抗体偶联药物（ADC）是药物发展史上充分展现人类智慧的杰作，其基本设计思路是将抗体与细胞毒性药物通过连接子进行偶联，从而同时发挥抗体的高度特异性与细胞毒性药物对肿瘤细胞的高杀伤性。 如果追溯历史，ADC其实并不是新生事物。早在20世纪初，诺贝尔医学奖获得者德国科学家保罗·埃尔利希，就已经提出了ADC的概念，但是受限于当时落后的技术条件，ADC长期停留在概念阶段。 以2013年罗氏的恩美曲妥珠单抗(T-DM1)在美国上市为标志性事件，ADC药物真正的技术成熟和取得商业化成功，距离埃尔利希首次提出ADC药物的概念，已经过去了近一百年，但是近年来ADC药物不断地取得超乎预期的临床成功，使得ADC成为创新药产业里炙手可热的细分领域。 2020年1月，T-DM1获得NMPA批准在中国上市，开启了中国ADC药物元年，此后陆续有武田制药的注射用维布妥昔单抗，以及中国企业荣昌生物的维迪西妥单抗(RC48)在中国获批上市。 2022年4月24日，阿斯利康&第一三共联合开发的德喜曲妥珠单抗(DS8201)在中国的上市申请，被NMPA授予优先审批资格，意味着这款全球ADC领域的明星药物，距离在中国上市只是时间问题。 短短两年多的时间，中国ADC药物市场，以异乎寻常的速度，从一片空白发展到几乎聚齐该领域的全球主要玩家。 可以预见，在未来几年，中国ADC药物市场将上演一场群雄逐鹿的大戏，那么，目前已上市的各家药物有怎样的优劣势？各家厂商又会基于自身的特点，推出怎样的商业策略与竞争对手博弈？ 01 罗氏T-DM1: 英雄迟暮，难续辉煌 如果要选最近10年最有代表性的ADC药物，那无疑是罗氏的T-DM1，其无论是上市时间，还是商业化的成功程度，都遥遥领先于绝大多数同类竞品。 T-DM1由罗氏旗下的基因泰克开发，是由罗氏的另一款重磅药物曲妥珠单抗（HER2单抗）和细胞毒药物emtansine（DM1）偶联之后组成的抗体偶联药物。 T-DM1于2013年获美国FDA批准上市，当时获批适应症为：单药或联合治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者。彼时罗氏推出T-DM1，主要为了作为曲妥珠单抗的补充和升级，巩固自身在HER2阳性乳腺癌领域的霸主地位。 上市以来，T-DM1取得了巨大的商业成功，其2018年的全球销售额就已突破10亿美元，2021年的全球销售额突破20亿美元，是现代药物史上的重磅炸弹级别的产品。 2020年1月，罗氏这款重磅药物在中国获批上市，适应症为接受紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后，仍残存侵袭性病灶的、HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。 2021年6月，T-DM1在国内获批第二项适应症，为单药治疗接受了紫杉烷类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性、不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者。 虽然率先上市，但是T-DM1可能难以在中国市场续写其过往的辉煌。 作为上市接近10年的药物，T-DM1的结构设计已经明显落后，甚至行业内已经将T-DM1归类为“上一代ADC药物”。 T-DM1的细胞毒有效载荷DM1，是抗微管药物美坦辛衍生物。根据相关报道，DM1的细胞毒作用为普通化疗的数百倍，比拓扑异构酶Ⅰ抑制剂强10-100倍。 为了规避这种细胞毒素在胞外可能带来的全身药物毒性，T-DM1采用了稳定的不可裂解硫醚连接子，避免DM1的过早释放。 但是这种不可裂解的连接子设计，其缺点也显而易见，ADC药物分子中的细胞毒素需要抗体蛋白质降解后才能释放，因此毒素的释放效率较低。同时，由于释放出的DM1具有极性，无法穿过细胞的疏水性脂质生物膜进入相邻的细胞，使得T-DM1不具备新一代ADC药物的“旁观者效应”，无法杀伤靶细胞周围的肿瘤细胞，这在很大程度上影响了治疗效果，尤其是对HER2低表达或表达不均一的肿瘤。 鉴于以上原因，T-DM1在全球范围的销售总额虽然还在增长，但是增速已经大幅放缓，业界预测，近几年内T-DM1的全球销售额大概率会开始下降。 此外，药物可及性也是T-DM1在中国市场取得成功的一大障碍。 T-DM1在中国上市两个规格，上市初定价分别为19282元/100mg，27633元/160mg，以一个普通成人患者(60kg)为例，该药品年治疗费用达到65万元，即使在援助赠药后，年治疗费用依然高达32.8万元。 过高的定价极大影响了T-DM1在中国市场的推广，相关数据显示，T-DM1自2020年在中国上市后，在样本医院的销售金额只有数千万人民币。 2022年，罗氏主动下调了T-DM1在中国区的销售价格，降幅在50%左右，但是离进入医保仍然有不小的差距。 总体来说，T-DM1没有利用率先上市的2年多时间在中国市场构筑足够的先发优势，这或许是维护全球价格体系的需要，但是疗效更好的竞品距离在中国上市不远了，留给T-DM1的时间已经不多。 除非在竞争策略上做出更灵活的调整，否则对T-DM1在中国市场的表现难以持有太高的期待。 02 DS8201：全球ADC明星药物，入华在即 近年来，全球ADC药物研发和投资热度不断升级，除了T-DM1巨大的商业成功作为榜样之外，DS8201让人振奋和惊艳的的前期研究数据，也是最大的推动力之一。 DS8201是由日本百年药企第一三共最初研发的新一代ADC药物，其抗体部分采用与T-DM1同样的曲妥珠单抗，但是连接子采用了可裂解设计，其释放的细胞毒素DxD能穿过细胞膜进入相邻的细胞，因此具有“旁观者效应”。 阿斯利康于2019年斥资69亿美元，从第一三共手中拿下DS8201全球开发和商业化合作协议， 2019年，阿斯利康&第一三共公布DS8201的DESTINY-Breast01研究数据，优异的结果使得DS8201在业界一飞冲天，成为当年的明星分子之一。 DESTINY-Breast01是一项单臂、开放、全球多中心Ⅱ期临床研究，评估了DS-8201（5.4 mg/kg）作为单药疗法治疗HER2阳性、转移性乳腺癌患者的安全性和有效性。 在184例接受推荐剂量（5.4mg/kg）的患者中，ORR为60.9%，其中，6.0%患者完全缓解，54.9%患者达到部分缓解。 基于DESTINY-Breast01的研究数据，FDA于2019年批准DS8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。 2021年9月的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，DS8102披露了重量级临床研究DESTINY-Breast03的数据。 DESTINY-Breast03是首个头对头对比ADC药物的临床研究，是一场面对面的打擂台，攻擂方是DS8201，守擂方是罗氏已上市数年的T-DM1，二者用于HER2阳性的晚期乳腺癌二线治疗对比。 研究结果显示，DS8201组与T-DM1组相比，研究者评估的中位无进展生存期分别为25.1个月vs 7.2个月，ORR分别为79.7% vs 34.2%，后起之秀DS8201完胜老大哥T-DM1。 基于该结果，FDA批准了DS8201用于乳腺癌的二线治疗适应症，直接改写了乳腺癌临床治疗的格局。 2022年6月，在2022年ASCO年会上，阿斯利康公布了DS8201在HER2低表达人群的研究数据，在HER2阴性或者HER2低表达转移性乳腺癌患者中，DS8201与化疗相比，将疾病进展或死亡的风险降低了50%。 这项研究，打破了原有的HER2药物对于HER2低表达的禁锢，甚至有望为乳腺癌临床治疗建立新的范式。 至此，DS8201在乳腺癌这个适应症的治疗上已经构筑了强大的竞争力，也使得业界对于DS8201在中国上市颇为期待。 如果仅以疗效作为衡量标准，DS8201相对于包括T-DM1的同类药物在内，确实在前期研究数据上拥有不小的优势，但是其在中国市场的最终表现，也受到其他不确定性因素的影响。 首先是安全性问题。从已经公布的多项研究数据来看，DS8201的安全性存在一定的瑕疵。 在DS8201的大部分临床研究中，观测到3级以上不良反应和间质性肺炎的概率比较高，这是其他Her2-ADC药物中不多见的。 比如在DS8201的一项代号为DS-Gastric-01的研究中，3级以上不良反应发生率高达85.6%，有12.8%的患者接受治疗后发生间质性肺炎，并出现1例与间质性肺炎相关的死亡事件。 间质性肺炎是因为肺间质纤维化或者肺泡炎等导致的一种疾病,分为急性和慢性两种,急性间质性肺炎如果治疗不及时,致死率非常高。 对于这种现象，业界有分析认为，肺泡巨噬细胞富集组织蛋白酶B，这种酶对DS8201的连接子有裂解作用，可能导致小分子毒素提前释放，进而导致肺毒性。 其次，还是药物可及性问题，也就是DS8201的定价策略。 […]
困境重重——晚期尿路上皮癌治疗现状和未满足临床需求 尿路上皮癌（UC）是起源于尿路上皮的一种多源性恶性肿瘤，包括肾盂癌、输尿管癌、膀胱癌以及尿道癌，是最常见的泌尿系统肿瘤，其中膀胱癌最常见，根据Globocan 2020报告：2020年我国新发膀胱癌患者数量达8.5万例，全球占比14.9%，死亡人数达3.9万例，全球占比18.5%[1]。一旦出现转移，提示尿路上皮癌进入疾病终末期，预后不佳，5年生存率约5％[2]。 对于晚期尿路上皮癌患者而言，现有治疗选择有限且疗效欠佳。在今年ASCO年会上公布的一项真实世界研究：在适合（cisplatin-eligibility，cis-e）和不适合顺铂治疗（cisplatin-ineligibility，cis-i）的晚期尿路上皮癌患者中探索一线治疗的治疗模式和临床结局[3]，结果显示：在4300例晚期尿路上皮癌患者中，3311例（77.0%）接受了一线治疗，其中，1836例患者（55.5%）cis-i，1475例患者（44.5%）cis-e。其中，23%患者未接受任何一线治疗，接受一线治疗患者中仅44.4%接受了二线治疗，相比较cis-i患者（38.3%），更多cis-e患者接受二线治疗（52.0%）。接受一线治疗患者中，59.6%的cis-e患者未接受含顺铂的联合治疗，而12.5%的cis-i患者则接受含顺铂的联合治疗，这提示医生考虑除常规标准之外的临床因素评估顺铂耐受性。 图1 治疗方案（A）顺铂耐受患者（B）顺铂不耐受患者接受的一线治疗 研究中，接受一线治疗患者的中位总生存期（mOS）为11.0个月，其中cis-i组mOS显著差于cis-e组（8.6个月vs. 14.4个月）。与其他治疗方案相比，顺铂联合吉西他滨（GC）或MVAC方案患者的mOS更长，无论顺铂耐受（20.6个月 vs. 11.7-13.0个月）还是顺铂不耐受（13.5个月 vs.6.4-9.8个月）。 图2 （A）根据顺铂耐受性不同，接受一线治疗患者的总生存；依据不同治疗方案：（B）顺铂耐受患者一线治疗的总生存，（C）顺铂不耐受患者一线治疗的总生存 研究提示：晚期尿路上皮癌一线治疗临床疗效仍较差，部分原因可能与特定用药方案及顺铂不耐受相关；同时，仍有很多晚期尿路上皮癌患者未接受任何一线治疗和二线治疗。此外，医生在评估顺铂耐受性时存在主观性，考虑常规标准外的因素，导致部分患者治疗方案并未遵从指南推荐，原因可能是临床实践中的现实问题，如现有治疗方案的耐受性，药物的安全性，伴合并症等。综上，晚期尿路上皮癌仍存在高度未满足需求，急需可改善现有临床疗效和耐受性的新型治疗方案（尤其是顺铂不耐受人群）。 初现端倪——明确优势人群，开展精准治疗，提高临床获益 2016年FDA批准阿特利珠单抗用于晚期尿路上皮癌二线治疗，标志着晚期尿路上皮癌免疫治疗时代的到来，然而免疫时代的探索并非一帆风顺。KEYNOTE-361研究在既往不适合接受任何含铂化疗且未接受过系统性治疗的晚期尿路上皮癌患者中，相较于单独化疗，帕博利珠单抗联合化疗未显著延长患者无进展生存（PFS）和OS，帕博利珠单抗单药在总人群和PD-L1高表达（CPS≥10）人群中OS获益与单独化疗相似[4]。IMvigor130研究显示：相比于含铂化疗，阿特利株单抗单药治疗仅在PD-L1 IC2/3晚期尿路上皮癌亚组患者显示OS获益[5]。由此可见，一线免疫治疗临床获益有限，PD-L1高表达患者获益的可能更大。 相比一线，目前全球已有多款免疫检查点抑制剂获批晚期尿路上皮癌二线治疗适应症，国产的特瑞普利单抗和替雷利珠单抗（PD-L1高表达）也写入国内指南二线推荐方案。然而，III期RCT研究IMvigor211和DANUBE的失败导致阿特利珠单抗和度伐利尤单抗晚期膀胱癌二线适应症撤销[6][7]，提示晚期尿路上皮癌二线免疫检查点抑制剂仍存在不确定性。 晚期尿路上皮癌中，免疫检查点抑制剂的临床疗效差异与肿瘤免疫微环境存在一定关系，仅检测PD-L1表达水平可能不足以筛选出免疫检查点抑制剂“优势”人群。在今年ASCO年会上一项通过基因组驱动因素和肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)来定义尿路上皮癌的分类并预测免疫检查点抑制剂疗效的研究显示：根据肿瘤免疫微环境将尿路上皮癌分为7个亚型，分别对应不同的预后、免疫检查点抑制剂应答率和可成药靶点（图3，图4）。其中，IE亚型（Immune Enriched，Non-Fibrotic）、IE-F亚型（Immune Enriched，Fibrotic）和NE-L亚型（Neuroendocrine-like）是免疫检查点抑制剂潜在获益人群，D亚型（Immune Desert）可能从HER2抑制剂和PARP抑制剂治疗中获益，而FGFR抑制剂可能更适合D-FGFR亚型（Immune Desert，FGFR-Altered），TGFβ抑制剂和PARP抑制剂可能对F亚型（Fibrotic）有效，而F-B亚型（Fibrotic-Basal）则无相关靶点结果[8]。 图3 不同尿路上皮癌亚型的TME，恶性细胞特征和基因组驱动因素 图4 不同尿路上皮癌亚型的生存预后和免疫检查点抑制剂应答预测 无独有偶，在今年ASCO-GU年会报道的一项探索PD-L1表达与传统尿路上皮膀胱癌基因组改变之间关系的研究提示：PD-L1表达阴性的膀胱尿路上皮癌具有更高频率的靶向FGFR3 基因组改变和潜在靶向基因组改变（包括ERBB2、ERBB3和PIK3CA）（表1）[9]。 