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免疫联合化疗进军尿路上皮癌!化疗剂量怎么定?丨2022 ASCO中国之声

|2022年06月02日| 浏览:2094

2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)大会即将于当地时间6月3日-7日召开,本次会议中,多款PD-1抑制剂及联合疗法数据公布。其中,替雷利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗高风险非肌层浸润性尿路上皮膀胱癌(NMIBC)的开放标签、单臂、Ⅱ期TRUCE-02研究(摘要号:4507)备受瞩目。医学界肿瘤频道邀请到该研究的第一作者天津医科大学第二医院王海涛教授,及在患者入组和保留膀胱的微创治疗方面进行诸多工作的胡海龙教授分享对于该研究主题的相关见解并展望泌尿肿瘤治疗领域的最新进展。

治疗耐受性、可及性低,患者对生存质量要求高,如何攻坚?

 

尿路上皮癌(UC)是泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一,包括膀胱尿路上皮癌和上尿路尿路上皮癌。据2020年全球癌症统计数据,男性新发恶性肿瘤病例中,膀胱癌占4.4%,位列第6位。其中,最常见的是NMIBC,占比达80%。

中高危NMIBC患者术后卡介苗(BCG)灌注治疗一直是标准治疗方案,但有部分高危患者BCG无应答或是BCG治疗后复发。目前美国食品药品监督管理局(FDA)已批准帕博利珠单抗用于不进行膀胱切除术的BCG无应答NMIBC患者。

谈及国内患者的现实问题时,王海涛教授坦言:“我国患者BCG耐受性相对较差,从生活质量角度出发,接受根治性切除的患者有限。因此,NMIBC患者治疗相对有限,学界也在积极探索新的治疗策略以提高高危NMIBC患者的疗效与安全性。”

胡海龙教授指出:“随着病理科医生对原位癌认识程度提升,原位癌检出率也大大提高。然而,我国BCG可及较性、应用率低,将近1/3的患者易出现进展。在KEYNOTE-057研究中,帕博利珠单抗显示出有前景的抗肿瘤治疗疗效,其用于BCG治疗无响应的原位癌伴或不伴乳头状疾病,拒绝或不适合接受膀胱切除术,可选治疗手段有限的患者,取得了较高的完全缓解(CR)率和较长的缓解持续时间(DoR)。另外,一部分患者病灶表浅,但数量多,面积广泛,经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)无法将病灶完全切除,且后续BCG灌注治疗效果不佳。这部分患者尚无静脉标准治疗方案,TRUCE-02研究便在这类患者群体中进行了探索。”

副作用小、治疗便捷、

可及性强的治疗方案

 

如何确定患者膀胱肿瘤数量多、范围广,且TURBT无法切除?胡海龙教授介绍道“设立的专家委员会中有2位专家认为无法通过TURBT进行完全切除,且需由3个及以上多点穿刺活检证实,同时通过脱落细胞学检查、荧光原位杂交(FISH)和影像学检查判断,符合条件的患者入组。”

TRUCE-02研究中符合标准的患者将接受替雷利珠单抗(200 mg,d1)联合小剂量白蛋白结合型紫杉醇(200 mg,d2)每3周1次,治疗3周期或4周期,随后进行包括病理、尿细胞学和影像学在内的综合评估。

“在进行评估之前,患者会再次接受脱落细胞和尿液FISH检查,将治疗前患者膀胱肿瘤情况及治疗3或4周期后的情况进行对照,接着在原肿瘤部位,包括可疑部位再进行电切,从而判断治疗疗效。针对达部分缓解(PR)、CR或疾病稳定(SD)的患者,需进一步评估及沟通,以确定保膀胱或是膀胱切除。如患者治疗效果良好,且坚持保膀胱,则予患者继续4个周期白蛋白结合型紫杉醇和14个周期替雷利珠治疗一年,以延长患者无复发生存期(RFS)。”胡海龙教授强调。

2020年7月至2022年1月,这项研究共入组54例患者。42例已完成3-4周期治疗,达到初始终点。23例患者达到CR(56%,95%CI:43.6%-74.4%),客观缓解率(ORR)为60%(25/42,95%CI:45.2%-74.8%)。次要终点方面,33例患者未进行膀胱切除术(78.6%,95%CI:66.2%-91%),且安全性良好,3-4级不良反应发生率均低于2%。值得一提的是,这种治疗方案也大大缩短患者住院周期和治疗时间。

