腹膜癌

如果把抗癌药物比喻成肿瘤患者的“战斗伙伴”，靶向药物是大概是个拿着地图又能打的武者——不但能识别肿瘤特异产生的抗原、结构，还能通过与之高亲和性结合、调节其激活状态，从而干预相关的信号通路，抑制癌症发生发展。但是，能看懂地图的“靶向分子”不少，同时会武功（即能调控而成为药物）的却屈指可数。如何解决它们的战斗力问题？抗体药物偶联物（Antibody Drug Conjugate，“ADC”）应运而生——将细胞毒性药物安装在特异性单克隆抗体上，实现定向杀伤肿瘤细胞。 “魔法子弹”ADC ADC药物的组成结构包括三个部分，高特异性和高亲和力的抗体、高稳定性的连接头、高效的小分子细胞毒药物。理想的 ADC 药物应该能够在血液循环中保持稳定，准确地达到治疗靶点，并最终在靶点（如癌细胞）附近释放细胞毒性药物起到杀伤癌细胞的作用。因此ADC药物的设计理念虽然由来已久，但因其要求能够“定点定时”、见到“敌人”时才开枪，第一个药物的上市一直到2000年才得以实现。目前，全球共上市了15款ADC药物，涉及多个病种，最近一款也是2022年唯一一款ADC药物是针对叶酸受体α（Folate receptor alpha, FRα）阳性患者的Elahere。 一波三折的Elahere Mirvetuximab soravtansine（商品名：Elahere，研究代号IMGN853）是细胞毒性药物DM4与人源化的抗FRα单克隆抗体，通过可切割linker连接而构成的ADC药物。，FRα高表达于实体瘤，比如间皮瘤（72%-100%），三阴性乳腺癌（35%-68%），卵巢癌（76%-89%），非小细胞肺癌（14%-74%），参与肿瘤的浸润、转移、进展，成为肿瘤治疗有吸引力的靶点。 2015年，美国FDA授予Elahere用于卵巢癌患者治疗的孤儿药物资格。2018年6月，FDA授予该ADC药物快速通道。但故事发生了转折，Elahere的第一个III期临床FORWARD I研究未达到主要终点。由于显示出了有效性，和FDA协商后，两项新III期临床研究被批准开展，即SORAYA研究和MIRASOL 研究，主要针对铂抵抗、高表达FRα的卵巢癌患者。 Elahere获批情况 2022年11月14日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了Elahere的上市，用于治疗FRα阳性且既往接受过1-3线全身治疗方案的铂耐药卵巢上皮性癌、输卵管癌或原发腹膜癌的成年患者。与之同时获批的还有其伴随诊断试剂盒。 Elahere的获批正是基于SORAYA研究（也被称为Study 0417）。该研究是一项单臂研究，入组106名铂耐药卵巢癌患者，患者入选标准是FRα高表达、先前已接受过1-3线治疗方案且至少接受过一线含贝伐珠单抗治疗的铂耐药卵巢癌、输卵管癌或原发腹膜癌患者。研究者评估的客观缓解率ORR为31.7%，包括5例完全缓解（CR）。中位缓解持续时间DOR为6.9个月。几乎所有复发性卵巢癌患者最终都会产生铂耐药，但铂耐药复发性卵巢癌尚未有最佳的治疗方案，患者预后差。自2014年以来美国FDA没有批准用于该适应症的新疗法，因此Elahere的表现算得上是卵巢癌治疗领域的巨大突破，为铂耐药卵巢癌患者带来了新的希望。 患者使用Elahere的缓解情况。图片来自Matulonis UA, Lorusso D,, Oaknin A, Pignata S, Dean A, Denys H, Colombo N, Van Gorp T, Konner JA, Marin MR, Harter P, Murphy CG, Wang J, Noble E, Esteves B, Method M, Coleman RL. […]

