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“检测”“药物”“管理”三驾马车并驾齐驱,破局ROS1+、ALK+ NSCLC临床诊疗难点

|2022年03月18日| 浏览:1753

肺癌是发病率及死亡率最高的恶性肿瘤之一,随着精准医学的不断发展,研究学者发现非小细胞肺癌(NSCLC)的发生常与多种相关基因靶点突变或通路异常有关。继 EGFR 之后,ALK、ROS1 已成为新的闪光靶点,逐渐被患者和医生关注和熟知,临床上对于肺癌ALK、ROS1靶点的治疗药物和治疗模式也在不断创新。

 

以多靶点药物克唑替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的出现,使 ALK融合阳性(ALK+)及 ROS1融合阳性(ROS1+)患者的生存期得到大幅度的延长。对此,“医学界”诚邀上海交通大学附属胸科医院姜丽岩教授河北医科大学第四医院丁翠敏教授分享临床诊疗 ALK+、ROS1+ NSCLC 患者过程中的心得和感受,为广大临床医生带来个人学术见解。

ALK+、ROS1+ NSCLC的精准治疗应以检测先行

姜丽岩教授介绍,无论在欧美还是亚洲,ALK+ NSCLC的发生率均相对稳定,约为5%,同时患者相对年轻,平均年龄只有52岁。而ROS1+作为NSCLC中的一种罕见突变,在欧美人群和中国人群中的发生率均约为2%左右,且常见于女性、腺癌、非吸烟者和年轻晚期患者。

 

丁翠敏教授认为,当前肺癌少见/罕见靶点诊疗中所面对的主要问题是检测问题。《中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南》中推荐,所有含腺癌成分的NSCLC,无论临床特征,均应进行分子学检测;对于从不吸烟、小标本(非活检)的肺鳞癌患者也应考虑进行分子学检测。

 

目前临床上常用的ROS1检测方法包括荧光原位杂交(FISH)、免疫组织化学法(IHC)、聚合酶链式反应(PCR)和二代测序(NGS)。但IHC的临床应用目前尚不成熟,缺乏特异性抗体指导检测;与之相比,FISH和PCR具有检测时间短、出结果快的特点,临床上更为常用,但存在仅能检测已知基因突变的缺点。

 

“肺癌患者往往需要明确多种靶点,因此我更推荐应用NGS进行肺癌基因测序。与其他检测方法相比,NGS既可以同时检测多种基因,也可以检测出未知融合突变的靶点。”丁翠敏教授说道。

ROS1+、ALK+NSCLC临床诊疗应靶向治疗、基因检测“两手抓”

克唑替尼一线治疗ROS1+、ALK+ NSCLC患者可实现长期生存

丁翠敏教授介绍,在传统化疗的时代,ALK+NSCLC患者的中位总生存期(OS)只有12.2个月。直到2013年,一代ALK-TKI克唑替尼在国内获批上市,相比化疗显著延长了患者的中位无进展生存期(PFS)和OS,开启了ALK+NSCLC靶向治疗时代,为广大ALK+NSCLC患者带来了生的希望。

 

姜丽岩教授对于ALK+、ROS1+ NSCLC患者的治疗有着十分丰富的临床经验,在她所治疗的肺癌患者中,ALK+、ROS1+ NSCLC患者的占比可达9%~12%。通过合理使用克唑替尼等靶向药物以及对患者进行全程化管理,她所治疗的ALK+、ROS1+ NSCLC患者的生存获益情况均较好。

 

姜丽岩教授印象最深的是一例ALK+ NSCLC患者,该例患者经克唑替尼治疗后的OS已经超过八年。“该患者2013年底起接受化疗药物治疗,后出现颅内病灶进展换用克唑替尼。经克唑替尼治疗后,患者的颅内病灶很快得到控制,生活质量大大提升。在如此长期的治疗过程中,患者不可避免地出现下肢水肿,以及偶尔白细胞降低的不良反应,但通过规律的随访、检查及对症处理可得到控制和改善。直到现在,患者的颅内病灶仍然控制得非常好,安全性良好,生活质量较高。”

 

克唑替尼不仅是最早获批ALK+ NSCLC适应症的TKI,也是目前唯一*获批用于治疗ROS1+ NSCLC的TKI。作为克唑替尼的慈善赠药医生,丁翠敏教授积累了丰富的克唑替尼临床用药经验,她这样说道:“克唑替尼是我临床工作中最常处方的药物之一,其治疗ALK+、ROS1+ NSCLC疗效确切,缓解率高,毒副作用可控,安全性高,便于管理。目前我院较多克唑替尼经治患者的OS可超过5年,部分甚至高达7-8年,且患者目前疾病稳定,没有进展,生后质量很高,可正常参与社会各项工作、活动。”