表1 研究中PD-1表达水平与膀胱癌基因组改变的情况 此外，ASCO年会报道了特瑞普利单药二线治疗转移性尿路上皮癌的2年生存及生物标记物的研究结果（POLARIS-03）[10]：15家中心、151例转移性尿路上皮癌患者，ITT人群ORR为26.5%，高TMB患者的ORR、PFS和OS均优于低TMB患者（cut-off值10 muts/Mb）。研究入组存在FGFR2/3基因突变或融合的患者20例，ORR为30%（6/20），但并未阐明20例患者PD-L1和TMB的表达情况。相反，BLC2001研究探索性分析显示：选定厄达替尼方案组（8mg/日，药效学指导下剂量增加至9mg/日）中，研究入组前接受过免疫治疗的22例患者中仅1例（5%）对既往免疫治疗有应答。 随着研究的深入，尿路上皮癌的分子分型也许可以协助临床医生精准识别“优势”患者群，从而选择最适合的治疗方案。 拨云见日——靶向治疗是晚期尿路上皮癌的探索方向 2019年美国FDA加速批准厄达替尼用于存在 FGFR3 或 FGFR2 易感型基因改变的局部进展或转移的晚期尿路上皮癌，开启了尿路上皮癌靶向治疗时代。目前，在多种恶性肿瘤中均发现FGFR的异常表达，包括基因扩增、染色体易位、重排、单位点突变以及基因融合等[11]。在不同瘤种中，现有国内和国际数据均显示，FGFR基因改变在尿路上皮癌中最常见[11]，提示FGFR靶向治疗可能给尿路上皮癌患者带来潜在获益。BLC2001 Ⅱ期研究[12]中，使用选定厄达替尼方案（8mg/日，药效学指导下剂量增加至9mg/日）治疗存在FGFR基因改变的晚期尿路上皮癌患者疗效显著，中位疗效随访24.0个月，研究者评估的ORR为40%，mPFS为5.5个月，mOS为11.3个月，12个月生存率为49%，24个月生存率为31%（图5）。安全性特征与主要分析相似，随着随访时间的延长，未报告新的安全性问题。 图5 BLC2001研究的无进展生存和总生存 如前所述，D和D-FGFR分子亚型的尿路上皮癌患者适合接受针对HER-2和FGFR的靶向治疗，相关研究提示HER2改变和FGFR3突变/融合可能是膀胱癌中相互排斥的致癌驱动因素（图6 ）[13]。本次ASCO年会中， 国产RC48-ADC治疗HER2阳性的转移性尿路上皮癌患者的RC48-C005和RC48-C009研究合并分析显示：HER2 IHC2+和FISH+或IHC3+的患者ORR为62.2%（28/45） , HER2 IHC2+与FISH未知患者ORR为55.6%（5/9），HER2 IHC2+和FISH- 患者ORR为39.6%（21/53）[14]。RC48-ADC治疗HER2阴性（HER2 IHC1+或0）局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的II期、单中心、单臂研究入组19例患者ORR为26.3%[15]。上述2项研究初步显示出RC48-ADC临床缓解率与HER2不同表达水平相关，HER-2高表达患者临床获益更显著。 […]
2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤年会（ASCO-GU）于美国东部时间2022年2月17日-2月19日召开，ASCO-GU是泌尿肿瘤领域的年度盛会之一，本次大会上尿路上皮癌领域多项重磅研究结果公布。 1.戈沙妥珠单抗+帕博利珠单抗用于含铂化疗后、未经免疫检查点抑制剂治疗mUC二线治疗的中期分析结果和安全性（队列3）。 戈沙妥珠单抗（SG）是一种ADC，由抗滋养层细胞表面抗原-2（Trop-2）抗体与 SN-38（拓扑异构酶I抑制剂伊立替康的活性代谢产物）通过连接子连接而成。 II期TROPHY-U-01研究显示，SG单药治疗在mUC患者中表现出较好的抗肿瘤活性和可控的安全性，SG在含铂化疗和免疫检查点抑制剂进展后患者中的客观缓解率 （ORR）为 27%，中位总生存期（OS）为 11 个月。本次大会主要公布队列3的相关结果及安全性数据。 方法： 符合条件患者具有可测量病灶，ECOG PS为0-1，肌酐清除率≥30 mL/min。在安全性导入期（10例患者）确定2期研究推荐剂量（RP2D），并额外纳入患者在simon II阶段接受RP2D剂量治疗。主要终点为独立盲法中心评估的ORR；关键次要终点为研究者评估的 ORR、临床获益率（CBR；完全缓解[CR] + 部分缓解[PR] + 疾病稳定[SD]）、无进展生存期（PFS）和安全性结果。 结果： 数据截止时，41例患者接受至少1剂RP2D（10 mg/kg）戈沙妥珠单抗治疗，中位年龄为67 岁，男性占83%，ECOG PS 1分患者占61%，具有1个以上Bellmunt 风险因素占76%，中位既往抗肿瘤方案数为1。中位随访 5.8 个月时，63%患者出现肿瘤缩小，研究者评估的 ORR 为34%（95% CI，20.1–50.6），其中，1例患者达到CR，13例患者达到PR，CBR 为 61%，6 个月 PFS 率为47%。中位至缓解时间为 2.0 个月，中位缓解持续时间（DOR）未达到，中位OS未达到，中位PFS为5.5个月。 最常见治疗期间出现的不良事件（TEAE）为腹泻（76%）、恶心（59%）、贫血（56%）、中性粒细胞减少（44%）和乏力（41%）。59%患者发生与治疗相关3级或以上不良事件。任何原因引起的3级或以上TEAE包括腹泻（24%）、贫血（20%）、发热性中性粒细胞减少（10%）、疲劳（7%）和虚弱（5%）。2例患者因治疗相关AE而停止治疗。无治疗相关死亡事件发生。 结论： 戈沙妥珠单抗+帕博利珠单抗在未经免疫治疗、含铂治疗进展后的mUC患者中显示出令人鼓舞的ORR和CBR，且联合方案安全性可控。研究数据支持进一步该联合方案可用于mUC患者。 2.TITAN-TCC 队列 2的结果，既往铂类化疗（2 线/3 线）进展后mUC患者序贯使用 nivo1/ipi3 加强剂量的结果。 背景： 纳武利尤单抗已获批用于铂类化疗后进展mUC患者的二线治疗。最近的研究表明，双免疫检查点抑制剂尤其是较高的伊匹木单抗剂量时（纳武利尤单抗 1mg/kg + 伊匹木单抗 3mg/kg）（nivo1/ipi3）可改善mUC患者生存。 TITAN-TCC研究评估了4 […]
戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，Trodelvy）是一款First in class抗Trop-2抗体药物偶联物（ADC）。由抗TROP- 2单抗和细胞毒SN-38组成。该药在乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、子宫内膜癌、头颈癌方面都有临床研究铺设，是泛癌种的使用药物。 在2021年5月，中国国家药品监督管理局受理了戈沙妥珠单抗的生物制品上市许可申请（BLA），用于治疗接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）成人患者，并被纳入优先审评品种。该申请目前正在审理中。 在今年全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会上，戈沙妥珠单抗被《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南2022版》（CSCO BC 2022）纳入TNBC晚期解救治疗，Ⅱ级推荐，再度展现其实力。 而在5月3~5日（当地时间）正式召开的2022年欧洲医学肿瘤学会乳腺癌大会（ESMO BC）上，戈沙妥珠单抗再度刷新疗效结果：根据ASCENT试验（NCT02574455）的事后分析，无论HER2表达如何， 戈沙妥珠单抗在转移性三阴性乳腺癌患者中均保持临床获益！ 无视HER2表达， OS/PFS保持双获益！ ASCENT是一项全球性随机III期试验，旨在比较戈沙妥珠单抗与单药化疗对复发或难治转移性TNBC患者的疗效和安全性。研究人员将既往接受2线或更后线化疗的复发或难治性转移TNBC患者，随机分配到21天周期的第1天和第8天静脉注射戈沙妥珠单抗10mg /kg或医生选择的化疗（TPC，卡培他滨、艾日布林、长春瑞滨或吉西他滨）。 值得注意的是，已知HER2阳性患者不符合入选条件，研究人员确定HER2阴性状态的阈值为HER2 免疫组化（IHC）1+。主要终点是无脑转移患者群体中的PFS，次要终点是ITT人群中的无进展生存期 （PFS）、总生存（OS）、总缓解率（ORR）、生活质量、缓解持续时间（DOR）和缓解时间。 在分析中，研究人员通过IHC评分测量HER2表达对患者进行分层。HER2低表达者被定义为IHC评分为1+或2+的人；IHC0患者被定义为HER2阴性。 与TPC相比，戈沙妥珠单抗显著改善了PFS！ 戈沙妥珠单抗组 vs TPC组的中位PFS： HER2低表达的TNBC患者 6.2个月（n = 63）vs 2.9个月（n = 60）；（HR，0.44；95% CI，0.27-0.72；P = .002）。 HER2阴性患者 4.3个月（n = 149） vs 1.6个月（n = 144）；（HR，0.38；95% CI，0.28-0.50；P < .001）。 与TPC相比，戈沙妥珠单抗还改善了OS！其中戈沙妥珠单抗更是将HER2低表达TNBC患者的死亡风险降低了57%。 戈沙妥珠单抗组 vs TPC组的中位OS： HER2低表达的TNBC患者 14.0个月 vs 8.7个月； （HR，0.43；95%CI，0.28-0.67；P […]
戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，Trodelvy）是一款First in class抗Trop-2抗体药物偶联物（ADC）。由抗TROP- 2单抗和细胞毒SN-38组成。该药在乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、子宫内膜癌、头颈癌方面都有临床研究铺设，是泛癌种的使用药物。 在2021年5月，中国国家药品监督管理局受理了戈沙妥珠单抗的生物制品上市许可申请（BLA），用于治疗接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）成人患者，并被纳入优先审评品种。该申请目前正在审理中。 在今年全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会上，戈沙妥珠单抗被《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南2022版》（CSCO BC 2022）纳入TNBC晚期解救治疗，Ⅱ级推荐，再度展现其实力。 而在5月3~5日（当地时间）正式召开的2022年欧洲医学肿瘤学会乳腺癌大会（ESMO BC）上，戈沙妥珠单抗再度刷新疗效结果：根据ASCENT试验（NCT02574455）的事后分析，无论HER2表达如何， 戈沙妥珠单抗在转移性三阴性乳腺癌患者中均保持临床获益！ 无视HER2表达， OS/PFS保持双获益！ ASCENT是一项全球性随机III期试验，旨在比较戈沙妥珠单抗与单药化疗对复发或难治转移性TNBC患者的疗效和安全性。研究人员将既往接受2线或更后线化疗的复发或难治性转移TNBC患者，随机分配到21天周期的第1天和第8天静脉注射戈沙妥珠单抗10mg /kg或医生选择的化疗（TPC，卡培他滨、艾日布林、长春瑞滨或吉西他滨）。 值得注意的是，已知HER2阳性患者不符合入选条件，研究人员确定HER2阴性状态的阈值为HER2 免疫组化（IHC）1+。主要终点是无脑转移患者群体中的PFS，次要终点是ITT人群中的无进展生存期 （PFS）、总生存（OS）、总缓解率（ORR）、生活质量、缓解持续时间（DOR）和缓解时间。 在分析中，研究人员通过IHC评分测量HER2表达对患者进行分层。HER2低表达者被定义为IHC评分为1+或2+的人；IHC0患者被定义为HER2阴性。 与TPC相比，戈沙妥珠单抗显著改善了PFS！ 戈沙妥珠单抗组 vs TPC组的中位PFS： HER2低表达的TNBC患者 6.2个月（n = 63）vs 2.9个月（n = 60）；（HR，0.44；95% CI，0.27-0.72；P = .002）。 HER2阴性患者 4.3个月（n = 149） vs 1.6个月（n = 144）；（HR，0.38；95% CI，0.28-0.50；P < .001）。 与TPC相比，戈沙妥珠单抗还改善了OS！其中戈沙妥珠单抗更是将HER2低表达TNBC患者的死亡风险降低了57%。 戈沙妥珠单抗组 vs TPC组的中位OS： HER2低表达的TNBC患者 14.0个月 vs 8.7个月； （HR，0.43；95%CI，0.28-0.67；P […]
点击阅读：2022 CSCO指南更新大汇总！ 免疫检查点抑制剂是免疫治疗新方式，并不是单纯指对机体免疫力提高，而是通过改善肿瘤周围免疫微环境，从而激活体内免疫细胞活性达到抗肿瘤目的。 本次指南大会上，来自武汉大学人民医院肿瘤中心的章必成教授针对免疫检查点抑制剂的临床应用指南更新要点进行了解读，主要包括晚期结直肠癌、肾癌、尿路上皮癌、宫颈癌、子宫内膜癌、复发性卵巢癌、恶性黑色素瘤，复发或转移性子宫内膜癌、皮肤癌及MSI-H/dMMR和TMB-H实体瘤的内容。 1 晚期结直肠癌 ▎更新要点： 将“ICIs（PD-1单抗）”改为“ICIs（PD-1/PD-L1单抗）”。 2 肾透明细胞癌 ▎更新要点： 新增“帕博利珠单抗+仑伐替尼（1A类）”为肾透明细胞癌一线治疗I级推荐。 新增“卡瑞利珠单抗+法米替尼（3类）”为肾透明细胞癌二线及以上治疗Ⅲ级推荐。 3 尿路上皮癌 ▎更新要点： 将“帕博利珠单抗”升级为尿路上皮癌一、二线及以上治疗I级推荐。 新增“特瑞普利单抗（1A类）”为尿路上皮癌二线及以上治疗I级推荐。 新增“纳武利尤单抗（1A类）”为尿路上皮癌术后辅助治疗I级推荐。 4 宫颈癌 ▎更新要点： 新增“PD-L1阳性者首选帕博利珠单抗+铂类/紫杉醇±贝伐珠单抗（1类）”为晚期宫颈癌一线治疗I级推荐。 新增“纳武利尤单抗（限PD-L1表达阳性者）（2A类）”为晚期宫颈癌二线及以上治疗Ⅱ级推荐。 5 复发或转移性子宫内膜癌 ▎更新要点： 新增“Dostarlimab（限dMMR/MSI-H患者）（2B类）”为复发或转移性子宫内膜癌治疗Ⅲ级推荐。 6 皮肤黑色素瘤 ▎更新要点： 新增“帕博利珠单抗1年（2A类）”为ⅡB、ⅡC期皮肤黑色素瘤术后辅助治疗Ⅲ级推荐。 7 黏膜黑色素瘤 ▎更新要点： 新增“特瑞普利单抗（PD-L1阳性）”为I-Ⅲ期黏膜黑色素瘤术后辅助治疗Ⅲ级推荐。 8 复发/难治性恶性淋巴瘤 ▎更新要点： 新增“派安普利单抗（1A类）、赛帕利单抗（1A类）”为经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）治疗I级推荐。 新增“纳武利尤单抗+维布妥昔单抗（2B类）”为经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）治疗Ⅲ级推荐。 新增“卡瑞利珠单抗+吉西他滨+长春瑞滨+脂质体阿霉素（2B类）、纳武利尤单抗±维布妥昔单抗（2B类）”为原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）治疗Ⅲ级推荐。 新增“纳武利尤单抗±维布妥昔单抗（2B类）”为PMBCL治疗的III级推荐； 新增“帕博利珠单抗（2B类）”为复发难治的蕈样真菌病和塞扎里综合症治疗Ⅲ级推荐。 9 皮肤癌（非黑色素瘤） ▎更新要点： 将“avelumab（2A类）、cemiplimab（2A类）”推荐级别进行下调。 10 MSI-H/dMMR和TMB-H实体瘤 ▎更新要点： 新增“帕博利珠单抗（1A类）”为MSI-H/dMMR结直肠癌一线治疗I级推荐，“纳武利尤单抗+伊匹木单抗（3A类）”为MSI-H/dMMR结直肠癌一线治疗Ⅲ级推荐。 新增“帕博利珠单抗（1A类）、恩沃利单抗（2A类）”为MSI-H/dMMR结直肠癌二线及以上治疗I级推荐，“纳武利尤单抗（3A类）、纳武利尤单抗+伊匹木单抗（3A类）”为MSI-H/dMMR结直肠癌二线及以上治疗Ⅲ级推荐。 […]