作为抗血管生成药物，贝伐珠单抗及其生物类似药在肿瘤治疗中发挥着越来越重要的作用，并且已在多个瘤种中斩获多项适应证。2022年4月21日，百济神州贝伐珠单抗生物类似药BAT1706新增三项恶性肿瘤适应证获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，其中包括“联合卡铂和紫杉醇用于初次手术切除后的Ⅲ期或Ⅳ期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌（以下统称“卵巢癌”）患者的一线治疗”以及“联合紫杉醇和顺铂或紫杉醇和托泊替康用于持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的治疗”两项妇科肿瘤适应证。目前为止，贝伐珠单抗生物类似药BAT1706已在国内获批五项适应证。 研究表明，BAT1706与贝伐珠单抗原研药疗效、安全性等方面具有相似性，并且独具100mg/瓶、400mg/瓶双规格，为患者带来了高性价比的新选择。在BAT1706获批新适应证之际，“医学界肿瘤频道”特邀湖南省肿瘤医院张克强教授对BAT1706获批两项妇瘤适应证的临床意义进行分享。   获指南推荐、专家认可，贝伐珠单抗已成为妇瘤治疗主力军 张克强教授介绍道：   “ 在我国，宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率仅次于乳腺癌，是最常见的生殖道恶性肿瘤；相比之下，卵巢癌的发病率虽然仅位于女性生殖系统肿瘤中第三位，但病死率却位于女性生殖道恶性肿瘤之首[1-2]。卵巢癌与宫颈癌患者仍有着未被满足的治疗需求。 在妇科肿瘤治疗方面，贝伐珠单抗正发挥着越来越重要的作用，其在卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌，以及其他罕见妇科恶性肿瘤中均有应用，并且无论患者属于初治/经治、是否属于高危或存在复发/转移，贝伐珠单抗均有对应的适应证和值得肯定的临床治疗效果。 ” 张克强教授提到，基于贝伐珠单抗在卵巢癌和宫颈癌领域的两项重要性III期研究GOG-0218研究和GOG-240研究[3-4]，贝伐珠单抗原研药获NMPA批准用于初次手术切除后的Ⅲ期或Ⅳ期卵巢癌患者一线治疗，以及持续性、复发性或转移性宫颈癌患者治疗。随着循证医学证据的不断丰富，中国临床肿瘤学会（CSCO）、中华医学会妇科肿瘤学分会、中国抗癌协会（CACA）、美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、美国妇科肿瘤学会（SGO）等国内外权威指南指南均推荐贝伐珠单抗用于卵巢癌一线治疗、一线维持治疗、铂敏感复发及铂耐药复发后的治疗，以及用于复发或转移性宫颈癌的一线、二线治疗。 “ 在指南推荐的基础上，贝伐珠单抗基于其广泛的应用场景和可观的治疗效果，已经在临床上得到了广泛认可。目前临床医生对于贝伐珠单抗已经积累了丰富的应用经验。此外，贝伐珠单抗的相关探索性研究也正在如火如荼地进行。作为抗血管生成药物，贝伐珠单抗与多种不同机制的疗法/药物均有联合应用潜力，在与放疗、PARP抑制剂、免疫治疗的联合治疗方面均得到了广泛的探索。 ” 张克强教授谈道。 高度相似，高性价比生物类似药BAT1706保障患者长期获益 张克强教授表示：   “ BAT1706不仅严格按照NMPA出台的《贝伐珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则》进行开发，已于国内上市，并且已经在美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）递交了上市申请。从临床前研究到药代动力学及安全性Ⅰ期研究，再到关键性Ⅲ期BAT1706-003-CR研究，临床工作者对BAT1706与原研药在结构、疗效、安全性、免疫原性等各方面的相似性进行了逐步确认。 其中的关键性BAT1706-003-CR研究是一项双盲、随机对照研究，纳入了由来自全球5个国家、80余家中心的651例患者，旨在探究BAT1706和贝伐珠单抗原研药联合化疗一线治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌的临床等效性和安全性。