对肺癌患者来说，EGFR突变一定是不陌生的。作为肺癌“黄金”突变，EGFR是靶向药中发展最快、药物最多的突变之一，吉非/厄洛/阿法/奥希替尼等EGFR靶点药物给无数患者带来希望。 EGFR靶向药的特点之一是有效率高，一般70%以上，同时副作用小，患者生活质量很高，基本跟正常人一样，遛弯、买菜、广场舞丝毫不受影响。最新的FLAURA研究中国数据显示：晚期患者直接使用三代药奥希替尼，中位生存期高达33.1月，接近三年。 但是千好万好，都绕不过一个问题：或早或晚，EGFR靶向药总有一天会耐药。 2017年，明星靶向药物奥希替尼横空获批上市，到现在已经6年了。在这6年间，已经有不少患者出现了三代EGFR药物耐药的问题，一直在苦苦寻觅对应的解决办法。 所幸，今年4月在美国召开的美国癌症研究协会年会（AACR）中，研究者们带来了重磅的第四代EGFR靶向药物——BLU-945。 BLU-945的横空出世，意味着EGFR突变的肺癌患者可能再度迎来巨幅的生存期提升，真正实现一代药-三代药-四代药的治疗顺序，把癌症转化为“慢性病”。 要介绍这这款四代EGFR靶向药物，我们首先从EGFR的继发突变说起。 三代药的耐药与治疗策略 在一线使用中，平均20个月左右，EGFR第三代靶向药就会出现耐药。而耐药的原因非常复杂：MET扩增、HER2扩增、BRAF突变、C797S突变、小细胞肺癌转化等。 01 MET/BRAF/HER2/ALK等耐药突变 对于出现获得性耐药突变，如果有已知的靶向药可用，比如，MET/BRAF/HER2/ALK等，可以继续使用第三代靶向药联合针对性的、能克服获得性耐药突变的靶向药，这是目前研究最多的解决策略。 以MET继发突变为例，2021年MET靶点的靶向药物赛沃替尼上市，通过使用奥希替尼与赛沃替尼的联合，可以有效控制MET继发突变的肺癌。 临床数据显示：在69例三代EGFR靶向药耐药后出现MET扩增的患者，接受奥希替尼+赛沃替尼治疗的有效率为30%；而36例一代药耐药后未出现T790M突变，出现MET扩增的患者，两者联合治疗的有效率64%。以下是各类细分人群的治疗疗效情况： 02 C797S突变 除了以上原因外，导致EGFR三代靶向药耐药最常见原因，还是EGFR基因本身再一次出现耐药突变，也就是大名鼎鼎的：C797S突变（还包括顺式和反式）。 C797S反式突变的比例不高，这类患者可以尝试三代药联合一代药，可以维持一段时间，通常几个月后，大多数患者又会转变为C797S顺式突变。 针对C797S顺式突变的患者，目前临床上一直没有特别优异的疗法。广大医生和病友真正期待的，还是EGFR的四代靶向药真正面世：通过一款全新的靶向药物，直接逆转C797S耐药，有效率高，且疗效维持时间特别长，就像三代药逆转T790M突变一样。 科学界和医学界一直没有停止研发的脚步，而就在今年的AACR年会上，我们终于守得云开见月明，四代靶向药物BLU-945带来的数据更新，值得我们期待。 事实上，2022年的AACR年会中BLU-945就已经成为了全场焦点。 在已公布的数据中，奥希替尼耐药后的肺癌患者经过BLU-945的治疗，14天内，83%（10/12）的患者外周血样中T790M突变丰度下降，81%（9/11）的患者C797S突变丰度下降，包括3例达到清除的标准。 甚至于，针对同时携带EGFR敏感突变（19缺失突变或L858R突变）、T790M突变以及C797S突变，三重突变的细胞系，BLU-945对这类癌细胞的杀伤力比已上市的第一代和第三代靶向药，都要高出1000-2000倍！ 