全球第15款ADC药物，Elahere（IMGN853）有望改写FRα阳性患者命运

如果把抗癌药物比喻成肿瘤患者的“战斗伙伴”，靶向药物是大概是个拿着地图又能打的武者——不但能识别肿瘤特异产生的抗原、结构，还能通过与之高亲和性结合、调节其激活状态，从而干预相关的信号通路，抑制癌症发生发展。但是，能看懂地图的“靶向分子”不少，同时会武功（即能调控而成为药物）的却屈指可数。如何解决它们的战斗力问题？抗体药物偶联物（Antibody Drug Conjugate，“ADC”）应运而生——将细胞毒性药物安装在特异性单克隆抗体上，实现定向杀伤肿瘤细胞。

ADC药物的组成结构包括三个部分，高特异性和高亲和力的抗体、高稳定性的连接头、高效的小分子细胞毒药物。理想的 ADC 药物应该能够在血液循环中保持稳定，准确地达到治疗靶点，并最终在靶点（如癌细胞）附近释放细胞毒性药物起到杀伤癌细胞的作用。因此ADC药物的设计理念虽然由来已久，但因其要求能够“定点定时”、见到“敌人”时才开枪，第一个药物的上市一直到2000年才得以实现。目前，全球共上市了15款ADC药物，涉及多个病种，最近一款也是2022年唯一一款ADC药物是针对叶酸受体α（Folate receptor alpha, FRα）阳性患者的Elahere。

Mirvetuximab soravtansine（商品名：Elahere，研究代号IMGN853）是细胞毒性药物DM4与人源化的抗FRα单克隆抗体，通过可切割linker连接而构成的ADC药物。，FRα高表达于实体瘤，比如间皮瘤（72%-100%），三阴性乳腺癌（35%-68%），卵巢癌（76%-89%），非小细胞肺癌（14%-74%），参与肿瘤的浸润、转移、进展，成为肿瘤治疗有吸引力的靶点。

2015年，美国FDA授予Elahere用于卵巢癌患者治疗的孤儿药物资格。2018年6月，FDA授予该ADC药物快速通道。但故事发生了转折，Elahere的第一个III期临床FORWARD I研究未达到主要终点。由于显示出了有效性，和FDA协商后，两项新III期临床研究被批准开展，即SORAYA研究和MIRASOL 研究，主要针对铂抵抗、高表达FRα的卵巢癌患者。

2022年11月14日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了Elahere的上市，用于治疗FRα阳性且既往接受过1-3线全身治疗方案的铂耐药卵巢上皮性癌、输卵管癌或原发腹膜癌的成年患者。与之同时获批的还有其伴随诊断试剂盒。

Elahere的获批正是基于SORAYA研究（也被称为Study 0417）。该研究是一项单臂研究，入组106名铂耐药卵巢癌患者，患者入选标准是FRα高表达、先前已接受过1-3线治疗方案且至少接受过一线含贝伐珠单抗治疗的铂耐药卵巢癌、输卵管癌或原发腹膜癌患者。研究者评估的客观缓解率ORR为31.7%，包括5例完全缓解（CR）。中位缓解持续时间DOR为6.9个月。几乎所有复发性卵巢癌患者最终都会产生铂耐药，但铂耐药复发性卵巢癌尚未有最佳的治疗方案，患者预后差。自2014年以来美国FDA没有批准用于该适应症的新疗法，因此Elahere的表现算得上是卵巢癌治疗领域的巨大突破，为铂耐药卵巢癌患者带来了新的希望。

患者使用Elahere的缓解情况。图片来自Matulonis UA, Lorusso D,, Oaknin A, Pignata S, Dean A, Denys H, Colombo N, Van Gorp T, Konner JA, Marin MR, Harter P, Murphy CG, Wang J, Noble E, Esteves B, Method M, Coleman RL. Efficacy and Safety of Mirvetuximab Soravtansine in Patients With Platinum-Resistant Ovarian Cancer With High Folate Receptor Alpha Expression: Results From the SORAYA Study. J Clin Oncol. 2023 Jan 30:JCO2201900.