结果显示，BAT1706与原研药在主要研究终点第18周总缓解率（ORR18）、次要研究终点PFS和OS方面均达到了研究设置的等效性标准，安全性方面同样未见显著差异。 ” 与此同时，张克强教授指出，目前贝伐珠单抗原研药妇瘤适应证仍未被纳入医保，因此在疗效同样可观的基础上，贝伐珠单抗生物类似药BAT1706的性价比较高，可以保证患者足量、足程用药，保障疗效和长期获益。特别是对于卵巢癌等患者而言，以贝伐珠单抗为基础的维持治疗通常需要持续18~22个周期，患者用药时间较长，因此合理选择治疗药物对保证长期获益十分重要。 相信未来BAT1706被纳入医保后，其在妇科肿瘤临床治疗中的应用场景将会进一步扩展，为患者带来经济、高效的抗血管生成药物选择。” 灵活规格，方便患者，BAT1706多维度助力“以患者为中心”治疗理念 除100mg/瓶的常规规格外，此次贝伐珠单抗生物类似药BAT1706还开发了400mg/瓶的大规格，这也是目前国内市面上唯一400mg/瓶规格的贝伐珠单抗生物类似药。 谈及多规格剂型的优势，张克强教授谈道：“通过不同规格剂型的灵活搭配可以顺应‘个体化诊疗’的诊疗趋势，更好地落实个体化用药方案。由于不同患者的体重及处方剂量不同（通常为7.5mg/kg~15mg/kg），对于所需剂量较大的患者，使用100mg/瓶规格的贝伐珠单抗需要较高的配药频率，100mg/瓶和400mg/瓶剂型的灵活选择和搭配可以大大降低配药的频率。此外，400mg/瓶的大规格剂型还能够减少药品挂壁导致的浪费，同时也能够降低药品暴露在空气中及被污染的风险，有助于提高输注配药的便捷性。 张克强教授最后谈道：   “ 作为全球化开发与发展的药品，BAT1706在国产创新药与国际接轨方面迈出了一大步，期待未来BAT1706获得越来越多国家和地区相关监管部门的认可。 此外，为了探索更多的应用的空间、不断挖掘其价值、释放其潜力，百济神州已经启动了PD-1抑制剂替雷利珠单抗与贝伐珠单抗生物类似药BAT1706的联合治疗相关研究，期待BAT1706能够进一步拓展应用场景，造福更多患者。 ” 参考文献： [1].《卫健委宫颈癌诊疗指南》2022年版. [2].《卫健委卵巢癌诊疗指南》2022年版. [3].Burger RA, Brady MF, Bookman MA, Fleming GF, Monk BJ, Huang H, Mannel RS, Homesley HD, Fowler J, Greer […]

卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，10%～15%的卵巢癌（包括输卵管癌和腹膜癌）与遗传因素有关，遗传性卵巢癌综合征（hereditary ovarian cancer syndrome，HOCS）是一种涉及卵巢癌易感性增高的常染色体显性遗传综合征。HOCS包括遗传性位点特异性卵巢癌综合征（hereditary site specific ovarian cancer syndrome，HSSOCS）、遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（hereditary breast and ovarian cancer，HBOC）、林奇综合征（Lynch syndrome，LS）及其他肿瘤综合征伴发遗传性卵巢癌等。   HBOC是指一个家族中有2个一级亲属或1个一级亲属和1个二级亲属患乳腺癌或卵巢癌，且具有遗传倾向，主要是由BRCA1或BRCA2突变引起。中国女性人群中，BRCA1/2基因突变频率约为0.38%。   HSSOCS是HBOCS的变异情况，是指家族中有2个及2个以上一级或一级及二级亲属同患卵巢癌。主要是BRCA1/2基因突变，以及同源重组（homologous recombination，HR）通路上的小部分基因突变相关。   