“免疫治疗是尿路上皮癌未来研究的重要赛道和方向，从用于后线治疗到如今的辅助治疗，免疫疗法带来的生存获益已获得临床研究证实。这也激励了我们未来进一步探索免疫治疗用于围手术期及一线治疗的可能性。” 尿路上皮癌（UC）是最常见的膀胱恶性肿瘤，约占所有膀胱癌的90%。其中肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC）具有进展快、易远处转移的特点，患者在接受标准治疗（根治性膀胱切除术）后，仍有50%会出现术后复发1。 既往MIUC患者术后采用的辅助治疗常规方案为含顺铂联合化疗，但效果并不理想，临床存在着极大的未被满足需求。而既往免疫术后辅助治疗的探索受挫，也令研究者的信心备受打击。终于，随着CheckMate -274研究证实免疫疗法用于辅助阶段的突破性进展，这一治疗困境终于迎来革新。 在刚刚结束的2022年CSCO指南大会上，我们有幸邀请到复旦大学附属肿瘤医院副院长叶定伟教授，以纳武利尤单抗为例，为我们详细解读了免疫治疗用于尿路上皮癌领域的最新研究情况。 辅助治疗： 无病生存翻倍，实力延缓复发 CheckMate -274是全球首个且目前唯一证实免疫疗法辅助治疗尿路上皮癌，可显著降低所有患者疾病复发风险的III期临床研究。研究结果显示，与对照组相比，术后接受纳武利尤单抗辅助治疗的患者中位无病生存期（DFS）延长一倍（10.9个月 vs. 22个月）。而PD-L1表达≥1%的患者获益更为显著，纳武利尤单抗组与对照组的中位DFS分别为未达到和8.4个月2,3,4。 “CheckMate -274研究证实了，纳武利尤单抗术后辅助治疗可使病人的复发率和转移率明显降低，使无病生存期明显的延长。”叶定伟教授特别指出，这一研究结果有望改变高复发风险肌层浸润性尿路上皮癌患者的现有治疗方式，满足患者对术后辅助治疗有效性与耐受性的迫切需求。这对于MIUC的临床治疗而言具有突破性意义。 基于该研究成果，美国食品药品监督管理局（FDA）已于去年批准纳武利尤单抗用于根治性切除术后高复发风险的尿路上皮癌患者的辅助治疗，且无论患者此前是否接受新辅助化疗、淋巴结受累或PD-L1表达状态。 目前，纳武利尤单抗用于MIUC辅助治疗也被国内外多个权威临床指南推荐。2021年，CSCO尿路上皮癌诊疗指南将纳武利尤单抗用于肌层浸润性膀胱尿路上皮癌和上尿路尿路上皮癌的术后辅助免疫治疗作为II级推荐（1A类证据）。对此，叶定伟教授评价道：“CheckMate -274研究意义比较重大，这是一个很有价值的推荐”。 新辅助治疗： 打响保膀之战，稳步迈向更前线 尽管全膀胱切除术是MIUC的常规治疗方案，但作为一项复杂的大型手术，一方面患者恢复较慢 ，另一方面约有七成患者会出现各种术后综合征，极大地影响患者的生活质量，因此保膀胱治疗新方案也是眼下尿路上皮癌治疗探索的重要方向之一。 基于新辅助治疗转化的保膀胱方案，是目前领域内讨论最热烈的保膀胱模式。随着免疫时代来临，目前，新辅助免疫联合化疗达到完全缓解后向保膀胱转化的研究已公布了积极临床研究数据： · NABUCCO研究旨在探索纳武利尤单抗联合伊匹木单抗新辅助治疗尿路上皮癌的疗效与安全性。研究结果显示，队列1患者病理完全缓解（pCR）率为46%5 ，达到次要疗效指标；队列2A患者pCR率为43%6。 · 另外，BLASST-1研究旨在探索纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗肌层浸润性膀胱尿路上皮癌的疗效与安全性，研究结果显示中位随访时间为15.8个月，12个月无复发生存（RFS）率为85.4%，无进展生存（PFS）率为83%7。 ✦ ✦ 叶定伟教授表示：“免疫治疗时代突破了传统的TMT‘三明治’方案，可以看到研究中患者pCR率明显提升，免疫治疗将使保膀胱理念得以进一步提升和拓展。” MDT： 推动综合治疗发展，优化免疫治疗获益 “实体肿瘤治疗发展至今，单一学科在诊疗中‘单打独斗’已无法达到最佳疗效。”叶定伟教授指出。得益免疫治疗等新兴治疗手段的发展，尿路上皮癌的多学科综合诊疗（MDT）也有望取得进一步突破。 “无论早期、中期或者晚期，MDT可以明显提升治愈率和生存率，这已经在一系列研究中得到了验证。现在，尿路上皮癌迎来免疫治疗时代，我们更需要推行MDT理念，充分发挥免疫治疗的优势。” 过往尿路上皮癌术后辅助治疗以顺铂化疗为主，治疗选择有限。如今CheckMate -274研究已证实，术后免疫辅助治疗可使患者的复发率和转移率明显降低，使无病生存期明显延长。这意味着尿路上皮癌诊治将从泌尿外科医生为主导逐步转向肿瘤内科、泌尿外科、放射治疗科等多科室协作综合诊治，以实现治疗效果的进一步提升，因此推动MDT发展势在必行。 叶定伟 教授 ○ ○ 参考文献： 1.Witjes JA et al. Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer Guidelines. European Association of Urology. 2016. https://uroweb.org/guideline/bladder-cancer-muscle-invasive-and-metastatic/. Accessed […]
尿路上皮癌（UC）是泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤之一，其中肌层浸润性膀胱尿路上皮癌（MIUC）具有进展快、易转移、恶性程度高以及预后差等临床特点，患者通常需要接受根治性膀胱切除术来挽救生命，但仍有约50%的患者会出现术后复发[1]，生存质量堪忧。如何进一步降低患者术后复发、转移发生率，是目前尿路上皮癌临床诊疗所面临的巨大挑战之一。 4月23-24日，2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会召开。借此机会，医学界特邀CSCO尿路上皮癌专业委员会主任委员、北京大学第一医院泌尿外科何志嵩教授，对尿路上皮癌术后辅助治疗新进展进行解读、点评。 专家简介 何志嵩 教授 北京大学第一医院 泌尿外科 主任医师 北京大学泌尿外科研究所副所长、北京大学第一医院泌尿外科主任 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事 中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专家委员会主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌专业委员会委员 中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员 中国抗癌协会家族遗传性肿瘤协作组委员 北京医学会泌尿外科分会委员 中国医师协会整合医学医师分会整合泌尿外科专业委员会副主任委员 中国医疗保健国际交流促进会加速康复外科分会委员 中国医师协会内镜医师分会内镜与微创专业委员会常务理事 中国老年保健协会抗衰老专业委员会委员 郭应禄泌尿外科发展基金会理事长 传统辅助化疗局限 患者临床需求难满 何志嵩教授表示，对于肌层浸润型膀胱尿路上皮癌，临床仍面临多重难题。首先，有很多患者心理上难以接受根治性膀胱切除治疗；其次，MIBC患者接受手术治疗后复发或转移风险比较高，长期生存率不理想，5年总生存（OS）率约为50%-60%[2]。 关于MIBC的围术期治疗已经开展研究20余年，以顺铂为基础的化疗是目前针对根治性膀胱切除术后有高危复发风险患者的常用辅助治疗方案，但该方案在临床中仍存有争议。何志嵩教授强调：“传统辅助治疗目前存在较大局限，部分患者不耐受铂类化疗毒性，预后相对较差，据统计尿路上皮癌患者有至少40%不适合接受顺铂。” 有研究者指出，对于既往经膀胱切除治疗后病理不良的患者，在辅助治疗方面缺乏国际共识，患者以及临床医生的需求未能得到满足。令人欣慰的是，这一情况随着CheckMate-274研究结果的公布得到了改变。 免疫辅助破局 全获益现曙光 CheckMate-274研究是首个，也是目前唯一证实免疫治疗用于膀胱或上尿路尿路上皮癌（UTUC）根治性切除术后辅助治疗，可降低患者疾病复发风险的Ⅲ期临床研究。多年来，在历经免疫治疗用于UC的一线或辅助治疗研究的多次失败后，研究者终于看到了新曙光。 何志嵩教授指出，以往UC辅助治疗一直缺乏高级别的大型临床研究支持，其原因在于化疗不良反应和手术并发症等使患者入组困难，研究难以完成。而CheckMate-274研究是首个取得阳性结果全球III期临床研究，为UC辅助治疗增添了一项重要的高级别证据。 研究终点方面，CheckMate-274研究数据显示[3,4,5,6]，无论PD-L1表达情况，所有人群均实现了主要终点、次要终点、探索性终点全达成的“满载收获”： 具有统计学显著性的无病生存期延长：翻倍提升 相较对照组，纳武利尤单抗可将患者中位无病生存期（DFS）延长一倍，降低患者30%的复发或死亡风险。而这一获益，在PD-L1 TPS≥1%的患者中更为明显。 注：NR, not reached（未达到）；NE, not estimable（未评估） 不仅如此，根据今年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（2022 ASCO-GU）研究人员公布的探索性亚组分析数据[7]，PD-L1低表达患者中，相较于对照组，纳武利尤单抗组的DFS数据同样接近翻倍。 何志嵩教授评价：“DFS数据翻倍意味着明确的复发延迟。CheckMate-274研究的结果很令我们惊喜。也给了我们一个定心丸，让我们看到MIBC术后辅助免疫治疗的曙光”。 更具临床意义的NUTRFS改善：控制进展 CheckMate-274研究同时显示，与对照组相比，纳武利尤单抗组的中位尿路外无复发生存期（NUTRFS）也延长近翻倍，肿瘤表达PD-L1≥1%患者获益更显著。 注：NR, not reached（未达到）；NE, not estimable（未评估） 极具探索价值的DMFS延长：早期优势 纳武利尤单抗可使患者中位远处无转移生存期（DMFS）延长超过11个月，且肿瘤表达PD-L1≥1%患者获益更为显著。 注：NR, not […]
创新路漫漫其修远兮，想要拔得头筹成为“First in class”谈何容易。全球每年约有90%的新药研发项目因缺乏临床疗效而在临床试验阶段宣告失败。即便如此，药企研发人员仍在创新的“无人区”不断探索，弥补治疗空白。前人栽树后人乘凉，有时候放弃也意味着胜利，他们虽败犹荣。 在这里，我们汇总了近期肿瘤界10大临床失败的案例，供各位同行参考。包括尿路上皮癌（UC）、肺癌、肾透明细胞癌 （RCC）、结直肠癌、胃癌、乳腺癌、胆道癌和晚期实体瘤等。 01 “可乐”组合一线治疗尿路上皮癌 2月，在2022 年泌尿生殖系统癌症研讨会（ASCO GU22）上，公布了帕博利珠单抗（K药）联合仑伐替尼在不适合铂类化疗的晚期尿路上皮癌患者中作为一线治疗的临床III期研究（LEAP-011）最终数据。 结果显示，“可乐”组合相较于K药单药治疗没有显著提高无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），毒副反应明显提升，研究未达到主要终点。 LEAP-011是一项评价可乐组合或帕博利珠单抗用于晚期尿路上皮癌患者一线治疗的国际多中心、3期研究，主要终点是PFS和OS的联合终点，次要终点包括ORR、DOR、DCR、安全性/耐受性等。研究纳入了部分中国患者，旨在不适合接受顺铂治疗的PD-L1阳性肿瘤或不适合接受含铂化疗的局部晚期或转移性UC患者中比较一线pembro + lenva与pembro + pbo的疗效与安全性。 在441例参与随机分配的患者中，218例接受pembro + lenva（中位年龄74岁；ECOG PS 2，83.5%），223例（中位年龄73岁；ECOG PS 2，83.0%）接受pembro + 安慰剂。 pembro + lenva组与pembro + 安慰剂组： ·中位治疗持续时间：3.8个月（0.0-20.7）vs 3.4个月（0.0-22.0） ·中位PFS：4.2个月(95%CI，3.8-5.9) vs 4.0个月(95%CI，2.7-5.4)(HR 0.91；95%CI，0.71-1.16) ·中位OS：11.2个月(95%CI，7.4-14.9) vs 13.8个月(95%CI，9.8-18.8)（HR 1.25；95%CI，0.94-1.67 ·6个月OS率：63.6% vs 70.7% ·ORR：31.2% vs 26.5% ·治疗相关不良反应（TRAE）：186/214(86.9%) vs 149/222(67.1%) ·3-5级AE：50.0% vs 27.9% ·TRAE导致死亡：2.8% vs 0.5% 由此可以看出，mPFS和mOS都没有显著优势，毒副反应明显升高，只有ORR具有相对优势。可乐组合一线治疗尿路上皮癌的III期临床研究以失败告终。 02 PD-L1/TGFβ双抗 Bintrafusp […]
