIRC),13.96(研究者)。

 

 

队列4患者的中位PFS为5.42m/4.82m,队列5的中位PFS为9.69m/11.14m。

 

此外,capamtinib的入脑效果也得到证实,颅内ORR为54%,其中4例患者的颅内病灶完全解决!

③ 沃利替尼:今年AACR上,陆舜教授主持了国产TKI沃利替尼(savolitinib)单药的II期研究报道。该试验纳入了31例MET14跳跃缺失突变的肺肉瘤样癌(PSC)及其他种类的晚期NSCLC患者,41.5%的患者为初治,19.5%的患者基线有脑转移。按RECIST1.1结果评估,ORR为54.8%,DCR达到了93.5%之高,控制率极强。中位PFS还未成熟。

④ 克唑替尼:2016ASCO大会报告了RROFILE 1001研究结果,在伴有MET基因14外显子变异的肺癌中,克唑替尼具有临床意义的抗肿瘤活性,总体有效率为44%,50%呈现疾病稳定,疾病控制率100%!

⑤ 卡博替尼:卡博替尼是一种口服的多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂,可以抑制RET、MET、ROS1、VEGFR-1/2/3、KIT、TRKB、FLT-3、AXL和TIE-2等蛋白的酪氨酸激酶活性。在一项II期临床试验中,卡博替尼联合厄洛替尼治疗TKI靶向治疗后疾病进展的EGFR阳性的晚期NSCLC患者,疾病控制率为DCR67.6%。 

⑥ Onartuzumab:由基因泰克(Roche子公司)研发,于2011年由Roche授权于日本中外制药株式会社用于NSCLC的研发。一项试验结果表明,MET高表达的肺癌患者接受Onartuzumab联合厄洛替尼治疗后,OS为12.6个月,PFS为2.9个月。

⑦ Rilotumumab:一项研究,45名其他治疗失败的晚期肺癌患者,2人有EGFR突变,33人明确是EGFR野生型,8人有KRAS突变。接受rilotumumab联合特罗凯治疗,疾病控制率为60%,中位生存期为6.6个月:其中EGFR野生型的患者,疾病控制率也有60.6%,中位生存期为7.0个月。

 

RET融合

NCCN指南建议凡德他尼和卡博替尼用于RET阳性的NSCLC患者。最近报道的其他靶向药物数据也不错。

 

 

① 凡德他尼:在日本进行的一项多中心的2期临床试验(LURET),纳入符合条件的17例RET融合的患者,31%为CCDC6-RET阳性,53%为KIF5B-RET融合,16%未知的RET状态。患者每天连续口服凡德他尼300 mg(每天一次)。客观缓解率ORR为53%。

 

② 卡博替尼:治疗RET融合ORR为38%

 

③ 仑伐替尼:2016年ESMO年会公布了仑伐替尼对RET融合的非小肺癌的临床数据,招募25名RET融合的患者接受24mg每天的7080治疗,4名患者的肿瘤缩小,有效率16%;不过15名患者的肿瘤稳定不进展,控制率76%。

 

④ LOXO-292:2018ASCO报道LOXO-292在不考虑RET融合对象的情况下,显示出了较高的ORR。对于KIF5B-RET基因融合NSCLC患者,LOXO-292可以实现81%的客观应答(肿瘤缩小30%以上),对于非KIF5B-RET基因融合NSCLC患者,ORR为82%。

 

⑤ BLU-667:2019ASCO公布的试验数据中有48例可评估疗效的RET基因融合患者(初治或经治)接受BLU-667治疗。总ORR为58%,DCR达到96%。既往做过铂类化疗患者(n=35)的ORR为60%,DCR为100%。另外,初治患者的ORR为71%(5/7)。

 

中位DOR未达到,还有82%患者在用BLU-667治疗。

 

 

脑转移疗效方面,颅内ORR为78%(7/9)。2个脑转案例展示中,1例患者脑病灶缩小了70%,另一例缩小了67%。迄今仍然没有靶向RET的新药获批。本次BLU-667所展现的数据亮眼,也支持这款新药在明年第一季度递交申请。目前,它已经获得了美国FDA授予的突破性疗法认定。

 