LS主要表现为结肠癌并发肠外肿瘤，如卵巢癌、子宫内膜癌、肝癌、胃癌、肾癌等，由DNA错配修复基因（MMR）突变导致。因此，判断此类疾病需要进行错配修复基因缺陷（dMMR）的检测。其他一些肿瘤综合症可能增加卵巢癌发病风险，包括与胚系LKB1（即STK11）基因突变相关的黑斑息肉综合征（Peutz-Jeghers syndrome，PJS）等。   HOCS中HBOCS和HSSOCS约占90%，LS约占10%，其他相关HOCS占不足1%。HOCS共同特点包括：常染色体显性遗传，平均发病年龄较散发性患者早，可表现为一人罹患多种原发肿瘤，如乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌等肿瘤，和（或）家族中多人罹患同种或多种原发肿瘤。   一、突变频率、发病风险和临床病理特征   1. HBOC/HSSOCS 携带BRCA1基因突变的女性终生卵巢癌发病风险为48.3%，而携带BRCA2基因突变的女性终生卵巢癌发病风险为20.0%。HSSOCS家庭成员的终身卵巢癌风险约5%。   HBOC患者卵巢癌平均发病年龄52.4岁，其中BRCA1突变者的平均发病年龄为49.7岁，BRCA2突变者平均发病年龄为52.4岁。携带BRCA1/2致病突变的卵巢癌患者较非携带者预后好，相比于BRCA1突变患者，BRCA2突变患者对化疗反应率更高，预后更好。病理类型以浆液性腺癌多见。   2. LS相关卵巢癌 60%的LS患者以妇科恶性肿瘤为首发恶性肿瘤，最常见的是子宫内膜癌，其次是卵巢癌。以卵巢癌为首发肿瘤的患者，并发另一种肿瘤的中位时间是5.5年，终生并发另一种肿瘤的风险为6%～12%。   LS相关卵巢癌（LSAOC）患者平均年龄约45～46岁，较散发性卵巢癌患者提前15至20年，不同基因突变携带者（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2等）的发病年龄无显著性差异。LSAOC患者确诊时较少发生转移，82%～84%的患者均处于Ⅰ期或Ⅱ期，预后相对较好。组织病理学类型通常为子宫内膜样或非浆液性类型。   3. PJS相关卵巢癌   PJS是以特定部位皮肤黏膜色素斑和胃肠道多发错构瘤息肉为特征的常染色体显性遗传病，绝大多数由STK11基因突变引起。流行病学显示，PJS患者一生中累积肿瘤发生风险率为37%～93%，卵巢癌发病风险率为21%。PJS相关卵巢癌患者平均发病年龄为28岁，其中部分患者发病时不伴有肠息肉。   二、遗传基因检测及风险评估   1. 基因检测适用人群 基因检测的目的是给卵巢癌患者寻找个体化治疗的靶点，而对于亲属，仅需验证患者的致病突变位点，由此评估患癌风险，明确筛查和预防措施。推荐选择多基因检测，提高致病性基因突变的检测率；接受骨髓移植和（或）近期活动性血液恶性疾病者不推荐通过血液、唾液样本检测，推荐培养成纤维细胞后进行检测；年龄<18岁者不推荐进行基因检测。   1.1 初治上皮性卵巢癌患者   BRCAs致病性突变对于初治上皮性卵巢癌患者的一线维持用药具有重要指导意义，由于BRCA1和BRCA2是BRCA-FA途径的一部分，在HR过程中起到至关重要的作用，BRCAs基因功能缺失将导致同源重组修复缺陷（HRD）。除此以外，其他Fanconi基因同样与卵巢癌的遗传易感风险相关，导致LS的错配修复基因突变也可预测卵巢癌的患病风险。已明确的11个相关基因共同构成遗传性卵巢癌相关基因。因此，建议卵巢癌进行多基因检测，检测基因包括BRCA1、BRCA2、RAD51C、RAD51D、BRIP1、NBN、PALB2、STK11、ATM、BARD1、CDH1、CHEK2、CDKN2A、NF1、PTEN、TP53、MSH2、MLH1、MSH6、PMS2、EPCAM。   […]

