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正式撤回!纳武利尤单抗退出肝癌市场,国产PD-1崛起

作者:半夏|2021年07月27日| 浏览:1409

文章来源:国际肝胆资讯

 

近日,在与美国食品和药物管理局(FDA)协商后,百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)做出了一个艰难的决定,自愿撤回Opdivo(纳武利尤单抗)单药作为肝细胞癌(HCC)患者二线治疗的适应症。这一决定是在监管机构对已经通过加速审批但最终在确证性临床试验中失败的检查点抑制剂进行评估后做出的。

验证性研究未达主要终点,纳武利尤单抗肝癌领域遗憾离场

2017年9月,FDA根据I/II期CheckMate-040试验结果,加速批准PD-1抑制剂纳武利尤单抗用于索拉非尼经治的HCC患者,无论PD-L1状态如何。这也是肝癌领域首个获批的PD-1,开启了肝癌免疫治疗的先河

 

该研究是一项多中心、开放标签、剂量递增及扩展研究。该研究纳入了262例伴或不伴HCV或HBV感染的晚期HCC患者,剂量递增期接受纳武利尤 0.1-3mg/Kg治疗,Q2w(ESC,n=48),扩展期接受纳武利尤 3mg/Kg治疗,Q2w(EXP,n=214),剂量递增期主要终点为安全性和耐受性,扩展期为ORR(Recist1.1标准评估)。

 

结果显示,所有患者的ORR为15%-20%,DCR为58%-64%中位OS达到15.6个月。且无论是否有HBV/HCV感染,患者均可获益!

 

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在获得加速审批后,后续纳武利尤单抗继续进行了一项III期临床研究——CheckMate-459,但遗憾的是,该研究未能达到其总体生存的主要终点。该研究旨在评估纳武利尤单抗与索拉非尼头对头比较一线治疗晚期HCC患者的疗效,主要研究终点OS未达到显著的统计学差异(16.4m vs 14.7m HR,0.85、95%CI,0.72-1.02),ORR分别为15%和7%,与CheckMate-040试验报告的客观缓解率数据一致。

 

此前,FDA的肿瘤药物咨询委员会以5票对4票反对了纳武利尤单抗的继续加速批准。值得注意的是,肝癌二线另一款PD-1,帕博利珠单抗对比安慰剂用于晚期肝细胞癌(HCC)二线治疗的Ⅲ期研究KEYNOTE-240结果发布,在总生存期方面同样取得了阴性结果。但FDA的肿瘤药物咨询委员会却以8:0的结果赞成了帕博利珠单抗肝癌二线适应症的加速批准。对于这一截然不同的结果,我们也深表遗憾。

 

目前,纳武利尤单抗还在其他一些正在进行的试验中进行评估:在CheckMate-9DX中单药作为肝癌辅助治疗(NCT03383458),以及与伊匹木单抗(Yervoy)联合治疗经治的HCC患者(NCT01658878)。我们也期待纳武利尤单抗能早日重回肝癌战场,涅槃重生!

肝癌二线免疫格局改变,国产药物首当其冲

此次,纳武利尤单抗被撤回适应症,帕博利珠单抗肝癌适应症暂未在国内获批。至此,中国患者目前仅有两款免疫药物单药可用于肝癌二线,且均为国产药物。

1、国产免疫药卡瑞利珠单抗开启肝癌国产PD-1大门

由中国解放军东部战区总医院全军肿瘤中心秦叔逵教授和复旦大学附属中山医院任正刚教授共同牵头开展的卡瑞利珠单抗在既往经过治疗的晚期肝细胞癌患者中的多中心、开放性、平行、随机、Ⅱ期临床试验于国际顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》(The Lancet Oncology)正式发表!这是中国肝癌免疫治疗领域首个登顶《柳叶刀·肿瘤学》的临床研究,也是迄今为止全球范围内样本量最大的PD-1抑制剂治疗乙型肝炎病毒(HBV)高感染率的晚期肝癌临床研究

 

研究共入组220例患者,其中HBV感染比例达83%。患者按 1:1 分别接受卡瑞利珠单抗 2 周方案(3 mg/kg)和 3 周方案(3 mg/kg)治疗。对于乙肝病毒(HBV)感染者,在研究期间继续或开始进行全程、规范化的抗病毒治疗。主要研究终点为ORR及6个月OS率。

研究结果表明

1、主要研究终点客观缓解率ORR:卡瑞利珠单抗二线治疗晚期肝癌患者, ORR为14.7%(n=32),其中2周治疗组ORR分别11.9%,3周治疗组的ORR为17.6%。

 

2、次要研究终点,中位总生存时间OS:卡瑞利珠单抗后线晚期肝癌OS为13.8个月,其中2周治疗组为14.2个月,3周治疗组OS为13.2个月。6个月的总生存率OS%为74.4%,12个月的总生存率OS%为 55.9%。

 

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2. 第二款国产PD-1来袭,替雷利珠单抗二线治疗获批

此次批准是基于一项关键II期临床试验(NCT03419897)的结果。该试验入组了来自亚洲和欧洲的 8 个国家和地区共 249 例不可切除 HCC 患者,其中 138 例患者既往接受过一项全身系统疗法,111 例患者既往接受过至少两项疗法。63.9%的患者有病毒性肝炎病史,其中乙肝占大部分(51.4%),其次为丙肝(14.5%),符合中国肝癌患者特征。患者接受了替雷利珠单抗每三周一次、每次剂量为 200 mg 的治疗。该试验的主要终点为经独立评审委员会(IRC)评估的客观缓解率(ORR)。

 

此项临床试验的中位随访时间为 12.4 个月。根据RECIST v1.1 标准,IRC 评估的客观缓解率(ORR)为13.3%(95% CI:9.3,18.1),包括3例完全缓解(CR);疾病控制率(DCR)为53.0%(95% CI:46.6,59.3);在获得CR或部分缓解(PR)的患者中,分别有 90.4%(95% CI:73.1,96.8)和 79.2%(95% CI:59.3,90.2)患者持续缓解6个月和12个月。

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中位总生存期(OS)为 13.2个月(95%CI:10.8,15.0),中位 PFS 为 2.7 个月(95% CI:1.4,2.8)。

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与同样获批肝癌二线的国产PD-1卡瑞利珠单抗相比,两者疗效相当:接受卡瑞利珠单抗治疗患者的ORR为14.7%;中位OS为13.8个月,6个月和12个月OS率分别为74.4%和55.9%。在进口药物暂未获批的情况下,国产药物无疑给中国患者带来了新的希望。

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免疫治疗在肝癌领域不断发展,除了单药治疗外,联合治疗也是众多研究者们努力的方向。目前,国产和进口方案中各有一项已获批,包括罗氏的阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(“T+A”方案),世界首个获批肝癌一线的免疫联合方案,开启了免疫联合治疗的大门;以及信达生物的信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似物(“双达”组合),向人们证实了免疫联合不止PD-L1,PD-1同样可行。目前,仍有多款药物多项研究正在开展中。我们也期待,未来能有更多的治疗药物/方案面世,造福更多肝癌患者。

 

 

 

参考来源:

https://www.onclive.com/view/bristol-myers-squibb-withdraws-single-agent-nivolumab-post-sorafenib-hcc-indication-in-the-united-states

 

 

 

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