要点提示 JAMA Oncol：卡培他滨维持治疗在转移性鼻咽癌中疗效可观 JAMA Oncol: ATM、CHEK2或PALB2基因突变的女性应从30-35岁开始乳腺癌筛查 新药：特瑞普利单抗治疗尿路上皮细胞癌取得积极进展 新药：一款治疗大B细胞淋巴瘤的CAR-T疗法获FDA优先审评资格 01 JAMA Oncol：卡培他滨维持治疗在转移性鼻咽癌中疗效可观 卡培他滨维持治疗可以改善多种癌症患者的生存，但在转移性鼻咽癌（NPC）中的疗效和安全性的数据有限。近日，国内学者在JAMA Oncology上发布了一项探究卡培他滨维持治疗在转移性NPC中的疗效和安全性的临床试验。研究表明：对于在含卡培他滨的诱导化疗后病情得到控制的转移性NPC患者，卡培他滨维持治疗是一项有前景的替代治疗方式，并且安全性可控。 这项随机III 期临床试验于2015年5月16日至2020年1月9日在中山大学肿瘤中心进行，纳入了 104 名经过4 至 6 个周期紫杉醇、顺铂和卡培他滨诱导化疗后疾病得到控制的新诊断的转移性NPC患者。纳入患者以1：1的比例随机分配至卡培他滨维持治疗组（每三周为一个周期，每周期的第1- 14天每日两次口服卡培他滨1000mg/m2，联合最佳支持治疗）或最佳支持治疗（BSC）组。该研究的主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、反应持续时间（DoR）、总生存期（OS）以及安全性。 纳入的104名患者中，52名被分配至卡培他滨维持治疗组，52名被分配至BSC组。纳入患者中80.8%为男性，中位年龄为47岁（38-54岁）。经过中位随访33.8个月后，卡培他滨维持治疗组有 23 例进展或死亡事件（44.2%），BSC 组有 37 例进展或死亡事件（71.2%）。卡培他滨维持治疗组的中位PFS显著高于BSC组（35.9个月 vs 8.2个月，HR=0.44，95%CI：0.26-0.74，p=0.002）。卡培他滨维持治疗组具有更高的ORR（25% vs 11.5%）以及更持久的DoR（40.0个月 vs 13.2个月）。维持治疗期间最常见的3-4级不良事件为贫血（12%）、手足综合征（10%）、恶心呕吐（6%）、疲劳（4%）、以及粘膜炎（4%）。 02 JAMA Oncol: ATM、CHEK2或PALB2基因突变的女性应从30-35岁开始乳腺癌筛查 对具有ATM、CHEK2或PALB2基因突变的女性，推荐通过乳腺钼靶和MRI进行乳腺癌筛查，但少有研究探索具体的筛查方案并进行评估。近日，一项关于对具有 ATM、CHEK2 或 PALB2 基因突变的女性在不同起始年龄使用乳腺钼靶和MRI进行乳腺癌筛查的研究发表在JAMA Oncology上。研究显示：从 30-35 岁开始每年进行一次MRI 筛查，40 岁后每年各进行一次MRI 和乳腺钼靶筛查，乳腺癌的死亡率可降低50% 以上；在30岁开始MRI 筛查的基础上，40 岁之前进行乳腺钼靶筛查在乳腺癌死亡率上并不能带来额外的获益。 该研究利用比较建模分析的方法，通过癌症干预和监测建模网络（CISNET）已建立的2 个乳腺癌微观模拟模型来评估不同的筛查策略。研究纳入了癌症风险估计（CARRIERS）联盟的 […]
要点提示 Lancet Oncol：O药+化疗显著改善胃或胃食管结合部癌患者无进展生存期 Lancet Oncol：FGFR-TKI在晚期尿路上皮癌患者中展现活性且安全性可控 新药：国产多靶点TKI伏罗尼布上市申请获受理 新药：首个国产抗CD20单抗泽贝妥单抗申报上市 01 Lancet Oncol：O药+化疗显著改善胃或胃食管结合部癌患者无进展生存期 目前已有研究报道了免疫检查点抑制剂与以奥沙利铂为基础的化疗联合治疗的抗肿瘤作用。1月11日，一项研究纳武利尤单抗+化疗（基于奥沙利铂）与安慰剂+化疗一线治疗HER2阴性、不可切除的晚期或复发性胃或胃食管结合部癌患者疗效的研究在Lancet Oncol发表。结果显示，联合治疗显著改善了初治患者的PFS，但未改善总生存期（OS）。 期刊官网截图 ATTRACTION-4研究是一项在日本、韩国和中国台湾的130个中心进行的随机、双盲、对照II-III期试验，招募了20岁及以上的初治、HER2阴性、不可切除的晚期或复发性胃或胃食管结合部癌（任意PD-L1表达水平），根据RECIST v1.1评估至少有一个可测量病灶，且基线ECOG为0或1。患者被随机分配 （1：1） 接受化疗（每3周一次，第1天接受奥沙利铂130mg/m2加上口服S-1 40mg/m2或卡培他滨1000mg/m2，第1-14天每天两次）联合纳武利尤单抗（360mg，每3周静脉注射一次）或安慰剂。主要终点是意向治疗人群的PFS和OS，并在接受至少一剂指定治疗的所有患者中评估安全性。 724 名患者被随机分配接受纳武利尤单抗联合化疗（n=362）和安慰剂联合化疗（n=362）。中期分析显示（中位随访时间为11.6个月），联合治疗组中位PFS为10.45个月（95%CI 8.44–14.75个月），安慰剂组为8.34个月（95%CI 6.97–9.40个月）（HR 0.68；98.51%CI 0.51–0.90；p=0.0007）。最终分析显示（中位随访时间26.6个月），联合治疗组的中位OS为17.45个月（95%CI 15.67–20.83个月），安慰剂组为17.15个月（95%CI 15.18–19.65个月）（HR 0.90；95%CI 0.75–1.08 ; p=0.26）。 最常见的治疗相关3-4级不良事件为中性粒细胞减少（71名，20% vs 57名，16%）和血小板计数减少（34名，9% vs 33名，9%）。联合治疗组88例（25%）和安慰剂组51例（14%）患者观察到任何级别的治疗相关严重不良事件，其中最常见的是食欲下降（18名，5% vs 10名，3%）。发生6例治疗相关死亡：纳武利尤单抗加化疗组3例（发热性中性粒细胞减少症、肝衰竭和猝死各1例），安慰剂组3例（败血症、溶血性贫血和间质性肺病各1例） . 02 Lancet Oncol：FGFR-TKI在晚期尿路上皮癌患者中展现活性且安全性可控 Erdafitinib是一种泛成纤维细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（FGFR-TKI），此前BLC2001研究的初步分析发现，Erdafitinib在晚期尿路上皮癌和FGFR突变患者中具有临床活性且可耐受。近日，BLC2001研究的最终分析结果在Lancet Oncol发表。结果显示，随着随访时间的延长，Erdafitinib在局部晚期或转移性尿路上皮癌和FGFR突变患者中显示出一致的活性和可控的安全性。 期刊官网截图 BLC2001 II期研究在亚洲、欧洲和北美14个国家的126个医疗中心进行，入组了18岁及以上的不可切除局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，患者至少有一项预先指定的FGFR突变，ECOG评分0-2，并且在接受至少一次全身化疗后或在新辅助/辅助化疗后12个月内进展，或不适合接受顺铂治疗。主要终点是研究者根据RECIST v1.1版评估的客观缓解率（ORR），并在所有接受过至少一剂Erdafitinib治疗的患者中分析了疗效和安全性。 2015年5月25日-2018年8月9日期间入组了212名患者，其中101名接受了Erdafitinib 8mg/天 UpT，中位随访时间为24.0个月（IQR 22.7–26.6）。结果显示，Erdafitinib治疗的客观缓解率为40%（95%CI 30%-49%）。 安全性概况与初步分析结果相似，没有报告新的安全性信号。101名患者中有72名（71%）发生了3-4级治疗相关不良事件，其中最常见的是口腔炎（14名，14%）和低钠血症（11名，11%），没有与治疗相关的死亡。 03 […]
尿路上皮癌（UC）是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤。近年来，免疫治疗、靶向治疗等在UC领域的进展迅速，为UC患者带来了更多的治疗选择。2021年已经结束，在这一年中UC有哪些新药上市呢？本文对此进行了梳理。 NMPA：特瑞普利单抗获批用于晚期UC二线治疗 2021年4月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准特瑞普利单抗注射液用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性UC的治疗。作为国内首个获批的晚期UC非选择性人群适应症的免疫治疗药物，特瑞普利单抗用药前无需检测程序性死亡配体-1（PD-L1）表达水平。 特瑞普利单抗此次UC适应症获批是基于一项开放性、单臂、多中心、II期POLARIS-03研究结果。该研究由北京大学肿瘤医院郭军教授和上海交通大学医学院附属仁济医院黄翼然教授共同牵头，研究全文近日在线发表于《临床癌症研究》（Clinical Cancer Research）杂志[1]。 POLARIS-03研究共纳入151例一线标准治疗失败的局部晚期或转移性UC患者，所有患者接受特瑞普利单抗单药治疗。结果显示，意向治疗（ITT）人群的客观缓解率（ORR）为26%，疾病控制率（DCR）为45%；中位缓解持续时间（DoR）为19.7个月（95%CI：13.9-NE），中位无进展生存期（PFS）为2.3个月（95%CI：1.8-3.6），中位总生存期（OS）为14.4个月（95%CI：9.3-23.1）。 亚组分析显示，PD-L1表达阳性组相比PD-L1表达阴性组的ORR显著更高，为42% vs 17%；高肿瘤突变负荷（TMB）组相比低TMB组的ORR（48% vs 22%）更高，PFS（12.9个月 vs 1.8个月）和OS（未达到 vs 10.0个月）更长。 此外，特瑞普利单抗的安全性可管理。在ITT人群中，85%的患者发生治疗相关不良事件（TRAE），20%的患者发生≥3级TRAE。 FDA：多款新药获批用于UC治疗 ▎1.抗体偶联药物（ADC）戈沙妥组单抗加速获批晚期UC后线治疗 2021年4月，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准靶向Trop-2的抗体偶联药物戈沙妥组单抗（Sacituzumab govitecan）用于先前接受过含铂化疗以及PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性UC患者[2]。 该适应症获批主要基于单臂、多中心、II期TROPHY-U-01研究的队列1结果。研究全文在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）发表[3]。 队列1共纳入113例先前接受过含铂化疗以及PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者。中位随访9.1个月，戈沙妥珠单抗治疗的ORR为27%（95%CI：19.5-36.6），77%的患者可测量病灶有缩小。中位DoR为7.2个月（95%CI：4.7-8.6），中位PFS和OS分别为5.4个月（95%CI：3.5-7.2）和10.9个月（95%CI：9.0-13.8）。 安全性方面，关键的≥3级TRAE包括中性粒细胞减少（35%）、白细胞减少（18%）、贫血（14%）、腹泻（10%）和发热性中性粒细胞减少（10%），其中6%的患者因为治疗相关不良事件而停止治疗。 ▎2.ADC药物Enfortumab vedotin-ejfv扩展适应症 2021年7月，美国FDA批准靶向Nectin-4的ADC药物Enfortumab vedotin-ejfv扩展适应症，用于治疗顺铂不耐受且既往接受过一次或多次系统治疗的UC患者[4]。 扩展适应症的批准是基于关键性II期临床研究EV-201的队列2结果。这是一项单臂、多中心、国际化研究，共纳入89例顺铂不耐受且既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性UC患者。结果显示，经确认的ORR为51%（95%CI：39.8-61.3），CR率为22%，中位DoR为13.8个月（95%CI：6.4-未达到）。 同时，基于III期EV-301研究结果，FDA将Enfortumab vedotin-ejfv此前的加速批准转化为常规批准。2019年，FDA加速批准了该疗法用于治疗既往在手术前（新辅助）或手术后（辅助）、局部晚期或转移性背景下接受过PD-1/L1抑制剂和含铂化疗的局部晚期或转移性UC的成人患者。 EV-301研究[5]中，Enfortumab vedotin-ejfv组（n=301）和化疗组（n=307）的中位OS分别为12.9个月和9.0个月（HR 0.70; 95%CI：0.56-0.89；p=0.0014），中位PFS分别为5.6个月和3.7个月（HR 0.62；95%CI：0.51-0.75；p<0.0001），ORR分别为40.6%和17.9%（p<0.0001）。两组TRAE发生率分别为93.9%和91.8%，≥3级TRAE发生率分别为51.4%和49.8%。 ▎3.纳武利尤单抗获批用于UC辅助治疗 2021年8月，美国FDA批准纳武利尤单抗用于根治性切除术后高复发风险的UC患者的辅助治疗，且无论患者此前是否接受新辅助化疗、淋巴结受累以及PD-L1表达状态如何[6]。这是FDA首次批准高危UC患者辅助治疗方案。 本次获批是基于随机、双盲、安慰剂对照的III期CheckMate-274研究结果，该研究旨在评估纳武利尤单抗240mg（n=353）对比安慰剂（n=356）的疗效与安全性。 结果显示，在ITT人群中，纳武利尤单抗组的中位无病生存期（DFS）为20.8个月（95%CI：16.5-27.6），显著高于对照组的10.8个月（95%CI：8.3-13.9）（HR=0.7，95%CI：0.57-0.86；P=0.0008）。 在PD-L1≥1%的患者中，纳武利尤单抗组的中位DFS未达到（95%CI：21.2-NE；n=140），对照组为8.4个月（95%CI：5.6-21.2；n=142）（HR=0.55，95%CI：0.39-0.77；P=0.0005）。 纳武利尤单抗组报告的最常见的不良反应为皮疹、疲劳、腹泻、瘙痒、肌肉骨骼疼痛和尿路感染。 ▎4.帕博利珠单抗一线治疗UC适应症正式获批 2021年8月底，FDA将帕博利珠单抗一线治疗UC的适应症由加速批准转变为常规批准，并将适应症更新为用于治疗不适合接受任何含铂化疗的局部晚期或转移性UC患者[7]。 帕博利珠单抗一线治疗UC的适应症之前加速获批是基于肿瘤缓解率和缓解持续时间数据。III期KEYNOTE-361研究评价了帕博利珠单抗、化疗或帕博利珠单抗联合化疗一线治疗局部晚期或转移性UC的疗效与安全性，但并未达到PFS和OS的主要终点。 小结 近年来，在UC领域，PD-1/PD-L1抑制剂、ADC药物等各种新药层出不穷，包括特瑞普利单抗在内的国内创新药物也不断涌现，为UC患者带来了更多的治疗选择。随着更多治疗药物的可及，UC患者将迎来更长的生存时间以及更高的生活质量。 参考资料 [1]Sheng X, Chen […]
