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PARP抑制剂维持治疗为高复发风险卵巢癌患者带来长期获益

|2022年07月15日| 浏览:877

病例介绍

基本情况:患者女性,54岁,因“体检发现血CA125升高,下腹胀1月”入院治疗。
既往史:否认疾病史,其父死于“食道癌”。
入院情况:

  • 妇科专科体格检查:腹膨隆,移动性浊音阳性,子宫附件触不清,后穹隆结节感;

  • 入院血液学检查:血常规,血生化,传染性检查无异常,CA125>10000KU/L;

  • 会诊外院CT:双侧中等量胸腔积液,少-中等量腹水,大网膜广泛增厚,考虑种植性转移;大量盆腔积液,左侧附件区不均质占位,恶性肿瘤考虑;盆腔内另见粟粒样结节。

其它辅助检查:胸水未见恶性肿瘤细胞证据;腹水找到小灶异性细胞巢区
初步诊断:1,盆腔恶性肿瘤,首先考虑卵巢来源;2,恶性腹水;
治疗经过:

手术治疗:2017年11月安排患者行卵巢癌根治[全子宫+双侧附件切除+卷地毯式全盆腔腹膜切除+大小网膜切除术+减瘤术+阑尾切除术+膈肌肿瘤切除+膈肌修补术+肝部分切除术(右侧)+肠修补术+输尿管松解术(左侧)+肠造瘘术(回肠)]了。
术中情况:

  • 盆底可及10cm*8cm*8cm实性为主肿块,固定于盆腔;子宫,双侧附件,部分乙状结肠,直肠,阑尾,大网膜包裹其中,累及膀胱浆肌层。
  • 大网膜呈饼状,实性,质硬,约15cm*8cm*15cm,累及横结肠系膜血管,横结肠浆肌层,脾门,两侧盆腹壁,小网膜呈饼状挛缩,肝脏上面散在粟粒样病灶,肝脏右叶表面,肝圆韧带及胆囊表面多发粟粒样结节及结节状病灶,部分融合成团。
  • 腹壁腹膜,膈肌表面,肝肾隐窝,直肠表面,小肠及其系膜表面,结肠及其系膜表面密布直径0.2cm-2cm结节状病灶,左侧输尿管粘连。
  • 盆腔淋巴结,腹主动脉旁淋巴结未及肿大。
手术切除情况:腹膜、肠系膜及肠表面散在直径2mm病灶(R1切除)。
术后病理:左右卵巢低分化癌(符合高级别浆液性腺癌),累犯左输卵管系膜,右输卵管全层,转移或者浸润至阑尾,大网膜,小网膜,盆腔腹膜,胆囊表面,右肝表面,直肠表面,小肠系膜,横结肠表面,肝肾隐窝,右侧膈肌。
术后基因检测结果:BRCA2突变,c.7409dfs(p.T2471Hfs*4)。

术后诊断:卵巢高级别浆液性腺癌并腹盆腔多脏器转移(IIIC期)。
术后化疗:
术后患者于2017年12月—2018年5月行7疗程TC方案化疗:紫杉醇注射液(175mg/m)+卡铂注射液(AUC=6),化疗期间患者CA125进行性下降,后维持于正常水平。

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图1.术后维持化疗期间患者CA125变化情况
二次手术:

2018年5月,患者因“肠梗阻,肠造瘘口坏死”接受二次手术。
PARP抑制剂(PARPi)维持治疗阶段:

鉴于患者术中所见病情较术前评估更差,且初次术后为R1残留、复发风险高,基因检测为BRCA2突变。因而,于2018年5月二次手术后,患者开始使用PARPi奥拉帕利单药维持治疗,维持治疗至今已达33个月,患者CA125始终维持在正常范围,未出现病情进展征象。
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图2.奥拉帕利维持治疗期间患者CA125变化情况

专家点评

手术切除和术后系统性含铂化疗,目前仍是卵巢癌治疗的标准“范式”。虽然多数卵巢癌患者对铂类化疗药物敏感,但往往会遭遇快速复发,通过更有效的维持治疗延缓复发,对改善患者预后、提高长期生存率有重要意义。

对存在复发高危因素的高危患者,维持治疗方案的选择更是至关重要,本例患者术前即有中等量胸腔积液、少-中等量腹水、大量盆腔积液、大网膜广泛增厚等情况;术中见脾门受肿瘤侵犯,胆囊表面有多发粟粒样结节及结节状病灶,小网膜呈饼状挛缩,均是术前CT检查未见的情况(术前Suidan评分3分,术后实际应评8分);术后腹膜、肠系膜及肠表面残留散在直径2mm病灶,实际手术为R1切除。上述因素均提示患者卵巢癌术后的复发风险极高,需要有效的维持治疗药物。

而对患者术后进行基因检测时,检出BRCA2突变阳性,是PARP抑制剂治疗的优势人群,预后较好。PARPi已经全面改写了铂敏感卵巢癌维持治疗的格局,奥拉帕利用于卵巢癌维持治疗的临床III期SOLO-1研究在2020年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)公布的研究5年随访数据显示,奥拉帕利治疗组患者的中位无进展生存期(PFS)可达56个月,患者5年PFS率达到48%,显著优于安慰剂对照组的21%,甚至超过了铂类化疗时代BRCA突变患者的5年总生存率[1-2],给患者带来了临床治愈的希望。SOLO-1的亚组分析显示,与BRCA1突变相比,BRCA2突变(中位PFS,NR)的PFS获益更大(41.4个月),揭示了BRCA2突变的患者(PFS HR,0.20)似乎比BRCA1突变的患者从维持奥拉帕尼中获得更大的益处。

值得一提的是,本例患者术后存在残留病灶,而SOLO-1研究中也有21%的患者属于此类情况,相关亚组分析数据显示,存在残留病灶患者接受奥拉帕利治疗后的中位PFS为29.4个月,较安慰剂组(11.3个月)同样可显著延缓复发(HR=0.44, 95% CI: 0.25-0.77)[3];而本例患者使用奥拉帕利治疗,至今PFS已达到33个月,超过了SOLO-1研究表现,也再次证实了奥拉帕利用于复发高危患者的重要价值,以及临床完善基因检测、指导用药选择的必要性。
参考文献:
[1].Banerjee S, Moore K N, Colombo N, et al. Maintenance olaparib for patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer and a BRCA mutation (SOLO1/GOG 3004): 5-year follow-up of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2021, 22(12): 1721-1731.
[2].McLaughlin J R, Rosen B, Moody J, et al. Long-term ovarian cancer survival associated with mutation in BRCA1 or BRCA2[J]. Journal of the National Cancer Institute, 2013, 105(2): 141-148.
[3].DiSilvestro P, Colombo N, Scambia G, et al. Efficacy of maintenance olaparib for patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer with a BRCA mutation: subgroup analysis findings from the SOLO1 trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(30): 3528-3537.

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