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总生存数据公布!一线治疗晚期肝癌III期临床试验结果告负

|2022年03月18日| 浏览:1250

3月14日,Exelixis公布了卡博替尼联合免疫检查点抑制剂治疗晚期肝癌的3期COSMIC -312临床试验的最终总生存期结果。根据试验数据显示,卡博替尼(Cabometyx)和阿替利珠单抗(Tecentriq)联合应用于既往未经治疗的晚期肝细胞癌(HCC)患者,与索拉非尼(Nexavar)相比,并没有改善或损害总生存期(OS)。基于OS的这一结果,以及对之前未经治疗的晚期HCC快速发展的治疗前景,Exelixis不打算向美国食品和药物管理局(FDA)提交补充新药申请。但仍计划在未来的医学会议上分享该研究全部结果。

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COSMIC-312是一项随机、对照的全球多中心III期关键性临床试验,在全球多达200个地点招募了约840名患者。患者以大约 2:1:1 的比例随机分配至三组之一:卡博替尼(40mg)联合阿替利珠单抗、索拉非尼或卡博替尼单药(60mg)治疗。

随机化根据病因、地理区域以及肝外疾病和/或微血管浸润的存在进行分层。总共有30%的患者携带乙型肝炎病毒(HBV),31%有丙型肝炎病毒(HCV),39%为非病毒性肝癌。超过四分之一的亚洲患者(29%)入组。研究的主要终点是Cabo+Atezo vs 索拉非尼中PITT人群(最初随机分组的372例患者)的PFS及ITT(所有意向治疗人群)的OS,关键次要终点是卡博替尼 vs 索拉非尼中ITT人群的PFS。

PITT人群的PFS分别为 6.8 vs 4.2个月,HR 0.63,p=0.0012,达到预设的优效值(p<0.01)。

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在另一主要终点中,Cabo+Atezo vs 索拉非尼的ITT人群的OS分别为15.4 vs 15.5 个月,HR 0.90,p=0.438,未显示出总生存获益。

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当按疾病病因分解时,PITT人群的HBV患者中,联合治疗组与索拉非尼组的中位PFS分别为6.7个月和2.7个月(HR, 0.46;95%CI,0.29-0.73);在HCV患者亚群中,联合治疗的中位PFS为7.9个月,单药治疗的中位PFS为5.6个月(HR, 0.64;95%CI,0.38-1.09);在非病毒亚群中,中位PFS分别为5.8个月和7.0个月(HR, 0.92;95%CI,0.60-1.41)。

在ITT人群中,卡博替尼+阿替利珠单抗与索拉非尼在HBV患者亚群中的中位OS分别为18.2个月vs 14.9个月(HR, 0.53;95%CI,0.33-0.87);在HCV患者亚群中,联合治疗组的中位OS为13.6个月,单药组的中位OS为14.0个月(HR, 1.10;95%CI,0.72-1.68)。在非病毒亚组中,中位OS分别为15.2个月vs未达到(HR, 1.18;95%CI,0.78-1.79)。

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Cabo+Atezo vs 索拉非尼 vs卡博替尼的ORR分别为11% vs 3.7% vs 6.4%,DCR分别为78% vs 65% vs 84%。在联合治疗组中,0.2%的患者获得了完全缓解,11%的患者获得了部分缓解,67%的患者病情稳定。中位客观缓解时间为4.0个月,中位缓解持续时间为10.6个月,疾病控制率为78%。

总的来说,尽管该研究达到了PFS的主要终点,但在OS终点上却遗憾告负!我们需要更好地理解为什么PFS的延长没有转化成OS获益。一个可能的因素可能是COSMIC-312研究中各组患者随后接受的治疗。例如,服用索拉非尼的病人是否继续接受免疫治疗?根据公布的研究数据来看,本研究的三组患者(Cabo+Atezo vs 索拉非尼 vs卡博替尼)中,分别有20%、37%和29%的患者接受后续系统治疗,不管是TKI还是ICI,索拉非尼组高于Cabo+Atezo组。另一个因素可能是HCC基线病因的差异,这可能会影响以免疫治疗为基础的治疗的益处。

目前公布的数据显示,卡博替尼与阿替利珠单抗的联合在晚期肝癌的治疗可在PFS方面有改善,而OS方面没有改善。目前,该联合方案在中国的一个扩展中的队列还在进行当中。而在上述COSMIC-312研究的亚组分析中,乙肝相关的肝癌患者在PFS 和OS两个终点上的获益都更多。乙肝相关肝癌的亚组中,OS 甚至出现了统计学上的显著差异。因此,该方案的中国亚组数据或许可以期待一下。

 

 

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