近年来，尿路上皮癌（UC）的治疗进展迅速，免疫治疗、抗体偶联药物（ADC）、靶向治疗药物等都取得了一定的突破，使患者的生存预后得到了极大的改善。然而，筛选获益人群仍是UC治疗的关注点，寻找有效的生物标志物至关重要。本文对2021年UC领域生物标志物方面的进展进行了盘点，以飨读者。 UC免疫治疗相关生物标志物 ctDNA、记忆CD8(+)T细胞、TP53无义突变等与免疫检查点抑制剂（ICI）治疗预后相关 IMvigor010是一项全球多中心、开放标签、随机III期临床试验，旨在评估阿替利珠单抗在肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC）辅助治疗中的作用。近日，Nature发表了IMvigor010研究中循环肿瘤DNA（ctDNA）-微小残留病变（MRD）预测能力的探索性生物标志物分析结果[1]。结果表明，个体化ctDNA分析不仅可以高度准确地识别MRD，还可以预测免疫疗法的治疗结果。术后ctDNA-MRD阳性患者更可能从免疫辅助治疗中获益。 此外，一项系统回顾和荟萃分析[2]显示，高水平的记忆CD8（+）T细胞与接受免疫治疗的癌症患者更好的无进展生存期（PFS，HR 0.64）和总生存期（OS，HR 0.37）显著相关。并且在排除了其他干扰因素如化疗、放疗和靶向治疗后，记忆CD8（+）T细胞在单独给予免疫治疗的癌症患者中仍具有显著的预后价值。因此，记忆CD8（+）T细胞可能是癌症患者免疫治疗的一个有前景的预测指标。 在2021年欧洲泌尿外科学会（EAU）大会上的一项研究评估了TP53无义突变作为UC抗PD-1/PD-L1治疗的生物标志物的潜在预测价值[3]。结果发现，TP53无义突变通过降低p53和miR-34a的表达，在促进CD8+T细胞浸润、激活效应T细胞和提高PD-L1表达方面具有显著意义。TP53无义突变可能作为UC抗PD-1/PD-L1治疗应答的预测生物标志物。 抗生素使用、CDKN2A改变与ICI治疗不良预后相关 先前已确定抗生素暴露（可改变肠道微生物菌群）会对接受ICl的患者结局产生负面影响。2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，一项基于人群的研究对此再次进行了探索[4]。该研究采用安大略省临床评价科学研究所的人群水平管理数据，纳入从2012年6月至2018年10月开始ICl治疗的所有成人实体瘤患者，并收集了使用声明数据开始ICI前1年内和60天内的抗生素暴露情况。分析发现，许多癌症患者在接受ICI前暴露于抗生素，而开始ICI前的抗生素暴露，尤其是氟喹诺酮暴露与OS较差相关，并观察到剂量效应。因此，临床医生可能需要采取改变肠道微生物组的干预措施，以帮助改善既往暴露于抗生素的接受ICl治疗患者的结局。 此外，2021年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会（ASCO-GU）上的一项研究[5]显示，CDKN2A改变与UC患者较短的OS和至治疗失败时间（TTF）相关，提示CDKN2A改变可作为接受ICI治疗的UC患者的预测生物标志物。 autoAbs特征分析或可预测ICI治疗的安全性 ICI治疗可导致重度免疫相关不良事件（irAE）。在2021年ESMO大会上，为了探索irAE的预测因子，研究人员定制了一种自身抗原（autoAg）微阵列，以分析与接受ICI治疗的患者自身免疫性疾病相关的自身抗体[6]。在临床试验中接受ICI的实体瘤患者，在基线（ICI前）、ICI开始后3-4、6-8、24周和治疗结束时采集血浆，并使用健康对照样本进行比较。 结果发现，autoAb的基线分析和ICI后的早期变化可以识别irAE高风险患者，并区分器官特异性毒性风险患者。如果得到证实，将autoAbs特征分析结合到临床实践和临床试验中可能能够更好地选择ICI治疗的患者。 分子分型相关探索 肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者在根治性膀胱切除术（RC）之前进行新辅助化疗 （NAC）可带来生存获益。然而，既往有相关研究显示，分子分型可能会影响患者对治疗的反应。因此临床实践中需要相关的生物标志物来预测MIBC患者接受NAC治疗的反应。 2021年EAU大会报告的一项研究[7]，共纳入601例MIBC患者，其中247例接受NAC+RC治疗，354例仅接受RC治疗。结果显示，Luminal型患者不接受NAC vs 接受NAC的3年OS率分别为65% vs 63%（p=0.7）。Non-Luminal型患者不接受NAC vs 接受NAC的3年OS率分别为61% vs 71%（p=0.1）；癌症特异性生存（CSS）率结果类似，Non-Luminal型患者接受NAC的3年CSS率提高11%(77% vs 66%)。该研究结果表明，对于MIUC患者，Non-Luminal型更能从NAC中获益；Luminal 型接受或者不接受NAC，预后没有显著差异。基因亚型分类有助于筛选可以从NAC中获益的MIBC患者。 卡介苗（BCG）治疗相关生物标志物探索 BCG是高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的标准治疗方案，然而仍有40%-60%的患者在BCG治疗后复发或者出现疾病进展。2021年EAU大会的一项研究对高危NMIBC患者对膀胱内BCG灌注反应的预测生物标志物[8]。结果发现，尿IL-10和血TNF-α可以显著预测ICR；BCG诱导后IL-10、CTLA4、TFs（GATA3+、T-bet+和FoxP3+）和GATA3+/T-bet+比值的变化规律可以独立预测BCG反应的进一步发展。 另一项研究[9]对BCG膀胱灌注治疗NMIBC的反应和复发的体细胞特征进行了分析，并发现高肿瘤突变负荷、ARID1A和CCNE1突变可能是预测卡介苗反应的有价值的标志物。 临床病理特征 2021年EAU大会上，中国学者报告的一项研究[10]旨在分析癌症易感基因的种系突变格局，并在迄今为止最大的上尿路尿路上皮癌（UTUC）队列中探索它们的临床相关性。研究共纳入309例中国UTUC患者，使用多基因面板对从白细胞中获得的基因组DNA进行测序。 研究人员分析了105个与癌症易感性相关的基因，将UTUC患者中致病/可能致病性（P/LP）种系突变的频率与既往研究中的西方参与者进行比较。结果发现，中国UTUC患者中有很大比例具有遗传性P/LP突变，其中大部分发生在DDR基因中。这些数据强调了UTUC患者生殖系检测的重要性，这将为精准预防和指导个性化医疗提供经验证据。 另一项研究[13]对来自中国的118例UC患者[包括45例UTUC患者和73例膀胱尿路上皮癌（UCB）患者]的肿瘤和匹配的血液DNA进行了分析。结果发现，UTUC和UCB的突变情况存在显著差异，如INRRL1和RP1L1突变仅发生在UCB中；与UCB相比，在UTUC中更易观察到KMT2 C、LRP1B、NCOR1、ZFHX4、KDR、NF1、NOTCH1和FAM135B基因突变；82.22%的UTUC患者存在至少一个可针对性处理的突变，其中53.33%的患者可选择靶向药物治疗；82.19%的UCB患者至少有一个可针对性处理的突变，其中54.79%的患者可使用靶向药物。该研究结果表明，UTUC与膀胱癌的基因图谱不同，这可能对UC的部位特异性管理具有重要意义。 总而言之，为了提高UC治疗的疗效与安全性，寻找有效的生物标志物非常重要。随着新的生物标志物的不断探索，将助力UC更加精准和个体化的治疗。 参考资料 [1]Powles T, Assaf ZJ, Davarpanah N, et al. ctDNA guiding adjuvant immunotherapy in urothelial carcinoma. Nature. […]
要点提示 JCO：帕博利珠单抗 vs 化疗二线治疗晚期食管癌对患者生活质量的影响 CLIN CANCER RES：特瑞普利单抗在既往接受过治疗的晚期尿路上皮癌患者中的安全性、疗效和生物标志物分析 Front Oncol：西达本胺治疗中国复发或难治性外周T细胞淋巴瘤的真实世界的疗效 新药：乐普生物PD-1第2项适应证纳入优先审评，二线治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤 01 JCO：帕博利珠单抗 vs 化疗二线治疗晚期食管癌对患者生活质量的影响 在Ⅲ期KEYNOTE-181研究中，帕博利珠单抗单药疗法相比化疗作为二线疗法可延长PD-L1联合阳性评分（CPS）≥10分的晚期食管癌（EC）患者的总生存期（OS）。日前，Journal of Clinical Oncology报告了该研究中CPS ≥10分的鳞状细胞癌 (SCC)患者的预定的健康相关生活质量（HRQoL）的分析结果。 研究发表截图 HRQoL分析共纳入了387位SCC患者。在基线和第9周，两个治疗组的三份问卷的依从性和完成率相似。在此期间，在治疗组之间未观察到总体健康状况及生活质量评分具有统计学差异；从基线到第9周，两个治疗组的患者都表现出稳定的功能和QLQ-C30及QLQ-OES18的症状评分。 两个治疗组间的疼痛（HR＝1.22，95%CI：0.79~1.89）、反流（HR＝2.38，95%CI：1.33~4.25）和吞咽困难（HR＝1.53，95% CI：1.02~2.31) 恶化时间的分量表结果也相似。 此次分析表明，CPS≥10分的食管鳞状细胞癌患者采用帕博利珠单抗单药或化疗维持治疗的HRQoL无明显差异。 02 CLIN CANCER RES：特瑞普利单抗在既往接受过治疗的晚期尿路上皮癌患者中的安全性、疗效和生物标志物分析 免疫治疗为标准治疗失败的转移性尿路上皮癌（mUC）患者提供了二线治疗选择，但预测缓解的生物标志物仍有待探索。日前，Clinical Cancer Research在线发表了一项研究，旨在评估特瑞普利单抗在既往接受过治疗的mUC患者中的安全性、疗效和相关生物标志物。 研究发表截图 该研究中，mUC患者接受特瑞普利单抗治疗3 mg/kg，每2周1次。独立审查委员会根据RECIST v1.1每8周评估一次临床反应，评估了肿瘤PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）和其他生物标志物。 研究结果显示：在意向治疗人群中（n= 151），85%的患者经历了治疗相关的不良事件（TRAE），20%的患者经历了3级及以上的TRAE。客观缓解率（ORR）为26%，疾病控制率（DCR）为45%。中位缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）和OS分别为19.7个月（95%CI：13.9～NE）、2.3个月（95%CI：1.8～3.6）和14.4个月（95%CI：9.3～23.1）。 PD-L1＋组患者ORR优于PD-L1-组患者ORR（42％ vs 17％，p＝0.002）；TMB高组患者ORR优于TMB低组患者（48％ vs 22％，p＝0.014）。TMB高组患者还比TMB低组患者表现出更好的PFS（12.9个月 vs 1.8个月，p＜0.001）及OS（未到达到 vs 10.0个月，p＝0.018）。 该研究表明，特瑞普利单抗在mUC的二线治疗中表现出良好的抗肿瘤活性，并且安全性可控。PD-L1表达和TMB是研究中的两个独立生物标志物。 03 Front Oncol：西达本胺治疗中国复发或难治性外周T细胞淋巴瘤的真实世界的疗效 外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一种临床上罕见的、异质性强的侵袭性成熟T细胞和自然杀伤（NK）细胞肿瘤，预后不良。PTCL占西方国家非霍奇金淋巴瘤的10％~15％，占中国非霍奇金淋巴瘤的25％~ […]
在化疗、靶向和免疫时代之后，以细胞毒性药物和靶向单抗偶联成药的ADC型药物以卓越的成绩打开了肿瘤的第四阶梯药物治疗时代。目前已成为国内外肿瘤治疗不可忽视的一类新药。 那什么是ADC药物？一图为你讲解。 研究者发现，有些肿瘤体内存在一类特殊的癌细胞，比如这种癌细胞会高表达人类表皮生长因子受体2或3（HER2/HER3）、TROP2等,并且这类癌细胞比其他癌细胞扩散、生长更快。 今天我们以HER2为例，来看看ADC药物的作用机制 目前ADC药物在乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌、肺癌及血液肿瘤等展示出优异的临床疗效，让我们看到了在化靶免单药或联合这些传统思维下，通过技术创新来实现药物属性叠加，并可以将一些既往“无用”的靶点充分改造利用，实现新一轮的药物爆发，新的希望，新的曙光！