而在今年的AACR大会中，研究者们披露了另一项数据：一线联用方案的推进。 今年，研究者们经过有效治疗信息统计，根据数据分析得出：在大型真实世界数据集中，一线接受奥希替尼治疗的L858R突变（EGFR21号外显子突变）的非小细胞肺癌患者相较于19del（EGFR第19号外显子突变）患者临床结局更差。此外，细胞毒研究的结果也表明，奥希替尼在L858R突变细胞中临床疗效和细胞学活性较弱。 而今天的主角，BLU-945与奥希替尼的联合方案可进一步提高对L858R突变细胞的抑制作用，并带来更持久的抗肿瘤活性。 于此次披露的数据来看，EGFR L858R突变的模型的分析结果显示：BLU-945联合奥希替尼治疗相较于奥希替尼单药治疗能带来更长时间的肿瘤持续缓解。 其核心原因就在于： 针对同时携带EGFR敏感突变（19del或L858R突变）、T790M突变以及C797S突变，三重突变的细胞系，BLU-945对这类癌细胞的杀伤力比已上市的第一代和第三代靶向药都要显著更高。 也就是说，虽然“明星药物”奥希替尼针对EGFR L858R（21号外显子突变）的效果差强人意，但目前BLU-945的一期/二期临床试验已经开展并获取阶段性数据，通过两者的联用可以有效提升治疗有效率。 而更重要的是，针对奥希替尼的最常见继发耐药突变：C797S顺势突变，BLU-945也有着不俗的疗效。 随着这份临床数据的更新，我们更期待期待这款药物能尽早开展更大规模的临床试验，取得更多鼓舞人心的疗效！
罕见肿瘤是指发生率相对较低的恶性肿瘤，种类繁多，每种罕见肿瘤的发病原因和治疗方式都不尽相同，因此治疗相对困难。而且，由于罕见肿瘤的患病率较低，研究和开发新的治疗方法和药物也面临着种种困难。 虽然每一种罕见肿瘤都比较罕见，但是加起来还是占所有恶性肿瘤的25%，这是一个相当大的患者群体，亟需有效的疗法和药物。 最近，美国癌症研究协会年会（AACR）报道了免疫治疗在罕见癌症中的治疗情况，我们针对相关文献进行了调研，旨在为大家解读罕见肿瘤的免疫治疗情况。 免疫治疗双子星 免疫检查点抑制剂是一类比较常见的免疫治疗药物，主要分为PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂。这两种药物各自针对不同的靶点，解开癌细胞对免疫细胞的抑制，让免疫细胞重新发挥杀伤能力来消灭癌细胞。 PD-1抑制剂包括多种类型，如帕博利珠单抗（K药）、纳武利尤单抗（O药）、信迪利单抗、替雷利珠单抗等。此外，还有抑制PD-L1靶点的免疫药物，如阿替利珠单抗、度伐利尤单抗等。 CTLA-4这个靶点最常用的药物是Y药伊匹木单抗。Y药伊匹木单抗和O药纳武利尤单抗一起联合用药被称为免疫治疗双子星。目前，这两款药物在国内都已经获批上市。 罕见妇科癌症的免疫治疗 在AACR年会上，有研究者报道了几种罕见癌症的治疗数据。这些罕见癌症包括：透明细胞卵巢癌（19人）、透明细胞子宫内膜癌（8人）、透明细胞宫颈癌（5人）、非上皮性卵巢癌（17人）和高钙血症卵巢小细胞癌（5人）。由于这些罕见的癌症很少受到关注，因此这些患者通常没有很好的治疗方案可供选择。 这是一项名为DART研究的篮子试验，旨在研究免疫治疗双子星组合对于多种罕见癌症的治疗潜力，该研究计划在800多名患有53种不同罕见肿瘤的患者中进行。 初步的数据如何呢？19名透明细胞卵巢癌患者中，3名患者完全应答，2名患者在三年后仍保持完全缓解状态。5名高血钙型小细胞卵巢癌患者中，1名患者完全应答，持续3年未复发。另一名患者所有可见病灶消失，也持续了很长时间。