各位，再次看到“临床招募”这块金字招牌，想必大家都明白今天的主题了：推荐优秀临床药物，帮助咚友入组临床试验。 不同以往，这一次，除了肝癌、肺癌等大癌种，我们也把目光投向了罕见肿瘤，包括膀胱癌、胆管/囊癌、胰腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、卵巢癌和甲状腺癌等小癌种。为这些咚友提供临床服务，也是我们一直希望做的。 在咚咚微信公众号后台，我们每天都能收到数以百计小癌种患者的留言，叙述心情，描述病情，咨询新药。相比高发癌症，小癌种患者更难找到病情相仿，共同抗癌的战友。 在咚咚这个众志成城的抗癌家庭里，每一位咚友都不能掉队！ 如今，在咚咚招募部的同事们契而不舍的努力下，我们建立起了小癌种临床招募平台。小癌种的患者也有机会通过咚咚免费用上最新的临床药物了！   小癌种的新药物   为什么说小癌种更难拥有新药？还要从新药的研发说起： 谈起这两年来肿瘤临床新药的进步，不仅是临床医生，就连患者们也要竖起大拇指：短短几年间，先后有PD-1抑制剂和几种“重量级”的靶向药面市，这些临床新药都为肿瘤的治疗带来了划时代的飞跃。 可以说，无论是医生还是患者都应该庆幸这个抗肿瘤新药不断更迭的时代，它让我们真正看到了攻克肿瘤的希望。 然而，这些“救命”的新药却存在两个缺陷： 高额的药价。众所周知，一个新药研发的成本可以用天价来形容。高成本带来了高售价的问题：大家熟悉的肺癌“神药”AZD9291（奥希替尼）2017年4月在国内上市了，售价高达5.1万元/月。即使参与了慈善项目，获得长期赠药的费用也高达35.7万元。 漫长的审批。由于严格的药物审批制度，临床中的新药都需要经历较为漫长的审批期：2014年7月在国外上市的Opdivo，到现在才刚刚获得国内的上市受理，距我们正式用上它尚有一段时间。 这些疗效显著的新药只要选对了使用时机，很可能就是力挽狂澜的结局。国内癌友想及时用上这些“救命”的新药，积极参与临床试验是最佳的选择。 但就在这样抗肿瘤新药不断更新的时代，由于小癌种患者人数少，研究进度也相对滞后，小癌种的抗癌新药往往相对更新更慢。 对于小癌种患者而言，临床新药更显得弥足珍贵。   咚咚小癌种临床招募计划   关于咚咚临床招募计划，我们已经多次提到。不熟悉的癌友可以点击下面文章链接： 这些病友，都通过咚咚成功入组临床试验，神药免费用！ 我们需要强调的是：临床试验并不适用于所有癌友，我们不推荐具有明确治疗方案的患者选择参与临床。但国内外几乎所有的专家，对于参与临床可能显著获益的患者及没有标准治疗方案的患者，都会积极推荐参与临床试验。 特别是在抗肿瘤新药不断更新的今天，很多临床试验几乎等同于用上最新药物的机会，成为了癌友们的打败病魔的制胜绝招。 目前，通过咚咚肿瘤科临床招募平台，有多个小癌种甚至不限癌种的临床新药正在开展招募工作。   对于帮助患者入组临床用上新药，咚咚肿瘤科不会收取任何费用。   1：肝胆胰腺肿瘤 ‍KN035，国产的全新一代PD-L1抑制剂，相比传统的PD-L1抑制剂有更多优点。我国的肝癌患者在家门口就能用上全球最顶尖的抗癌技术：常温保存，皮下注射，更好的PD-L1已经来临，肝癌患者免费用！ 皮下注射的PD-L1在肝癌方面咚咚已经已经说过很多次了，这次继续拿出来是因为我们申请了一些胆管癌胆癌囊的名额，希望更多咚友有机会可以用上免费的PD-L1药物。 ‍   2：头颈肿瘤、泌尿肿瘤以及妇科肿瘤 APL-1202，这个招募的是化疗灌注复发的中、高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者，是口服的防复发药，比较早期的患者可以参加这个药的招募。如果局部晚期或转移性膀胱尿路上皮癌患者，可以参加国产PD-1的项目。 MET突变或者扩增的患者可以参加HQP8361（c-MET酪氨酸激酶的高选择性抑制剂）的项目，已经在美国完成了Ⅰ期临床试验。头颈肿瘤、肾癌、肺癌、胃癌、膀胱癌中，都有出现MET突变的可能性。   