近日，科伦药业在CSCO年会上公布了SKB264的Ⅰ期临床数据。截至2021年4月28日，17例患者接受了至少一次疗效评估，SKB264总缓解率达41.2%（7/17），疾病控制率（DCR）达70.6%。其中，5名三阴乳腺癌患者中2例实现部分缓解（ORR=40%），5名卵巢癌患者中3例实现部分缓解（ORR=60%）。安全性方面，三级以上不良事件主要包括中性粒细胞计数减少（27.78%，5/18）、白细胞计数降低（22.22%，4/18）和贫血（16.67%，3/18）。总的来说，SKB264在实体瘤患者中展现出良好的疗效和安全性，但目前样本量较少，仍需后续数据的支撑。 SKB264为一款TROP2 ADC，是科伦博泰ADC平台的重点品种。TROP2作为ADC领域研发的热门赛道，近年来吸引多家企业布局，包括云顶新耀、科伦药业、君实生物、诗健生物等。而ADC领域的龙头企业第一三共/阿斯利康同样深耕TROP2赛道，DS-1062全球研发已处于关键临床，国内于今年7月21日获批临床。TROP2 ADC国内大战一触即发，竞争格局如何，本文将一探究竟。 （一）Trop2 浅析 Trop2 是由TACSTD 2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，与肿瘤的发生和发展关系密切。研究发现，在人体不同的组织中，Trop2表达水平不同，其中乳腺的表达水平最高。在肿瘤细胞中，Trop2的表达明显升高，并通过调节钙离子信号通路、细胞周期蛋白表达及降低纤黏蛋白黏附作用促进肿瘤细胞生长、增殖和转移。此外，TROP2也可以与Wnt信号级联中的β-连环蛋白相互作用，因而对细胞核癌基因的转录、细胞的增殖起作用。总的来说，Trop2的高表达与癌细胞的增殖、侵袭、转移扩散息息相关，造成肿瘤患者生存期大幅缩短。 图：TROP2作用机制 （二）Trodelvy：率先上市 Trodelvy（Sacituzumab Govitecan，IMMU-132）是全球首个上市的Trop2 ADC药物，原研为Immunomedics。Trodelvy于2020年获FDA批准上市，适应症为三阴乳腺癌（TNBC）。2021年4月，Trodelvy再次获批尿路上皮癌适应症。根据吉利德财报，2020年，Trodelvy实现销售收入达4900万美元。 从结构上看，Trodelvy由三部分组成，分别是靶向Trop2的人源单抗Sacituzumab、马来酰亚胺连接子和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38，DAR等于7.4。 在结构上，SN-38的运用可谓十分亮眼。SN-38为伊利替康的活性代谢物，是一款中等毒性的DNA拓扑异构酶抑制剂，有效规避了微管抑制剂抗肿瘤谱狭窄等不足。通过中等毒素和高DAR的设计，Trodelvy不但保持了较高抗肿瘤的效力，而且有效降低了药物的脱靶毒性，兼顾疗效和安全性。 图：Trodelvy结构 数据来源：Immunomedics 作为首款上市的Trop2 ADC药物，Trodelvy的临床数据十分优异。在ASCENT研究中，试验纳入108名先前至少接受过两种标准治疗进展的TNBC患者，Trodelvy实现了33.3%的客观缓解率，其中CR达2.8%，mDoR达7.7个月，mPFS达5.5个月。尿路上皮癌适应症的获批基于国际性2期单臂TROPHY研究，在112名可评估患者中，Trodelvy实现27.7%的客观缓解率，其中完全缓解率达5.4%，部分缓解率达22.3%，mDoR为7.2个月。 在国内，Trodelvy的研发及商业化权益归属云顶新耀。2021年5月，NMPA已受理Trodelvy的生物制品上市许可申请，适应症为三线治疗转移性三阴乳腺癌。Trodelvy有望于2021年底获批上市。 （三）DS-1062：老将出马 DS-1062是由第一三共和阿斯利康联合研发的一款靶向Trop2的ADC药物。DS-1062由三部分组成，分别是靶向Trop2的人源IgG1单抗Datopotamab、可裂解半胱氨酸连接子和DNA拓扑异构酶DXd，DS-1062的DAR为4。 第一三共作为ADC领域的先行者和佼佼者，不断用创造性的理念完善ADC药物的研发思路。与大名鼎鼎的DS-8201相同，DS-1062同样采用了DXd，DXd作为一种创新DNA拓扑异构酶抑制剂，活性为伊利替康（SN-38）的十倍，可干扰DNA复制、重组和基因表达。从Payload的角度，与Trodelvy相比，DS-1062的小分子药物毒性更强，对靶细胞的杀伤能力更佳。 此外，DS-1062并未沿用DS-8201超高DAR的设计，而是将DAR控制在4。实际上，科学界对于高DAR一向存在质疑，高DAR可能削弱药物的均一性，造成更高的毒副作用，而将DAR控制在4的水平可以有效获得药物疗效和安全性的平衡。 图：DS-1062结构 数据来源：第一三共 目前，DS-1062重点布局了非小细胞肺癌和三阴乳腺癌适应症。在2020WCLC上，第一三共披露了DS-1062治疗晚期NSCLC的Ⅰ期临床研究结果。175例既往标准治疗（包括靶向药、PD-1/L1、化疗等）失败的晚期NSCLC患者接受了DS-1062单药三种剂量水平（4mg/kg 50例，6mg/kg 45例，8mg/kg 80例）的治疗，其中6mg/kg组实现了21%的ORR，DCR达67%，PFS为8.2个月。 在2021年ESMO乳腺癌线上会议，研究者公布了DS-1062治疗TNBC的Ⅰ期临床数据。在21例可评价的患者中，DS-1062初步客观缓解率达43%，其中5例实现完全或部分缓解，DCR达95%。值得一提的是，研究还纳入2名先前接受过Trodelvy且疾病进展的患者。总的来说，针对TNBC适应症，DS-1062具有超越Trodelvy的潜力，但考虑到目前样本人群数量有限，后续仍需纳入更多的试验人群，以进一步确定药物疗效。 （四）国内Trop2 ADC布局：群雄割据 考虑到Trop2对于乳腺癌、尿路上皮癌及非小细胞肺癌等的治疗前景，国内也有一批企业重点布局了这一靶点。除了云顶新耀和科伦药业外，君实生物、诗健生物的TROP2 ADC均处于临床阶段，复旦张江的已提交IND，而石药集团、洛启生物、豪森药业等也拥有Trop2抗体专利，复宏汉霖license in日本Chiome旗下Trop2抗体中国区的商业化权益。 君实生物/多禧生物的JS108为为注射用重组人源化抗Trop2单抗-Tub196偶联剂，目前处于临床Ⅰ期。2020年7月21日，JS108获NMPA核准签发的《药物临床试验批准通知书》，用于晚期实体恶性肿瘤的临床试验。2020年11月25日，上海君实生物的JS108的1期临床研究已完成首例患者给药。 诗健生物的ESG-401为一款重组人源化抗Trop2单抗-SN38偶联物，该偶联物采用创新型的高度稳定可降解的联接子，在循环中极少释放游离毒素，在肿瘤组织高度富集并快速内吞，从而有效杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤生长。在一系列临床前研究中，ESG-401表现出优异的安全性，在高剂量的重复给药的非人灵长类GLP安全性评价中，未观察到脱靶毒性和肿瘤组织以外毒性。2021年7月21日，ESG-401获批临床。 （五）总结 Trop2的高表达与癌细胞的增殖、侵袭和转移扩散息息相关，Trop2作为广谱肿瘤标志物，市场前景广阔。近年来，Trop2 ADC药物的研发进展迅速，Trodelvy已于2020年顺利通过FDA审批上市，并于当年实现了4900万美元的销售额。进入2021年，Trodelvy再获批尿路上皮癌适应症，有望进一步拓宽销售额。 聚焦国内，云顶新耀、科伦药业、君实生物、诗健生物均深耕于Trop2 ADC，其中云顶新耀已递交上市申请，有望率先获批上市。但在热闹研发的背后，须警惕同质化风险和研发失败的风险，数十家企业的研发扎堆或导致未来商业化阶段的激烈竞争，而百奥泰的Trop2 ADC已经折戟。
尿路上皮癌起源于移行上皮，绝大多数来源于膀胱（约90%），大约8%来源于肾盂，剩余约2%来源于输尿管、尿道近端2/3（远端尿道由鳞状上皮覆盖）。 根据2018年的全球数据和中国数据： 膀胱癌全球新发病例549393人，死亡病例199922人； 中国新发病例82270人，死亡病例38208人， 膀胱癌占癌症死亡病例第10位，其中90%是尿路上皮癌[1]。 治疗手段包括手术、化疗、放疗和免疫治疗，诊疗流程见下图。 1 尿路上皮癌的治疗 1 非肌层浸润性膀胱癌 非肌层浸润性膀胱癌(NIMBC)，约占初发患者的70%，特征是高复发率和低死亡率，1976年Morales等[2]首次报道了膀胱内灌注卡介苗(BCG)治疗这类患者的疗效，完全缓解率(CR)可达70%~80%，通过经尿道膀胱肿瘤电切术+膀胱灌注标准治疗，5年总体生存率约为90%。至今，BCG治疗仍是NIMBC患者治疗首选。 2 肌层浸润性膀胱癌 肌层浸润性膀胱癌(IMBC)，约占初发患者的20%，标准治疗是根治性膀胱全切+盆腔区域淋巴结清扫术，5年总体生存率约为60%。 3 局部晚期和转移性膀胱癌 局部晚期和转移性膀胱癌(mUC)，约占初发患者的10%，30年里无重要治疗进展，化疗是mUC患者的唯一选择，对无禁忌患者，含铂化疗联合用药方案是标准疗法。 1. 初治mUC的标准治疗方案是以铂类为基础的化疗，总体ORR约为50%， mOS大约9-15m，5年总生存率约为5-15%。 2. 一线铂类化疗失败的mUC患者的预后非常差，mOS大约5-7m，二线化疗有效率仅为10%左右，无标准化疗方案，仅有紫杉醇类、培美曲塞、长春氟宁等备选药物，且毒性较大[3-4]，汇总如下图。 如何延长mUC的OS成为临床研究迫切需要解决的问题。 2 免疫治疗适合尿路上皮癌吗？ 膀胱癌肿瘤突变负荷（TMB）居第三位[5]，仅次于肺癌和黑色素瘤。肿瘤细胞的TMB越高，免疫原性越强，T细胞越容易识别，免疫杀伤效果越好。目前已经公布的各大常见肿瘤接受免疫检查点抑制剂治疗的有效率，和TMB大小几乎是线性关系。 2016年以来，免疫治疗在晚期尿路上皮癌（膀胱癌为主90%）治疗领域的研究取得了巨大成功，彻底改变了晚期尿路上皮癌以化疗为主的治疗格局[4]。 3 免疫单药二线治疗mUC 免疫治疗打破了30年来膀胱癌治疗只有吉西他滨+顺铂一个方案的现状。FDA先后批准了5种PD-1/PD-L1用于膀胱癌的治疗。二线治疗的客观缓解率（ORR）从10%左右提升至27%，其中PD-L1高表达的患者ORR高于低表达患者；mOS从7个月提高至近20个月；一线不耐受顺铂患者的mOS从不足10个月提升至19个月[6-8]。 看完进口药物疗效，再看看国产PD-1疗效如何？ 特瑞普利单抗的Ⅱ期注册临床研究，整体人群的ORR达到22.7%，疾病控制率50.0%，mPFS达到1.9个月，mOS达到18.7个月；对于PD-L1表达阳性患者，ORR高达38.5%；mPFS长达10.9个月[9]。 替雷利珠单抗抗的BGB-A317-204研究，入组PD-L1表达阳性的mUC患者，ORR也达到了23.1%[10]，mOS 9.8个月。 4 免疫单药一线治疗mUC 由于局部晚期/转移性的尿路上皮癌患者的体力状况以及相关并发症，仅约1/3的患者能够承受以顺铂为基础的一线化疗方案。 根据国际共识，肾小球滤过率<60 ml·min-1·1.73 m-2的患者不能接受顺铂，并且很难使用其他非铂类的化疗药物治疗。 美国和欧洲已经批准K药和T药等药物用于不耐受铂类的mUC一线治疗， ORR在20%左右， mOS在11.3-15.9个月，而既往的化疗一线数据mOS在9-15个月。 值得注意的是，在一线治疗的IMvigor210-Cohort1临床试验中，PD-L1蛋白表达与OS/ORR无关； 但在一线治疗的Keynote-052研究，二线治疗的IMvigor210-Cohort2以及Checkmate275临床试验中，PD-L1蛋白高表达组较低表达组却有更加好的mOS/ORR。 近期Avelumab的III期临床试验JAVELIN Bladder 100中期分析也到达了改善OS的主要终点，结果发现，Avelumab+最佳支持治疗（BSC）治疗组患者的OS显著长于仅接受BSC的患者，而且这种统计学显著性差异在所有患者和PD-L1阳性亚组患者中均有体现，安全性良好，可能会成为首个获批的一线维持治疗膀胱癌的PD-L1单抗。 5 一线免疫联合治疗mUC 2019年ESMO公布了IMvigor130的结果，采用T药+吉西他滨+顺铂对比单纯化疗，主要研究终点PFS从6.3个月提高到8.2个月，虽然是阳性结果，但价值相对有限。 OS从13.4个月提高到16.0个月，数据无统计学差异。 T药单药与化疗相比，也没有OS的获益，仅PD-L1阳性亚组人群能够从单药治疗中取得OS获益 [10-11]。 6 如何选择优势获益人群呢？ […]
晚期尿路上皮癌二线治疗：免疫治疗已经成为指南推荐首选 晚期尿路上皮癌一线治疗：不耐受铂类指南推荐选择免疫治疗 免疫联合治疗是晚期尿路上皮癌未来的方向 肌层浸润尿路上皮癌围术期：新辅助PD-1/PD-L1抑制剂初见曙光，辅助治疗仍待探索 高风险的非肌层浸润尿路上皮癌：免疫治疗临床研究正在探索，并已获初步成效。 2016年我国数据：新发膀胱癌8.05万例，其中男性6.21万例、女性1.84万例；死亡3.29万例，其中男性2.51万例、女性0.78万例。约90%的膀胱癌为膀胱尿路上皮癌。 根据是否浸润膀胱肌层及全身转移程度决定膀胱癌的分期，分期越晚，预后越差，转移性膀胱癌mUC（T4b）5年生存率5-20%。 2016年之后，膀胱癌的免疫治疗取得了里程碑式突破，在2016年之前，晚期UC以系统化疗为主，可用姑息性手术、放疗缓解症状。 2016年以来，免疫治疗在mUC治疗领域的研究取得了巨大成功，彻底改变了mUC以化疗为主的治疗格局，晚期UC二线免疫单药治疗ORR显著高于化疗，延长了患者的总生存，免疫治疗已成为mUC的标准二线治疗方案。 免疫一线治疗为不耐受铂类的mUC患者提供了新选择，但是合理的优势人群筛选很有必要，免疫治疗作为一线标准铂类治疗后的维持治疗也取得显著成果。 MIBC术后易复发，PD-1/PD-L1抑制剂在新辅助疗法上也取得了突破，MIBC免疫辅助治疗目前正在探索；免疫治疗进一步向膀胱尿路上皮癌早期（非肌层浸润期)展开探索，高风险NMIBC成为目前免疫治疗临床研究的热点