⑥ RXDX-105:是Ignyta公司开发的强力RET抑制剂,2017ESMO大会报导了一项试验, 13例KIF5B-RET融合患者的客观有效率是0%,而8例非KIF5B-RET融合患者中客观有效率是75%。显而易见,RXDX-105不具备覆盖KIF5B-RET基因融合的潜力。

 

HER2突变

目前可用的药物有:T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗、吡咯替尼(Pyrotinib)和波奇替尼。在肺癌的现行NCCN指南中,对于HER2突变的肺癌推荐以T-DM1为主。

 

① 阿法替尼及曲妥珠单抗:2013年JCO的一项混合型临床试验中,针对经既往化疗失败的HER2突变患者采用各种HER2的靶向药物治疗。其中只有基于曲妥珠单抗(DCR 93%)及阿法替尼治疗(DCR100%)的患者出现了疗效。

 

② T-DM1:T-DM1(ado-trastuzumab-emtansine)是一种新型抗体偶联药物,由曲妥珠单抗和小分子微管抑制剂DM1偶联而成。最先用于乳腺癌。在2017年ASCO大会中报道了该药用在HER2蛋白扩增(IHC 3+)或HER2突变的两个临床试验的阳性结果。其中采用T-DM1治疗HER2突变的非小细胞肺癌试验中,有效率ORR为44%,PFS为4个月。

 

③ 波奇替尼:波奇替尼是近几年新起的针对EGFR与HER220外显子插入突变的良药。早在2017年WCLC上就公布了波奇替尼治疗EGFR 20外显子突变的肺癌患者,有效率可达到73%。

 

④ 去年ELCC大会上报道了HER2突变/扩增的靶向治疗数据,包括泛HER2抑制剂达克替尼(dacomitinib),以及泛HER2抑制剂neratinib±mTOR抑制剂temsirolimus的结果。达克替尼单药的ORR为12%。neratinib联合temsirolimus的ORR为21%,中位PFS为4个月。

 

NTRK融合

NTRK融合已经被最新的美国2019第三版NCCN指南纳入检测推荐,与常规的八大基因齐驱并驾,该基因的靶向药拉罗替尼(Larotrectinib)也加入指南治疗推荐。

 

虽然NTRK融合在NSCLC的发生率只有1-3%,但一旦发现该融合突变,靶向药有效率较高,可以积极TKI治疗。

 

 

① 拉罗替尼:TRK-14001及NAVIGATE两项篮子研究一共分析了7例TRK融合阳性的NSCLC患者。ORR达到71%,其中一例达到CR(完全缓解)。中位起效时间为1.8个月,中位DOR(反应持续时间)未达到,范围是7.4-17.6个月。

 

对于颅内ORR,目前尚无法评估。不过大会上报道了一例女性70多岁的脑转疗效。该患者有多发无症状脑转移,经过拉罗替尼治疗后,该患者的颅内病灶减小了95%,几乎完全消失。结果初步证实了拉罗替尼入脑疗效。

 

② 二代NTRK靶向药:新一代TRK抑制剂LOXO-195能够抑制对TRK抑制剂产生抗性的TRK蛋白的活性。该试验纳入了TRK靶向药Loratrectinib、Entrectinib耐药后的实体瘤患者,其中70%既往接受过larotrectinib治疗。结果表明,整体ORR 34%(10/29),其中有TRK突变的20例患者中ORR 45%(9/20)。

 

BRAF突变

目前针对BRAFV600E的肺癌患者FDA获批了达拉非尼(150mg bid)联合曲美替尼(2mg qd)的治疗方案,ORR为64%,DCR为72%,PFS为10.2个月,OS为24.6个月。国内CDE已受理该适应症申请,近期上市。目前可选药物有三种:vemurafenib、达拉非尼单药及达拉非尼+曲美替尼。疗效如下图,双药联合的疗效最佳。

 

 

TROP2

TROP2在上皮性肿瘤如非小细胞肺癌中高表达,而且与生存期较短相关,这使TROP2成为一个理想的治疗靶点。DS-1062a是一种新型靶向TROP2的抗体耦联药物(ADC)。ASCO报道的I期临床研究纳入了39例经治的晚期NSCLC患者,分别接受由低到高剂量的DS-1062a治疗。研究结果显示,4mg/kg及以上剂量DS-1062a有不错的疗效,ORR为40%,DCR为80%。

 

图片来源于肺腾助手

 

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