1-4级不良反应发生率

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免疫联合治疗低剂量白蛋白结合型紫杉醇的考量

 

免疫治疗已成为热门的肿瘤治疗方式之一,但免疫单药治疗有效率往往有限,如何扩大免疫治疗优势人群也成为了学界重点探索方向之一。在免疫联合治疗的探索中,既往研究显示,免疫联合化疗疗效更佳,其主要的机制包括化疗或通过增强肿瘤细胞的免疫原性,去除免疫抑制,调节免疫应答。

王海涛教授分析道:“既往PEANUT研究表明,含铂化疗失败的转移性UC患者接受帕博利珠单抗联合nab-紫杉醇二线治疗,3个月的PFS率为60.7%(95%CI:49.8%-74.1%)。确认的ORR为47.7%(95%CI:35.2%-60.4%)。结合在实体瘤领域,白蛋白结合型紫杉醇联合免疫治疗协同增效的相关研究,TRUCE-02研究选择了白蛋白结合型紫杉醇联合免疫这一方案。同时,该方案应用时不能忽视的问题是患者耐受性,因此本研究采用低剂量白蛋白结合型紫杉醇进行联合治疗。临床前数据表明,巨噬细胞中的Fcγ受体结合之后会激活抗体依赖细胞介导杀伤T细胞,从而降低了PD-1抗体的抗肿瘤活性。替雷利珠单抗是一款人源化lgG4 PD-1单克隆抗体,设计目的是为尽量减少与巨噬细胞中的Fcγ受体结合。”

胡海龙教授从治疗副作用角度出发,指出:“以顺铂为基础的治疗方案,副作用相对较大,以胃肠道和造血系统副作用为主。免疫单药治疗也可能会带来皮疹、心肌炎和垂体炎等较为严重的副作用。所以,在探究疗效确切的免疫联合治疗方案的同时,降低副作用的发生也是一项重要议题。既往相关研究显示,晚期转移性UC患者接受标准剂量白蛋白结合型紫杉醇联合免疫治疗,可能会出现胃肠道和造血系统等不良反应。结合相关临床经验,TRUCE-02研究中将白蛋白结合型紫杉醇剂量降低到200 mg,以在一定程度减少治疗不良反应。”

不为“切”而“切”,MDT是关键

 

TURBT是目前临床治疗MNIBC的常规方案,尽管TURBT可及性较高,也是泌尿外科医生必须掌握的手术方式之一,但将TURBT付诸实践仍会面临一些实际问题。胡海龙教授分享了个人对于TURBT的实战经验:“临床中,很大比例的患者存在多发的膀胱肿瘤,通过TURBT无法完全切除,对于这类患者,不建议盲目地进行过长时间的TURBT。因为容易造成相对较大的创伤,或导致严重的尿外渗和下尿路刺激症状等,同时本局限于膀胱内的肿瘤细胞也可能随着外渗的液体进入膀胱周围组织。概括起来即,临床实践进行TURBT操作的过程中,应做到慎重,不能为了‘切’而‘切’,需采取手术和精准药物治疗相结合的治疗策略。”

此外,对于开展临床研究患者入组后的安全管理,王海涛教授和胡海龙教授表示,MDT环节至关重要,多学科团队早期识别、早期介入以尽量规避后续更严重的不良反应。

同样,特瑞普利单抗单药二线治疗转移性UC的POLARIS-03研究两年生存数据和生物标志物分析更新;派安普利单抗联合安罗替尼作为局部晚期或转移性UC一线治疗的Ⅱ期临床研究;国内抗体偶联药物(ADC)在不可切除的局部晚期或转移性UC的多中心临床研究;TRUCE-01研究保留膀胱的亚组分析;替雷利珠单抗联合吉西他滨和顺铂新辅助治疗基层浸润性尿路上皮癌的多中心临床研究中期分析结果都将在本次ASCO大会亮相,期待造福更多尿路上皮癌患者。


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