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新“胱”景 | 何志嵩教授谈尿路上皮癌免疫辅助治疗优势

|2022年04月25日| 浏览:1240

尿路上皮癌(UC)是泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤之一,其中肌层浸润性膀胱尿路上皮癌(MIUC)具有进展快、易转移、恶性程度高以及预后差等临床特点,患者通常需要接受根治性膀胱切除术来挽救生命,但仍有约50%的患者会出现术后复发[1],生存质量堪忧。如何进一步降低患者术后复发、转移发生率,是目前尿路上皮癌临床诊疗所面临的巨大挑战之一。

 

4月23-24日,2022年中国临床肿瘤学会(CSCO)指南大会召开。借此机会,医学界特邀CSCO尿路上皮癌专业委员会主任委员北京大学第一医院泌尿外科何志嵩教授,对尿路上皮癌术后辅助治疗新进展进行解读、点评。

专家简介

 

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何志嵩 教授

北京大学第一医院 泌尿外科 主任医师

北京大学泌尿外科研究所副所长、北京大学第一医院泌尿外科主任

中国临床肿瘤学会(CSCO)理事会理事

中国临床肿瘤学会(CSCO)尿路上皮癌专家委员会主任委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)肾癌专业委员会委员

中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员

中国抗癌协会家族遗传性肿瘤协作组委员

北京医学会泌尿外科分会委员

中国医师协会整合医学医师分会整合泌尿外科专业委员会副主任委员

中国医疗保健国际交流促进会加速康复外科分会委员

中国医师协会内镜医师分会内镜与微创专业委员会常务理事

中国老年保健协会抗衰老专业委员会委员

郭应禄泌尿外科发展基金会理事长

传统辅助化疗局限

患者临床需求难满

何志嵩教授表示,对于肌层浸润型膀胱尿路上皮癌,临床仍面临多重难题。首先,有很多患者心理上难以接受根治性膀胱切除治疗;其次,MIBC患者接受手术治疗后复发或转移风险比较高,长期生存率不理想,5年总生存(OS)率约为50%-60%[2]

关于MIBC的围术期治疗已经开展研究20余年,以顺铂为基础的化疗是目前针对根治性膀胱切除术后有高危复发风险患者的常用辅助治疗方案,但该方案在临床中仍存有争议。何志嵩教授强调:“传统辅助治疗目前存在较大局限,部分患者不耐受铂类化疗毒性,预后相对较差,据统计尿路上皮癌患者有至少40%不适合接受顺铂。”

有研究者指出,对于既往经膀胱切除治疗后病理不良的患者,在辅助治疗方面缺乏国际共识,患者以及临床医生的需求未能得到满足。令人欣慰的是,这一情况随着CheckMate-274研究结果的公布得到了改变。

免疫辅助破局

全获益现曙光

CheckMate-274研究是首个,也是目前唯一证实免疫治疗用于膀胱或上尿路尿路上皮癌(UTUC)根治性切除术后辅助治疗,可降低患者疾病复发风险的Ⅲ期临床研究。多年来,在历经免疫治疗用于UC的一线或辅助治疗研究的多次失败后,研究者终于看到了新曙光。

何志嵩教授指出,以往UC辅助治疗一直缺乏高级别的大型临床研究支持,其原因在于化疗不良反应和手术并发症等使患者入组困难,研究难以完成。而CheckMate-274研究是首个取得阳性结果全球III期临床研究,为UC辅助治疗增添了一项重要的高级别证据。

研究终点方面,CheckMate-274研究数据显示[3,4,5,6],无论PD-L1表达情况,所有人群均实现了主要终点、次要终点、探索性终点全达成的“满载收获”:

具有统计学显著性的无病生存期延长:翻倍提升
相较对照组,纳武利尤单抗可将患者中位无病生存期(DFS)延长一倍降低患者30%的复发或死亡风险。而这一获益,在PD-L1 TPS≥1%的患者中更为明显。

 

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注:NR, not reached(未达到);NE, not estimable(未评估)

不仅如此,根据今年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会(2022 ASCO-GU)研究人员公布的探索性亚组分析数据[7],PD-L1低表达患者中,相较于对照组,纳武利尤单抗组的DFS数据同样接近翻倍。