MIRASOL 研究是一项设置对照的随机、III期研究，患者入选标准是FRα高表达的铂耐药卵巢癌、输卵管癌或原发腹膜癌患者，且研究者认为其适合接受单药作为后线治疗。对照药物包括紫杉醇、拓扑替康（Topotecan）和多柔比星脂质体（Pegylated liposomal doxorubicin）。MIRASOL研究是旨在将Elahere的加速批准转为完全批准的确证性关键临床试验。

此外，Elahere的联合用药及在子宫内膜癌（Endometrial Cancer）中的安全与有效性的研究也正在开展。

FRα高表达、先前已接受过1-3线治疗方案且至少接受过一线含贝伐珠单抗治疗的铂耐药卵巢癌、输卵管癌或原发腹膜癌的成年患者。

说明书黑框标注了药物眼毒性。Elahere可造成严重的眼毒性，包括视力损害、角膜病变、干眼、畏光、眼痛和葡萄膜炎。应在开始 Elahere 之前、前8个周期每隔一个周期、及出现临床指征时进行眼科检查，包括视力和裂隙灯检查。应使用眼科外用类固醇和润滑眼药水。当出现眼毒性表现时应暂停用药，待改善后恢复或减量恢复。出现4级不良反应应终止用药。

Elahere为注射剂，含量为每瓶100 mg/20 mL (5 mg/mL) 。需稀释在5%葡萄糖注射液中，用药浓度为1-2 mg/mL。不可用生理盐水溶解，不可与其他药物混合。

使用方法

Elahere的推荐剂量为6 mg/kg，基于调整后的理想体重（AIBW)，每3周（21 天周期）静脉输注一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

预防性用药

在每次输注 Elahere 之前给予下表中的疗前用药，以减少输注相关反应(IRRs)、恶心和呕吐的发生率和严重性。

每次输注前给予眼科外用类固醇和润滑眼药水：类固醇的处方仅可在裂隙灯检查后开出。应在用Elahere前一天至用药第4天每天双眼各滴1滴、每日6次；之后第5-8天双眼各滴1滴、每日4次。润滑眼药水（人工泪液）可按需使用，但应在类固醇后等待至少10分钟后再使用。

肺炎

接受 Elahere 治疗的患者可能会出现严重、危及生命或致命的间质性肺病(ILD)/肺炎。应监测患者肺部体征和肺炎症状，可能包括缺氧、咳嗽、呼吸困难或影像检查中的间质浸润。应通过适当的检查排除传染性、肿瘤性和其他原因。对于出现持续性或复发性 2 级肺炎的患者，应暂停给药，并考虑减少剂量。对所有 3 级或 4 级肺炎患者永久停用 Elahere。

周围神经病变

监测患者的神经病变体征和症状，如感觉异常、刺痛或烧灼感、神经性疼痛、肌肉无力或感觉异常。对于出现新的或恶化的周围神经病变的患者，根据周围神经病变的严重程度，停止给药、减少给药剂量或永久停止给药。

胚胎-胎儿毒性

Elahere在给孕妇使用时会导致胚胎-胎儿损伤，因为它含有遗传毒性化合物(DM4)并影响活跃分裂的细胞。应告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生殖能力的女性在接受 Elahere 治疗期间以及最后一次给药后的 7 个月内使用有效的避孕措施。

肝毒性

中到重度肝损伤患者避免使用。

最常见的（≥20%）不良反应（包括实验室异常）为视力损害、疲劳、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、恶心、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、角膜病变，腹痛、淋巴细胞减少、周围神经病变、腹泻、白蛋白减少、便秘、碱性磷酸酶升高、干眼症、低镁、白细胞减少、中性粒细胞减少，以及血红蛋白降低。

强效 CYP3A4 抑制剂：密切监控Elahere副作用。