在非上皮性卵巢癌患者中，8名颗粒细胞瘤亚型患者中的4名在6个月的治疗中病情好转，治疗获益率达到50%。 无药可用时，可以考虑 作为医学顾问，我们经常接触到一些患有罕见肿瘤的病人，他们在寻求治疗方案的过程中往往面临巨大的困难。DART研究为这些患者提供了一些机会，目前公布的研究结果也显示患者受益匪浅。另外，这两种免疫治疗药物在我国已经获得批准上市，因此患者可以很容易地获得治疗。 恶性肿瘤的治疗是循证医学，任何肿瘤治疗策略都应该有相应的文献证据。如果患者患有罕见肿瘤，也不要急于到国外寻求治疗，可以先通过视频问诊等方式了解有哪些治疗方案，再做决策。这样可以避免白白花费冤枉钱。 . 参考文献： TSandip Pravin Patel, MD, et al., A Phase II Basket Trial of Dual Anti–CTLA–4 and Anti–PD–1 Blockade in Rare Tumors (DART) SWOG S1609: High-Grade Neuroendocrine Neoplasm Cohort, Cancer. 2021
美国癌症研究协会（AACR），是美国乃至全球以基础研究者参与为主的规模最大的癌症研究者组织，每年4月会组织一次大型的学术会议，公布全美乃至全球最重磅的癌症基础研究和转化研究成果。 不过，一直以来由于这个年会的重心都是偏基础的机制机理和新药早期动物实验数据为主，很多临床医生和绝大多数的肿瘤病友，对此并不感兴趣，毕竟大家关注的都是如何用最好的方案治疗癌症。 最近几年来，AACR年会做出了重大改变，开始接收越来越多的新药新方案临床试验数据，由此其规模更加扩大且进一步提升了其在临床医生和广大病友中的分量。 既往大家追的最热门的学术会议是美国临床肿瘤协会ASCO的系列会议、欧洲临床肿瘤协会ESMO的系列会议、世界肺癌大会WCLC等，现在AACR也成为大家关注和追捧的另一个学术盛会。在刚刚落幕的今年AACR大会上，有5款新药具有与PD-1抗体协同的潜力，其公布的初步疗效数据值得关注。 01 免疫检查点疫苗（IDO/PD-L1肽段疫苗） 前几年，学术界一度很看好IDO抑制剂，觉得IDO抑制剂是下一个PD-1，各大药企也纷纷跟进，研发了众多IDO抑制剂，开展了好几个IDO抑制剂联合PD-1抗体的临床试验，甚至是3期临床试验，结果纷纷败北。 不过，学术界依然没有完全放弃这个靶点，这一次有一家公司就别出心裁，设计了一款靶向IDO和PD-L1双靶点的肽段疫苗——这款疫苗经过皮下注射后，可以激活肿瘤病友体内针对IDO和PD-L1的免疫细胞，从而与PD-1抗体协同，共同击杀癌细胞。 在开展的一项I/II期临床试验中，30名晚期恶性黑色素瘤患者接受了该疫苗联合PD-1抗体O药治疗，结果显示：80%的患者肿瘤明显缩小，其中14人（46.7%）肿瘤完全消失。中位随访2.7年后，发现3年的生存率高达73%，PD-L1阳性的患者疗效和生存数据更好。 治疗的安全性数据基本和单药PD-1抗体接近，并未出现类似O药+Y药双免疫联合治疗后大幅度增加的副作用。 02 靶向HER2的双特异性抗体：KN026 中国的抗体研发巨头康宁杰瑞这一次报道了一个非常有趣的联合治疗方案：KN046+KN026。 KN046是一款正在研发当中的PD-L1和CTLA-4双特异性抗体，也就是能同时阻断PD-L1和CTLA-4，一个药相当于双免疫治疗了； KN026是一款正在研发当中的靶向HER2两个不同表位的双特异抗体，相当于乳腺癌中赫赛汀联合帕妥珠单抗，双靶向药集成在了一个药物身上。 