何志嵩教授评价:“DFS数据翻倍意味着明确的复发延迟。CheckMate-274研究的结果很令我们惊喜。也给了我们一个定心丸,让我们看到MIBC术后辅助免疫治疗的曙光”。
更具临床意义的NUTRFS改善:控制进展
CheckMate-274研究同时显示,与对照组相比,纳武利尤单抗组的中位尿路外无复发生存期(NUTRFS)也延长近翻倍,肿瘤表达PD-L1≥1%患者获益更显著。

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注:NR, not reached(未达到);NE, not estimable(未评估)

极具探索价值的DMFS延长:早期优势
纳武利尤单抗可使患者中位远处无转移生存期(DMFS)延长超过11个月,且肿瘤表达PD-L1≥1%患者获益更为显著。

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注:NR, not reached(未达到);NE, not estimable(未评估)

“目前CheckMate-274研究总生存期(OS)数据尚未公布,虽然OS延长是肿瘤治疗的‘终极目标’,但具体到每一位患者临床治疗,医生无法准确预估患者OS,因此DFS或DMFS的获益亦是我们所希望看到的,”何志嵩教授解释道,“这从一定程度上说明了药物在延迟患者疾病复发、进展方面所带来的获益。”

辅助免疫获荐

未来潜力无限

此前欧洲泌尿外科年会(EAU)指南、美国国家综合癌症网络(NCCN)指南已先后对纳武利尤单抗用于尿路上皮癌辅助治疗进行了推荐。2021年,基于CheckMate-274研究结果, CSCO尿路上皮癌诊疗指南正式将纳武利尤单抗用于MIUC和UTUC术后辅助免疫治疗列为Ⅱ级推荐,且证据级别是最高级的1A类证据。对此,何志嵩教授指出,在制定指南时,指南专家委员会不仅会考量循证医学证据,药物可及性也是重要影响因素之一。

随后,何志嵩教授对目前UC临床诊疗所面临的挑战进行了点评与展望:

首先,目前国内多数专家、学者普遍认可MIUC术后辅助免疫治疗的疗效,但对于UTUC术后辅助治疗,依然存在一定的争议。UTUC患者如何通过辅助免疫治疗取得更好的获益还有待日后探索。

第二, CheckMate-274研究显示了纳武利尤单抗单药用于术后辅助治疗的突破性结果。然而对于免疫治疗联合放疗等辅助治疗方案,能否为患者带来更大的获益,是未来进一步探索的方向之一。

第三,众所周知,MIUC相对来说治疗更为困难,因此如何阻止非肌层浸润性尿路上皮癌(NMIUC)转化至MIUC至关重要。CheckMate-274研究结果反映出了PD-1抑制剂在MIUC早期阶段治疗中的应用前景,未来在免疫治疗向MIUC更前线治疗推进过程中,更需一步一步脚踏实地地向前迈进。

 

参考文献:

[1] Stenzl A, Witjes J A, Cowan N C, et al. Bladder Cancer Muscle-invasive and Metastatic. 2009.

[2] Jie Wu†, Rui-Yang Xie†, Chuan-Zhen Cao, et al. Disease Management of Clinical Complete Responders to Neoadjuvant Chemotherapy of Muscle-Invasive Bladder Cancer: A Review of Literature. Front. Oncol., 13 April 2022.

[3] Bajorin DF, Witjes JA, Gschwend JE, et al. Adjuvant Nivolumab versus Placebo in Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2021;384:2102–2114. 2021.

[4] Opdivo [package insert]. New York, NY: Bristol Myers Squibb Company; 2021.

[5] Galsky MD, Witjes JA, Gschwend JE, et al. Disease-free survvial with longer follow-up from the phase 3 CheckMate 274 trial of adjuvant nivolumab in patients who underwent surgery for high-risk muscle-invasive urothelial carcinoma, Poster presentation at the Society of Urologic Oncology (SUO) annual meeting. December 1-3, 2021.

[6] Bajorin DF, Witjes JA, Gschwend JE, et al. First results from the phase 3 CheckMate 274 trial of adjuvant nivolumab versus placebo in patients who underwent radical surgery for high-risk muscle-invasive urothelial carcinoma, Oral presentation at the 2021 Genitourinary Cancers Symposium (ASCO GU); February 11–13, 2021; Virtual Meeting.

[7] Matt D. Galsky, Dean F. Bajorin, J. Alfred Witjes, et al. Analysis of disease-free survival in CheckMate 274 by PD-L1 combined positive score and tumor proportion score. 2022 ASCO GU Poster 491.

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