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新型基因标志物有望预测HCC中抗PD-1治疗的反应

|2023年01月11日| 浏览:2465
 

肝细胞癌(HCC)是全球癌症相关死亡的重要因素,发病率正在逐年提升。在晚期不可切除阶段,当只有全身治疗有效时,结果仍然令人沮丧。直到最近,治疗主要由酪氨酸激酶抑制剂(TKI)主导,如索拉非尼(Nexavar)和仑伐替尼(Lenvima),但这些对大多数患者的生存率仅略有改善。

最近,免疫检查点抑制剂(ICIs)彻底改变了几种癌症类型的临床护理。单药抗PD-1ICIs使约20%的晚期肝癌患者受益,但决定反应的分子机制尚不清楚。

为了填补这一知识空白,纽约市伊坎医学院西奈山肝癌项目的Josep M. Llovet博士与同事进行了一组国际间的合作,分析了接受抗PD-1治疗的患者晚期HCC的分子和免疫特征。该研究最近发表在Gastroenterology(胃肠)。

 

ICI治疗在肝细胞癌中的作用

在肝细胞癌中,抗PD-L1药物阿替利珠单抗(Tecentriq)和单克隆抗VEGF抗体贝伐珠单抗(Avastin)的联合治疗在晚期肝细胞癌患者中获得了出色的中位总生存期,即19.2个月,现在被认为是一线治疗。

新的基于ICI的组合有望重塑治疗方案。这些药物包括相对于索拉非尼提高总生存期的度伐利尤单抗(Imfinzi)-tremelimumab组合;以及提高无进展生存期的卡博替尼(Cabometyx)-阿替利珠单抗组合。

这项研究的具体意义

虽然驱动HCC抗PD-1治疗反应的分子机制仍然难以捉摸,但开发ICI反应的预测性生物标志物有可能解决几个未满足的临床需求:提高可能对治疗有反应的患者的生存率,降低药物组合引起的治疗相关不良反应的风险,并最大限度地提高不同治疗的疗效和成本效益。

因此,Llovet及其同事建立了一个国际转诊中心联盟,以分析抗PD-1治疗的晚期HCC患者的组织样本,包括组织学,突变和基因表达水平。

研究队列的组成

美国和欧洲的13个中心回顾性收集了111例经病理证实的晚期疾病、局部区域治疗进展且无法治愈治疗的成年患者的样本。在开始抗PD-1治疗后至少2个月通过修改的RECIST标准评估反应,并且至少需要一个未经治疗的病变才能纳入。

有哪些主要发现和意外发现?

一线对抗PD-1有反应的患者显示出较高的肿瘤内炎症信号基线水平。研究人员生成了一个能够抓取应答者的基因表达特征,并在一个独立的晚期HCC患者队列和包括240多名患者的四个公开可用的实体癌类型数据集中进行了验证。

总体而言,83例患者中,25例表现为OR(ORR:30.1%,3 CR,22例PR),21例(25.3%)为SD,37例(44.6%)为最佳缓解。与SD或PD患者相比,应答者的OS和PFS明显更好(mOS分别为未达到vs. 19.5个月vs. 12.5个月;mPFS:28.8 vs. 6.2个月vs. 2.5个月,p<0.0001))。在一线队列的28例患者中,有12例出现OR(ORR:42.9%)。这些患者在OS和PFS方面的预后明显优于无应答者(p<0.005和p<0.001)。

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差异表达分析发现427个基因在应答者中显著上调,其中140个基因的表达变化超过1.5倍。这些基因包括几个参与干扰素(IFN)γ信号传导的基因(STAT1、STAT2、IRF1)。应答患者的抗原呈递显著上调。这对于主要组织相容性复合体(MHC)II类肽(HLA-DRA、HLA-DQA1、HLA-DMA)尤其明显。因此,IFN-γ信号和MHCII相关基因是对抗PD-1应答的HCC的关键分子特征。

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捕捉IFN和T细胞受体信号激活以及抗原处理和呈递的元基因也在应答者中富集。同样的患者表现出参与趋化的关键细胞因子(CXCL9,IL18)的表达显著上调。

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有趣的是,虽然所描述的新的11基因标记预测了晚期HCC患者对一线抗PD-1治疗的反应,但对于那些用TKI预处理的患者来说,这一结果并不如此。该发现表明,档案组织可能不适合预测TKI治疗患者对免疫疗法的反应,因为这些药物可能会调节二线抗PD-1治疗的反应模式。因此,应在治疗前直接获取新鲜组织,以实现精确肿瘤学,因为以前的系统治疗线会影响生物标志物的读出质量。

数据还指出,一个肿瘤患者亚群表现出免疫损害调节性T细胞的严重浸润和与免疫逃避相关的基因的过度表达,这与一线和二线和三线治疗中抗PD-1治疗后的不良结果有关。

下一步的计划

该研究确定了肝癌抗PD-1治疗反应的关键分子驱动因素。经验证的特征概括了预测HCC和其他癌症类型应答和更长生存期的途径,有可能最大限度地提高抗PD-1应用的效率。这种对抗PD-1治疗有反应的晚期HCC患者分子景观的全面图景将有助于在未来的临床试验中为患者选择定义一个新的工具。

然而,这些结果需要在前瞻性III期研究中得到证实,并强调需要在免疫治疗前进行活检,以确定反应的生物标志物。此外,需要进一步的研究来阐明TKI预处理患者缺乏反应的原因。


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