要点提示 JCO：纳武利尤单抗辅助治疗局部晚期食管癌获ASCO指南推荐 新药：FDA批准纳武利尤单抗辅助治疗尿路上皮癌适应证 新药：国产PD-1/CTLA-4双抗获优先审评资格 新药：国产贝伐珠单抗生物类似药获批肝细胞癌适应 肿瘤药械：检测NTRK1/2/3基因变异，国内首款拉罗替尼伴随诊断试剂盒通过创新医疗器械特别审查 01 JCO：纳武利尤单抗辅助治疗局部晚期食管癌获ASCO指南推荐 期刊官网截图 ASCO指南推荐更新： 新辅助放化疗及手术后，应向ECOG评分0-1且未出现病理学完全缓解（即切除标本中残留病变至少为ypT1或ypN1）的局部晚期食管癌患者提供纳武利尤单抗辅助治疗。证据质量：中等；推荐强度：强。 本次指南推荐更新是基于双盲、对照、III期随机对照试验CheckMate-577。该研究结果显示，纳武利尤单抗辅助治疗显著改患者无疾病生存期（DFS），纳武利尤单抗组和安慰剂组患者的中位DFS分别为22.4个月和11.0个月。此外，纳武利尤单抗组降低疾病复发或死亡风险31%（HR=0.69）。 02 新药：FDA批准纳武利尤单抗辅助治疗尿路上皮癌适应证 近日，百时美施贵宝（BMS）宣布纳武利尤单抗获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于根治性切除术后高复发风险的尿路上皮癌患者的辅助治疗（任何淋巴结浸润情况、PD-L1表达情况；无论之前是否接受过新辅助化疗）。 新闻截图 本次批准是基于III期CheckMate-274试验（NCT02632409）的结果。该研究结果表明，接受纳武利尤单抗治疗的患者DFS为20.8个月，而安慰剂组为10.8个月。与安慰剂相比，纳武利尤单抗降低30%疾病复发或死亡风险。 03 新药：国产PD-1/CTLA-4双抗获优先审评资格 近日，中国药品监督管理局审评中心（CDE）授予康方生物自主研发的免疫治疗新药Cadonilimab（PD-1/CTLA -4双特异性抗体，研发代号：AK104）新药上市申请优先审评资格，用于治疗复发或转移性宫颈癌，有望成为第一个获得批准上市的双特异性抗体药物。 本次研究基于一项PD-1/CTLA-4双抗治疗晚期实体瘤的多中心、开放性、Ib/II期研究。研究结果显示，对于经标准治疗后复发性/转移性宫颈鳞癌患者，AK104治疗的客观缓解率（ORR）为47.6%，疾病控制率（DCR）可达66.7%。与抗PD-1加抗CTLA-4联合治疗相比，疗效有显著提升。三级及以上不良反应发生率为12.9%，与抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体相当。 04 新药：国产贝伐珠单抗生物类似药获批肝细胞癌适应证 近日，绿叶制药宣布，其控股子公司博安生物开发的贝伐珠单抗生物类似药获得NMPA批准，用于治疗肝细胞癌。这是该药在中国获批的第四个适应证，此前已获批用于治疗晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌、转移性结直肠癌和复发性胶质母细胞瘤。 05 肿瘤药械：检测NTRK1/2/3基因变异，国内首款拉罗替尼伴随诊断试剂盒通过创新医疗器械特别审查 近日，至本医疗科技（上海）有限公司宣布，其与拜耳合作开发的伴随诊断（CDx）试剂人类NTRK1/2/3基因变异检测试剂盒（利用二代测序技术，可逆末端终止测序法）已通过国家药监局创新医疗器械特别审查，用于实体肿瘤中NTRK基因融合变异的检测。 参考文献： [1]Shah MA, Hofstetter WL, Kennedy EB; Locally Advanced Esophageal Carcinoma Guideline Expert Panel. Immunotherapy in Patients With […]
日前，迈威生物靶向Nectin-4的ADC药物（9MW2821）临床试验申请获得NMPA受理，这是国内企业同靶点药物首个进入IND的品种。 Nectin-4（Nectin cell adhersion molecule 4）是一种Ⅰ型膜蛋白，在正常的胚胎和胎儿组织中含量很高，成年后下降，在健康组织中的分布有限。Nectin-4在多种肿瘤细胞中过度表达，如尿路上皮癌、乳腺癌、胰腺癌、三阴乳腺癌等，可通过激活PI3K/AKT途径促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭等。 Padcev是全球首款及唯一一款获批上市的Nectin-4 ADC药物，2019年获批先前接受过含铂化疗和一种PD-(L)1抑制剂的局部晚期或转移性尿路上皮癌适应症。尿路上皮癌（UC）作为最常见的膀胱癌类型，占膀胱癌病例的90%。晚期UC患者的一线疗法是以顺铂为主的化疗，对于不能接受顺铂治疗的患者，如肾功能受损的患者，建议使用卡铂为主的治疗方案。但是，与顺铂方案相比，使用卡铂方案的患者生存期较短。尽管PD-(L)1抑制剂有望进一步延长晚期UC患者的生存期，但目前PD-(L)1抑制剂的响应率不足20%，Padcev凭借优异的疗效数据，有望进一步延长晚期尿路上皮癌患者的生存期。 Padcev：Nectin-4 ADC Enfortumab Vedotin商品名为Padcev，由Seattle Genetics和安斯泰来联合开发。Padcev是将抗Nectin-4的抗体与高效微管抑制剂MMAE通过可切割的二肽连接子VC偶联而成，DAR=4。2019年，Padcev获FDA批准上市，适应症为先前接受过PD-1/PD-L1抑制剂或含铂类化疗的成人局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者。2020年12月，Padcev获NMPA批准临床，适应症为晚期或转移性尿路上皮癌。从结构的角度，Enfortumab是一款靶向Nectin-4的IgG1单抗，免疫原性较低，具有较强的ADCC和CDC作用，且稳定性较高；MMAE是一种微管蛋白抑制剂，可跨膜发挥旁观者效应（Bystander effect）。旁观者效应是指细胞毒药物从ADC释放后，会穿过生物膜进入邻近细胞，杀死周围的癌细胞。Autistatin家族中另一位重要成员——MMAF由于会产生带负电荷的代谢物，无法穿透细胞膜发挥旁观者效应。从作用机制的角度，当Padcev与肿瘤细胞表面的Nectin-4结合后，经肿瘤细胞的内吞作用，进入细胞内部，二肽连接子VC被细胞内的蛋白水解酶裂解，释放出毒素MMAE，达到定向杀死肿瘤的目的。由于采用可切割的linker，MMAE可穿透细胞膜，进入旁细胞发挥旁观者效应，诱导旁细胞死亡。 图：Padcev作用机制 2019年12月，Padcev获FDA批准上市，适应症为先前接受过PD-1/PD-L1抑制剂或含铂类化疗的成人局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者。UC适应症的获批基于EV-201的试验结果，对于先前接受过PD-(L)1和含铂化疗方案治疗的UC患者，Padcev的客观缓解率达44%（55/125），其中CR达12%，PR达32%，SD达28%，中位PFS为5.8个月，中位OS达11.7个月，中位DoR达7.6个月。除了针对先前接受过PD-(L)1和含铂化疗的UC患者外，Padcev还入组了85名先前接受过PD-(L)1抑制剂治疗，但未接受含铂化疗的UC患者，结果显示，ORR达52%，其中CR达20%，PR达32%，中位PFS为5.8个月，中位OS为14.7个月。安全性方面，TRAE主要包括皮疹（所有等级61%，3级及以上17%）、周围神经病变（所有等级54%，3级及以上8%）和高血糖（所有等级10%，3级及以上6%）。总的来说，Padcev二线或三线治疗尿路上皮癌可显著提升患者的总生存期，疗效令人鼓舞。除了单药疗法外，Padcev正探索与帕博利珠单抗的联用方案，一方面通过小分子毒素定向杀伤Nectin-4高表达的肿瘤细胞，另一方面激活T细胞消灭肿瘤细胞。EV-103是一项多队列、开放标签、多中心Ⅰb/Ⅱ期临床试验，以评估Padcev联用Keytrude一线治疗UC的疗效。结果显示，联用方案ORR达73.3%（33/45），CR达15.6%，PR达57.8%，中位PFS达12.3个月，中位OS尚未达到。总的来说，联用方案疗效十分显著，甚至有望挑战尿路上皮癌Ⅰ线疗法。 其他Nectin-4 ADC （1）迈威生物的9MW2821是基于其ADC药物开发平台和自动化高通量杂交瘤抗体分子发现平台开发的一款靶向Nectin-4的ADC新药。该品种采用与上海药物研究所合作开发的ADC偶联技术，通过具有自主知识产权的桥连定点偶联技术连接子及优化的偶联工艺，实现定点修饰。9MW2821具有结构均一、纯度较高、便于产业化的优点，在亲和力、内吞性质、初步的体内及体外药效活性、药物代谢性质、初步安全性等方面均显示其具有良好的成药性。临床前药理毒理结果显示，该品种在多种动物肿瘤模型中均具有良好的抑瘤效果，在食蟹猴、小鼠体内的安全性显示具有更好的治疗窗口，有望通过临床研究进一步展示其临床价值。 图：9MW2821作用机制 （2）N41mab-vcMMAE是由Mariz Lopez研发的一款靶向Nectin-4 ADC药物，由人源Nectin-4单抗与MMAE偶联而成，有望对乳腺癌尤其是三阴乳腺癌（TNBC）有良好的治疗作用。有研究表明，通过检测TNBC患者血清中Nectin-4的表达水平来诊断和治疗，以提高患者的生存率。临床前研究表明，在体外，N41mab-vcMMAE可以高亲和力和特异性与Nectin-4结合，对表达Nectin-4的乳腺癌细胞具有剂量依赖性细胞毒性。在体内，该ADC可诱导对Nectin-4阳性的三阴乳腺癌的快速、完整和持久的反应。 图：N41mab-vcMMAE体外试验表明可对乳腺癌细胞具有剂量依赖性细胞毒性 小结 尽管靶向Nectin-4的ADC药物Padcev已于2019年在美国加速获批上市，但与HER2、Trop2等热门靶点相比，目前针对Nectin-4靶点布局的ADC产品较少，Nectin-4靶点未来开发潜力较大。除了单药疗法外，Nectin-4 ADC与免疫检查点抑制剂的联用方案亦展现出优异的临床潜力。此外，除了尿路上皮癌适应症外，Nectin-4 ADC未来有望进一步将适应症拓宽至乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等。迈威生物的9MW2821作为首款获批临床的国产Nectin-4 ADC药物，凭借定点偶联技术，药物的均一性有望显著提升，有望超越Padcev，成为Nectin-4 ADC领域潜在的BIC药物。
文章来源：医学界肿瘤频道 要点提示 J Hepatol：EASL肝细胞癌全身治疗立场文件发布 JTO：乳腺癌患者又发生肺癌？吸烟和放疗可能是「罪魁祸首」 JTO：从不吸烟却罹患肺癌？这3种人风险最高 JTO：ITMIG胸腺瘤复发分类，能有效预测生存预后吗？ Cell Discovery：仁济医院发现肿瘤相关成纤维细胞全新亚群，有望为胰腺癌免疫治疗提供新的策略及思路 新药：FDA批准抗体偶联药物扩展适应证，治疗膀胱癌 新药：三代ALK抑制剂劳拉替尼在中国拟纳入优先审评 新药：FGFR抑制剂pemigatinib在中国拟纳入优先审评 01 J Hepatol：EASL肝细胞癌全身治疗立场文件发布 近日，欧洲肝脏研究协会（EASL）在Journal Of Hepatology杂志上发布了关于肝细胞癌（HCC）全身治疗的立场文件。 官网截图 文件指出，自2018年制定HCC管理的EASL临床实践指南以来，新的数据涌现。目前在一些国家获得许可的药物包括4种口服多酪氨酸激酶抑制剂（索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼和卡博替尼）、1种抗血管生成抗体（雷莫芦单抗）和4种免疫检查点抑制剂单药治疗或联合治疗（阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、伊匹木单抗联合纳武利尤单抗、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗单药治疗）。在大多数敏感性肿瘤和肝功能保留良好（使其适合连续治疗）的患者中，预期生存期延长超过2年。由于在任何给定的情况下都有不同的选择可用，疗效证据的可靠性和给定药物的安全性特征与患者特征和偏好的正确匹配是做出合理治疗决策的关键。 本文件中的建议修订了之前的EASL临床实践指南，旨在帮助为当前的患者提供最佳治疗。鉴于多项正在进行和有前景的试验，预计在不久的将来HCC全身治疗将取得进一步进展，这些建议将定期更新。 02 JTO：乳腺癌患者又发生肺癌？吸烟和放疗可能是「罪魁祸首」 四川大学华西医院胸外科车国卫教授等基于400万病例的2项Meta分析发现，与一般人群相比，乳腺癌患者更易发生原发性肺癌，且该风险受吸烟、放疗、化疗、雌激素受体（ER）状态和孕激素受体（PR）状态的影响。该研究结果发表在Journal of Thoracic Oncology。 网站截图 研究人员检索了PubMed、EMBASE和Web of Science数据库，检索时间均为从建库日期至2020年10月11日。共进行了2项独立的Meta分析：一项聚焦于报告乳腺癌患者后续发生肺癌的风险的研究，一项聚焦于探索乳腺癌患者后续发生肺癌的危险因素的研究。 其中，第一项Meta分析共纳入有15项研究，涉及1161979例患者。汇总结果表明，女性乳腺癌患者后续发生肺癌的风险显著增高（SIR=1.25，P＜0.001）。 第二项Meta分析共纳入22篇文献，涉及3090620例患者。汇总结果表明，吸烟（OR=9.73，P＜0.001）和放疗（RR=1.40，P＜0.001）是乳腺癌患者发生肺癌的危险因素，化疗（RR=0.69，P=0.002）、ER阳性状态（RR=0.93，P=0.014）和PR阳性状态（RR=0.86，P＜0.001）是保护因素。 同时，研究人员还基于乳腺癌和肺癌相对位置（同侧vs对侧）进行了亚组分析，发现放疗仅增加了乳腺癌患者同侧肺癌的发生风险（RR=1.27，P=0.001）。 03 JTO：从不吸烟却罹患肺癌？这3种人风险最高 近日，Journal of Thoracic Oncology杂志发表的一项研究显示，与既往吸烟的肺癌患者相比，从不吸烟者罹患肺癌与女性、亚洲人和空气污染暴露有很强的相关性。该研究结果提示，在评估肺癌风险时，应考虑将环境空气污染物的累积暴露量与传统危险因素结合起来。 网站截图 空气污染可能在从不吸烟人群，尤其是东亚女性肺癌的发生中起重要作用。本研究的目的是比较既往吸烟和从不吸烟肺癌患者的累积环境空气污染暴露量。 研究人员对一系列从不吸烟和既往吸烟的新诊断肺癌患者的性别、种族、室外和室内空气污染暴露情况进行比较。利用个人居住历史，使用高空间分辨率全球暴露模型对20年期间室外颗粒物（PM2.5）的累积暴露量进行了量化。 结果显示，在1005例肺癌患者中，女性占56%，从不吸烟者占33%。与曾经吸烟的肺癌患者相比，从不吸烟的肺癌患者年龄更小，亚洲人更多，患慢性阻塞性肺疾病或肺癌家族史的可能性更低，室外PM2.5暴露更多，但二手烟暴露更少。多变量逻辑回归分析显示，从不吸烟的肺癌与女性（OR 4.01，95%CI 2.76-5.82，p＜0.001）、亚洲人（亚洲人vs非亚洲人OR 6.48，95%CI 4.42-9.50，p＜0.001）和更多的空气污染暴露（OR 1.79，95%CI 1.10-7.2.90，p=0.019）显著相关。 04 JTO：ITMIG胸腺瘤复发分类，能有效预测生存预后吗？ 国际胸腺肿瘤协作组（ITMIG）根据形态学部位对胸腺瘤复发进行分类，但其在预后预测中的有效性尚未得到很好的研究。近日，Journal of […]