那么KN046+KN026，其实就相当于双靶向联合双免疫，原来的4个药集成在了2个药身上，组成了一个超豪华联合方案，该方案主要目标人群是HER2阳性的实体瘤：肠癌、肺癌、胆囊癌、泌尿系统肿瘤、胰腺癌等等，只要有HER2阳性，都可以来试一试。 该临床试验最终入组了14位肠癌、4位肺癌、4例胆囊癌、1例泌尿生殖系统肿瘤和1例胰腺癌患者，接受治疗后20例患者疗效可评估，总体的客观有效率高达55%，疾病控制力为85%，6个月的无疾病进展生存率为84.1%——尤其是原本对免疫治疗不太敏感的肠癌，11例患者疗效可评估，5人肿瘤明显缩小，另外5人肿瘤保持稳定。 该联合方案3-4级以上不良反应发生率为16.7%，最主要的表现是输液反应、腹泻、肝功能损伤、食欲下降等，未出现治疗相关的死亡。 03 γ9δ2T细胞激动剂：ICT01 人体的T细胞，除了常见的CD4阳性T细胞、CD8阳性T细胞之外，还有一群类似于自然杀伤细胞NK、巨噬细胞一样的对肿瘤和外来入侵的病原体，具有普遍攻击性（当然强度稍弱一些）的T细胞亚群，那就是γδT细胞，其中最主要的成员之一就是γ9δ2T细胞。 这些T细胞在正常情况下，占比很少且功能不活跃，因此一直以来没有得到广泛的重视。但是近年来，随着免疫治疗越来越火，不少创新公司开始独辟蹊径，尝试用新药来激活这群具有广谱抗癌作用的少见T细胞亚群，同时配合PD-1抗体，期待能取得更好的疗效。 ICT01就是一款新型的γ9δ2T细胞激动剂，该研究入组的是直接已经接受过至少一种PD-1抑制剂治疗失败的晚期难治性膀胱癌、肺癌、恶性黑色素瘤和头颈部鳞癌患者，接受ICT101联合PD-1抗体K药治疗。 16例患者疗效可评估，其中9人是已经接受过K药治疗失败后入组的，其余病人是接受过其它PD-1抑制剂失败后入组的。接受联合治疗后，3人肿瘤明显缩小，包括肺癌、恶性黑色素瘤、膀胱癌患者，都有观察到肿瘤明显缩小，整体的疾病控制率为44%。 更令人可喜的是，一个已经接受过O+Y双免疫治疗失败的晚期恶性黑色素瘤患者接受了K+ICT01治疗后，脑转移完全消失，颅外病灶明显退缩，疗效维持时间已经超过半年。 04 CEACAM1抑制剂CM24 CEACAM1是一个高表达于胰腺癌、肠癌、胃癌等多种消化道肿瘤中的重要致癌蛋白，CM24是一款专门靶向该靶点的抑制剂。 其他标准治疗（包括PD-1抗体单药或者联合化疗等）失败的晚期肺癌、肠癌等患者，入组接受O药联合CM24治疗；胰腺癌患者接受CM24联合O药和化疗治疗（胰腺癌公认为单独的免疫治疗疗效很差，因此加上化疗能保险一点）。 截止2022年2月，一共13名患者参加了临床试验，10人可评估不良反应，包括7名胰腺癌、2名肠癌和1名甲状腺癌。疗效方面：1名胰腺癌患者肿瘤明显缩小，维持了超过半年；另外1名胰腺癌患者和1名甲状腺癌患者，肿瘤保持稳定；还有2人正在等待影像学复查进行评估。 05 白介素12mRNA核酸脂质体 新冠疫情让mRNA疫苗大火了一把，截至目前各项数据显示：相比于传统疫苗技术，mRNA疫苗似乎疗效方面的确更胜一筹。但是，很多人不知道，mRNA疫苗技术最初是为了抗肿瘤才研发的。 目前，全球各地，包括这回新冠mRNA疫苗最成功的莫德纳公司都在铆足劲研发mRNA抗癌疫苗。不过，纳米脂质体包裹的mRNA也不一定非要成为疫苗，还可以直接用来表达和生产抗癌的细胞因子，比如IL-12。这一次的AACR大会上，就有一款这样的产品：MEDI1191。 […]
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