3：肺部肿瘤以及血液肿瘤 特殊类型淋巴瘤，我们很快会开展PD-L1抗体针对霍奇金淋巴瘤和NKT细胞淋巴瘤的临床试验，感兴趣的患者添加咚咚助手小彩（微信号dongdongkyzs），提交姓名+年龄+电话，项目一旦启动，我们会短信通知。如果您已经做过了PDL1，MSI检测，是高表达，也可以先联系各自相应的小助手，后面一旦有了PD1抑制剂的项目，我们会优先通知您。     以上所有临床招募项目是咚咚肿瘤科招募平台进行的小癌种招募项目。咚咚肿瘤科为癌友们提供免费加入临床的机会，各位癌友如有感兴趣的临床项目，可以根据图片癌种联系相应的咚咚助手进行咨询。如果没有您感兴趣的项目，也可添加，保持关注，未来咚咚将会筛选更多优秀临床试验，为咚友提供更优秀的肿瘤治疗！

PARP抑制剂联合治疗，是最近抗癌领域内的一大热点；上周咚咚肿瘤科，已经总结了几大最热门的联合方式（详见：贝伐联合PARP抑制剂：抗癌控制率91%）。 不过，上述联合方式中，PARP抑制剂的搭档都是靶向药或者免疫治疗药物。不少病友提出了一个尖锐的问题：PARP抑制剂本身就不便宜，再联合一个靶向药，或者联合PD-1抑制剂，这每个月的花费也太高了……能不能联合一点便宜的，疗效也不错的？！ 当然，也是有的。比如，今天要说的PARP抑制剂联合化疗。Veliparib是一个研发了多年，尚未上市的PARP抑制剂（目前已经上市的PARP抑制剂有三个：奥拉帕尼、尼拉帕尼和卢卡帕尼），一直在乳腺癌、卵巢癌以及BRCA突变的实体瘤中做临床试验，但是整体的疗效与其他三个药物相比，优势并不明显。 因此，Veliparib打起了联合治疗的主意。PARP抑制剂的作用机制，是阻断癌细胞的DNA错误修复；为了制造“双连击”，PARP抑制剂的最佳搭档也应该选择一个能干扰或者破坏DNA结构或者DNA复制的药物。拓扑替康，是一个DNA拓扑异构酶抑制剂，作用机制就是在DNA复制的过程中捣乱，从而导致癌细胞的分裂和增殖受阻——这下好了，从理论上预测，Veliparib联合拓扑替康，应该是不错的搭配。 然而，最初的小规模试验提示Veliparib联合标准剂量的拓扑替康（每周期连用5天），副作用非常大，尤其是骨髓抑制。因此，需要对两者连用的具体剂量和时间间隔，进行深入、细致的探索。 美国梅奥医院的Scott H. Kaufmann教授，主持了一项临床研究，设计了下面的治疗方案：Veliparib联合拓扑替康，4周为1个疗程；每个疗程，拓扑替康用3次，分别在疗程开始后的第2天、第9天和第16天；每个疗程，Veliparib用9天，分别在疗程开始后的第1-3天，第8-10天，第15-17天，每天吃两次；两个药具体的剂量，则从小剂量开始逐步加量，进行摸索。 这项I/II期临床试验，一共入组了58名复发难治的晚期实体瘤患者，其中主要是卵巢癌患者，其他的肿瘤还包括腹膜癌、子宫内膜癌、宫颈癌和小细胞肺癌。最终摸索出来的最佳治疗方案是：Veliparib联合拓扑替康，4周为1个疗程；每个疗程，拓扑替康用3次，分别在疗程开始后的第2天、第9天和第16天，每一次的剂量是：3mg/m2；每个疗程，Veliparib用9天，分别在疗程开始后的第1-3天，第8-10天，第15-17天，每天吃两次，每次300mg。主要的副作用是：骨髓抑制（白细胞降低、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血等）和乏力。 疗效方面：51名患者疗效可评价。1名卵巢癌患者，肿瘤完全消失；4名患者，肿瘤明显缩小；另外22名患者肿瘤稳定，且疗效保持超过4个月以上。携带BRCA突变或者DNA错误修复能力缺陷的患者，疗效更好！   参考文献： [1]A Phase I Clinical Trial of the Poly(ADP-ribose) Polymerase Inhibitor Veliparib and Weekly Topotecan in Patients with Solid Tumors. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1590