 
可通过多种手段进行ROS1+、ALK+ NSCLC基因检测,以指导用药选择

丁翠敏教授强调,为准确指导靶向药物使用,临床上往往需要多次进行组织活检,尤其靶向治疗耐药后,精准检测有助于指导后续治疗方案选择。当前,组织活检仍是首先推荐的标本来源,临床研究中组织标本的来源多种多样,如经支气管镜活检、经皮肺穿刺活检、淋巴结活检、支气管肺泡灌洗、体腔积液等方式。若组织标本不可获得,体液或血液检测可作为替代手段。她强调,为提高肺癌患者对于反复活检的依从性,需要注意肺癌分子学检测的取材方式。

 

丁翠敏教授介绍,支气管镜是呼吸科最常用的检测方式,适用于中央型病灶的活检取样,可与支气管内超声结合(如EBUS-TBLB、EBUS-TBNA);经自然腔道获取标本,侵入性更小;准确性可与纵隔镜相媲美。若患者有以下特殊情况,可换用其他检测手段:

  • 对于伴胸水患者,可采用胸腔穿刺采集胸水进行细胞学检查或细胞蜡块,其效果几乎和组织标本等同;

 

  • 如果有外周型病灶,需经CT引导经皮穿刺活检,尽管部分患者在这一过程中可能出现气胸、咳血等不良反应,但临床上针对上述并发症已有相关处置预案,患者的不良反应经对症处理后可改善;

 

  • 若上述方法均无法实现准确取样、诊断时,考虑使用外科方法活检取样。

“一般经过积极地准备、仔细地阅片,大多数患者都能取到理想的标本,完成基因检测,进而指导治疗。”丁翠敏教授总结道。

患者全程化管理平台助力ROS1+、ALK+NSCLC患者全程获益

一箭双雕:患者全程化管理平台既能服务患者,也能指导临床研究

谈及患者全程管理平台的成立初衷,姜丽岩教授说道:“早在十年前,为简化真实世界临床研究数据收集流程,节省精力,我们成立了患者全程化管理平台。但目前,除了满足科研需求外,该平台在肺癌患者全生命周期管理过程中发挥着更大的作用。”

 

“我们的患者遍布全国各地,在不同时期管理好不同所在地的患者十分困难。而借助中国医药教育协会肿瘤专委会的肺癌规范化诊治中心(COE项目),患者在全程化管理平台上即可实现自由转诊,极大地方便了患者。

 

此外,患者无论接受化疗、靶向治疗或者免疫治疗,都不可避免地出现毒性反应。不同治疗中心医生的临床处理经验可能并非完全相同,如何及早发现并处理患者的不良反应,至关重要。借助全程化管理平台,医生能够第一时间给予患者指导,使患者在治疗过程中获益最大化。与此同时,平台通过对患者的治疗数据进行收集和分析,可以进一步指导临床研究。”

 
加入患者全程化管理平台,即刻实现“将医生团队带回家”

姜丽岩教授表示,在患者全程化管理平台上,医生团队将为患者制定非常规律的管理计划,进行规律的随访,复查;对于脑转移患者,还会增加随访频次。同时监测患者的不良反应并及时指导、处理,进而减轻不良反应,避免用药中断。

 

“通过平台,患者实际上相当于把整个治疗团队带回了家。与此同时,患者家属也可加入平台中来,及时同步患者的治疗信息,大大提升沟通的便捷性及效率。通过给予患者及家属多种帮助,平台有效地缓解了患者以及家属的焦虑情绪,在改善患者生存状态的同时,为患者带来更多精神上的获益。”

 
疫情期间,患者全程化管理平台发挥着更大作用

姜丽岩教授强调,疫情期间,无论是患者的出入院管理,还是日间病房治疗管理(如办理入院、预约床位等),均面临着巨大挑战。通过平台,医生可以及时告知患者需要进行的检查项目及相关医院的防疫规定,极大地方便了患者的就诊。

 

“对于因疫情原因而不能来院治疗的患者,平台可通过联系慈善赠药机构,通过快递将药物送至患者手中;同时指导患者在当地进行相关检查,并根据检查结果及时给予患者临床指导。”


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