  阿斯利康2018年1月12日宣布，FDA批准了Lynparza（olaparib，奥拉帕尼，国内上市名是奥拉帕利）的新适应症，用于治疗携带BRCA突变的HER2阴性转移性乳腺癌。这是PARP抑制剂首次被批准用于治疗乳腺癌。 该适应症获批是基于一项3期临床试验[1]，入组患者均是未超过2线以上化疗的晚期乳腺癌，经检测后确定伴有胚系BRCA突变。一共302例患者，按照2:1的比例分配到奥拉帕尼组（300mg，口服，2次/日）或者是标准化疗组（三种方案：卡培他滨、艾日布林和长春瑞滨单药）。结果发现奥拉帕尼组的有效率高达59.9%，比化疗高出1倍（28.8%）；无疾病进展时间（PFS）延长了接近3个月，奥拉帕尼组是7个月，而化疗患者仅为4.2个月。在不良反应方面，奥拉帕尼也明显低于化疗组。3级以上的毒性主要为血液学毒性：贫血（16.1%）、中性粒细胞减少（9.3%）和白细胞计数减少（3.4%）；3级以上的非血液学毒性发生率都在3%以下，主要表现在疲乏（2.9%）、头痛（1.0%）和谷丙转氨酶（1.5%）、谷草转氨酶（2.4%）的异常升高。 需要注意的是，入组的乳腺癌患者要求HER2必须是阴性，而激素受体不受限制。 我们发现，在302例BRCA突变的患者中，激素受体阳性的患者比例达到了50.3%；因此，BRCA抑制剂并不是仅适用于三阴乳腺癌。据美国国立卫生研究院（NCI）统计，大约20-25％的遗传性乳腺癌患者和5-10％的非遗传性乳腺癌患者携带有BRCA突变。 奥拉帕尼首个被批准的适应症是卵巢癌（2014年）。2017年7月，FDA又更新适应症，批准其用于曾经铂类药物治疗有效、复发的卵巢上皮癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者的二线维持治疗。该适应症获批是基于SOLO2研究[2]的结果，此项研究发现奥拉帕尼维持治疗用于铂类敏感的卵巢癌患者，中位PFS达到了“惊人”的19.1个月，而对照组仅为5.5个月，足足延长了1年以上的时间。因此，这种治疗模式如果可以应用到乳腺癌患者中，那么对于铂类敏感、携带BRCA突变的晚期乳腺癌患者而言，其生存改善也许会是巨大的。 PARP(poly (ADP-ribose) polymerase)被称为多聚(ADP-核糖)聚合酶，是一种DNA修复酶，主要负责DNA单链断裂后的修复。药物抑制PARP后可导致基因组中出现大量DNA单链断裂。而在DNA修复时，未修复的DNA单链断裂转变为双链断裂，这是同源重组修复过程中所需要的。因此，PARP抑制剂对于同源重组修复缺陷的细胞具有选择性毒性，这两种有害性功能缺失（一种是突变所致，一种是药物所致）也被认为具有“协同致死作用”。与PARP抑制剂敏感性相关的最常见DNA损伤应答基因突变是BRCA1及BRCA2。因此，PARP抑制剂被推荐用于BRCA突变的患者。除BRCA突变外，与DNA损伤应答网络相关的其他基因突变也会提示PARP抑制剂治疗有效。 最近，耶鲁癌症中心精准医学治疗组[3]在2例多药耐药的患者中进行基因检测，发现了ATM基因突变，该基因突变提示奥拉帕尼治疗可能有效。2例患者在接受奥拉帕尼后1例疗效稳定，并超过了6个月，而另1例患者在8周后确定为进展。稳定的患者是前列腺癌，进展的患者是高级别肉瘤。这也提示我们，在强调“精准医学”的医疗模式下，不要轻易放弃基因检测，寻找治疗靶点的机会。   参考文献： [1]Robson M, Im SA, Senkus E, Xu B, Domchek SM, Masuda N, Delaloge S, Li W, Tung N, Armstrong A, Wu W, Goessl C, Runswick S, Conte P: Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. The New England […]