文章来源：医学界肿瘤频道 MRG002作为新一代ADC药物，设计独特、机制创新，治疗晚期HER2阳性尿路上皮癌表现卓越。 尿路上皮癌是起源于尿路上皮细胞的一种多源性的恶性肿瘤，包括膀胱癌、输尿管癌、肾盂癌，是最常见的泌尿系统肿瘤，约占所有膀胱癌的90.0%，占成人肾癌的10.0%-15.0%，并且尿路上皮癌的HER2阳性率约为36.0%。 含铂方案是针对晚期尿路上皮癌患者有效的一线治疗方案，但一段时间后患者对化疗容易产生耐药性，导致肿瘤复发和进展。 目前PD-1/PD-L1免疫疗法是国内用于二线治疗的Ⅱ级推荐，但整体缓解率仅20%左右，l级推荐仍旧是参与临床研究。并且，患者在治疗过程中容易出现局部和全身并发症。局部并发症包括化学性膀胱炎，可导致下尿路症状，如尿急、尿频、疼痛或血尿。全身并发症可导致骨髓抑制、肾功能不全等全身症状。 总的来说，目前晚期转移性尿路上皮癌的二线治疗尚缺乏有效手段。在临床信息登记平台中针对晚期转移性的尿路上皮癌主要为PD-1/PD-L1类产品的临床研究。其中有一项MRG002治疗经至少一线全身化疗的HER2阳性无法手术切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌的开放、单臂、多中心II期临床试验于2021年2月份启动入组。湖南省肿瘤医院韩惟青教授团队收治的一例受试者，经MRG002治疗仅6周，膀胱肿块消失不见（14.2mm至0mm），腹膜后淋巴结大幅度缩小（15.5mm至6.5mm），靶病灶总径相比基线显著缩小近78%（29.3mm至6.5mm），疗效令人惊喜。 病历简介及试验入组 该患者为男性，于2019年9月确诊为尿路上皮癌，经过手术、化疗联合免疫治疗等多种治疗方案后，疾病继续进展转移（表1）。 表1.患者既往诊疗经过总结 后患者入组MRG002治疗经至少一线全身化疗的HER2阳性无法手术切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌的开放、单臂、多中心II期临床试验，接受MRG002单药治疗，经过2周期治疗后，非靶病灶全部消失，一个靶病灶消失，另一个靶病灶腹膜后淋巴结缩小至6.5mm，具体见下图： 图1. 膀胱肿块基线（左）和首次用药后6周膀胱肿块（右） 图2. 腹膜后淋巴结基线（左）和首次用药后6周腹膜后淋巴结（右） 案例点评 目前，以铂类药物为基础的联合化疗是复发、转移性尿路上皮癌的基本治疗手段，但患者生存获益有限。对于化疗无效后的治疗选择，目前以免疫治疗和ADC最受关注。 本例患者在MRG002治疗前，曾在化疗和免疫治疗连续长达半年的时间内，靶病灶仍继续增大。而在接受MRG002治疗仅6周的情况下，不管是靶病灶还是非靶病灶，都显著缩小，疗效评估达完全缓解（CR），并有望转化为患者更长的生存获益，说明MRG002治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的初步疗效，并提示针对化疗联合免疫治疗无效的HER2阳性晚期尿路上皮癌，MRG002仍然表现优异。 MRG002能取得如此明显的疗效与它的独特结构和创新作用机制密切相关，MRG002作为目前肿瘤领域极具应用前景的ADC药物[由糖修饰曲妥珠单抗通过可酶切vc连接子与auristatin E（MMAE）偶联而成]，通过独特设计及创新改良的曲妥珠单抗，在保证增强抗肿瘤疗效的同时提高患者安全性及耐受性。其以曲妥珠单抗的高亲和力与肿瘤细胞表面HER2抗原特异性结合，内化并释放细胞毒有效载荷MMAE，有效抑制微管蛋白聚合，从而干扰微管相关功能（如有丝分裂），最终导致肿瘤细胞死亡。 此外，创新的经修饰曲妥珠单抗在Fc区具有选择性的较高岩藻糖基化水平，导致Fc与效应免疫细胞结合减少，以尽量减少MRG002对免疫细胞的潜在杀伤，从而降低对患者的潜在不良免疫相关影响。 目前国内外尚未有治疗HER2阳性尿路上皮癌的药品获得上市批准，而尿路上皮癌的HER2阳性率约为36.0%，这说明以HER2为作用靶点开发尿路上皮癌治疗药物是极具潜力的探索方向。MRG002是一种靶向HER2的新一代ADC药物，兼具单克隆抗体靶向性、选择性强和细胞毒药物高抗肿瘤活性的优势，并且在化学设计上更加优化，相比已上市靶向HER2的ADC药物在实体瘤治疗领域已展现出一定的竞争优势。希望在HER2阳性尿路上皮癌治疗领域，MRG002能继续高歌猛进，带来更加优异的表现，早日填补该临床领域的治疗空白。 目前，由乐普生物子公司上海美雅珂生物技术有限责任公司申办，中国医科院肿瘤医院周爱萍教授和中山大学肿瘤防治中心周芳坚教授牵头的“MRG002治疗经至少一线全身化疗的HER2阳性无法手术切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌的开放、单臂、多中心II期临床试验”在全国20多家中心开展，入选的患者可接受免费的ADC药物治疗，“HER2阳性患者且确诊为无法手术切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌”患者欢迎咨询。 如果对本临床研究有兴趣，可以联系021-61637960；也可通过上网查询各研究者门诊时间前往咨询：
尿路上皮癌是世界范围内常见的泌尿系统恶性肿瘤，其发病率及死亡率均占男性泌尿生殖系统肿瘤的首位，且呈逐年上升的趋势。现有治疗措施主要是手术、放化疗和免疫治疗。尿路上皮癌患者确诊时约10%~15%已发生转移，根治性膀胱切除术的患者术后约50%出现复发或转移。复发或转移的晚期尿路上皮癌疾病进展较快，放化疗后疾病总体缓解率（ORR）不到10%，以PD1为主的免疫治疗ORR也仅为10-15%。 在尿路上皮癌中，FGFR基因变异驱动肿瘤的发生发展，在不同类型的尿路上皮癌变异频率为10~20%。2019年4月12日FDA加速批准了第一个FGFR选择抑制剂，成为目前最好的治疗手段，ORR为40%，用于治疗一线含铂化疗后进展和新辅助含铂化疗后12个月内进展、且FGFR2/3基因异常的局部晚期或转移性尿路上皮癌。针对FGFR基因变异的晚期尿路上皮癌，目前国内也开启了多项临床试验，预示着尿路上皮癌靶向治疗时代的来临。 泛生子作为全球前沿的癌症精准医疗公司，专注于癌症基因组学研究和应用，为帮助尿路上皮癌突变患者寻找最佳的治疗方案，即将开启针对尿路上皮癌患者的FGFR基因检测服务，现发起“爱启航，关爱尿路上皮癌患者，免费基因检测”项目（以下简称“本项目”），将为罹患不可切除或转移性尿路上皮癌患者免费提供FGFR基因检测，帮助有相关突变的患者获得FGFR抑制剂靶向药物免费用药的机会，提高患者生活质量。 申请时间 患者申请时间从即日开始至2021年12月底，名额有限，先到先得。 申请条件 （1）持有中华人民共和国居民身份证，知晓并同意遵守项目相关规定且自愿按程序申请。 （2）18周岁以上的不可切除或转移性尿路上皮癌患者，晚期或转移。 （3）没有用过FGFR抑制剂。 （4）身体状况良好，能自由走动及生活自理（ECOG评分不高于1分）。 （5）可提供肿瘤组织、相关住院病例及病理学报告。 （6）正在进行全身化疗，已经完成全身化疗，有医学证据证明不适合进行全身化疗，满足以上情况中的任何一种均可。 注：我们不会留存患者的样本及相关数据，在此项目中收集到的所有样本及相关数据，仅为完成本次检测使用。 实施方案 1 收集信息 线上发布活动信息，根据要求填报相关信息进行预筛选。 2 基因检测 在患者自愿的前提下，符合申请条件的申请者免费在北京泛生子基因科技有限公司进行FGFR基因检测，并可获得相应检测报告。 3 寻求治疗 经泛生子确认的FGFR突变阳性的申请患者，如有需要入组FGFR靶向药物临床试验的需求，可协助联系在国内开展正规FGFR抑制剂的药物上市临床试验的申办方。 个人信息使用指南 本调查问卷针对由泛生子主办的本项目做出。为了使您顺利参与到本项目中，我们通过本调查问卷收集您的部分信息。 本《个人信息使用指南》（以下简称“本指南”）旨在就我们在本项目中收集、使用您的个人信息的几个要点对您进行提示说明。您在报名参与本项目前，请务必仔细阅读本指南。您需在充分理解并同意本指南的情况下，方可继续参与本项目、填写后续信息并使用泛生子就本项目所提供的产品或服务。一旦您开始使用该等产品或服务，即表示您已充分理解并同意本指南。 当您报名参加本项目时，我们会收集您的姓名、电话、所在城市、年龄、性别、尿路上皮癌相关住院病例及病理学报告等。对于经审核满足条件可接受免费检测的，我们会及时通知您并向您提供检测报告。本项目检测由我们和我们旗下的医学检验实验室共同完成。我们将尽最大努力以最小使用必要为原则保护您的个人隐私。关于我们的隐私保护相关政策，详见《隐私政策》 隐私政策 本调查问卷针对由北京泛生子基因科技有限公司（以下简称“泛生子”或“我们”）主办的“爱启航，关爱尿路上皮癌患者，免费基因检测项目”（以下简称“本项目”）做出。为了使您顺利参与到本项目中，我们通过本调查问卷收集您的部分信息。为了使您提供的所有个人信息能够得到有效保护，特拟定本隐私政策。 一、隐私保护原则 1.本调查问卷收集的信息范围仅限于我们认为对判断您是否可参与本项目所必需的相关资料，以便我们为您进一步提供服务； 2.我们尽力确保对您的信息记录是准确和及时的； 3.我们将尽最大努力保证通过本调查问卷所收集的您的信息不受任何未经您本人授权的个人或机构（包括非参与本项目所必须获取相关信息的泛生子员工）获取或泄露； 泛生子一直致力于依法保护个人信息安全。本政策旨在向您说明我们收集、使用您的个人信息的范围和规则。请您在参与本项目、接受本项目相关检测前，务必仔细阅读本政策。您需在充分理解并同意本政策的情况下，方可使用本项目所提供产品或服务。一旦您开始使用该等产品或服务，即表示您已充分理解并同意本政策。 二、适用范围 本政策适用于您填写本调查问卷或通过本调查问卷报名参与本项目时所提供的所有个人信息。 三、信息的使用、共享、转让和披露 1.我们仅会基于本项目之目的在必要范围内收集、使用您的个人信息。 2.共享 在法定情形下的共享：泛生子可能会根据法律法规规定、诉讼争议解决需要，或根据行政、司法机关依法提出的要求，向相关部门共享您的个人信息。 3.转让 未经您本人授权，泛生子不会将您的个人信息转让给任何公司、组织和个人。 4.公开批露 未经您本人同意，泛生子不会公开披露您的个人信息。如确需公开披露，泛生子会向您告知公开范围、信息、目的，并征得您的同意。 四、个人信息的存储 在中华人民共和国境内收集和产生的个人信息，泛生子将存储在中华人民共和国境内（不含港、澳、台地区），不会向境外传输或在境外储存任何该等个人信息。泛生子将根据相关监管规定在实现本政策中所述目的所必需的期间保留您的个人信息，除非法律要求或允许在更长的期间内保留您的个人信息。当您的个人信息超出我们的保存期限后，我们会按法律法规相关要求进行处理。 五、我们如何保护您的个人信息 泛生子非常重视您的个人信息安全，会采取各种合理的物理、电子和管理方面的安全措施来保护您的个人信息，并尽最大合理努力使您的个人信息不会被泄露、毁损或者丢失， 包括但不限于访问权限管理、限制访问、加密处理与相关人员签署保密协议、监控操作情况等措施。 六、您的权利 您明确知晓并同意，在符合法律法规规定的情况下，您对您提供给本调查问卷的个人信息拥有合法的查阅、更正、删除、撤回同意权。必要时，您可通过本政策所述方式联系泛生子工作人员，提出相关要求。我们会积极相应您的要求，并及时核查和处理。 七、隐私政策的更新 泛生子可能适时修订本政策，一旦个人信息保护政策内容发生变更，泛生子会通过显著的方式通知您。若您在本政策修订后继续使用本调查问卷提供的产品或服务，这表示您已充分阅读、理解并愿意受修订后的隐私政策约束。 八、联系我们 任何与您个人信息有关的请求或投诉，请发送电子邮件至BD-IC@genetronhealth.com或者拨打客服热线：010-50907500，我们将在收到您的请求或者投诉的15个工作日内，进行受理、核查及处理。 […]
在人类和癌症的战争史里，人类不断地制造和升级各种有力的武器，期望将敌人（癌症）彻底歼灭。而敌方则不断地顽强抵抗，总会出现一些强劲的敌人，顽强抵抗。这些敌人要么是火烧不尽般的反复席卷而来；要么是进化得刀枪不入，对各种药物不敏感和耐药。 化疗，就是人类迄今为止对付癌症最重要的一个武器。到目前为止，还没有其他抗癌药能代替化疗的抗癌“基石”地位。 但谈到化疗，就有总有一个绕不开的问题：副作用。众所周知，化疗虽有着极佳的抗癌效果，但它的副作用同样会令患者苦不堪言，甚至造成严重的身体问题。 随着医疗水平的不断进步，机智的研究者们想出了解决化疗难题的好主意：给化疗药物装上“精准雷达”！这样，精准杀灭癌细胞的化疗药就诞生了。 今天，要介绍的一款“新药”，抗体偶联药物（ADC）– Sacituzumab Govitecan（下文简称SG）。它近乎完美的诠释了新型药物是如何像导弹般精准轰炸肿瘤细胞的，而且它一路走来战果累累。 SG在今年4月份的时候，凭借着在转移性三阴性乳腺患者（mTNBC）中的出色临床表现，成功拿到了美国FDA加速审批的资格。详细报道见：颠覆传统, 精准锁定癌细胞的“化疗药”来了! ADC抗癌药“SG”获FDA加速审批 转眼过去了6个多月，它又有了新的临床结果出炉！这些临床结果，发布在了今年ESMO大会上。 1 SG药物：转移性三阴性乳腺癌 治疗新标杆 临床上，针对乳腺癌的几种常见亚型，比如，雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）阳性型、人表皮生长因子受体2（HER2）阳性型，都有可以选择的激素疗法或者靶向治疗。 唯独，三阴性（即ER阴性，PR阴性，HER2阴性）乳腺癌（约占所有乳腺癌的15~20%），对各种疗法都不怎么敏感，许多治疗新策略的尝试几乎都以失败告终。 三阴性乳腺癌（TNBC）之所以如此棘手，跟它的侵袭性强，复发率高，预后较差有关。可以说，它是名副其实烧不尽，会反复席卷而来的敌人。 不过，它遇上了靶向Trop-2蛋白的抗体偶联药物（ADC）-SG就只能节节败退了。 关于ADC药物，我们前期的报道中，也有过详细介绍，简单的回顾一下要点： ADC药物由抗体、连接子、毒性药物三个部分组成；抗体负责定向输送，连接子负责连接抗体和毒性药物，毒性药物负责杀伤肿瘤细胞。 简单来说，就是在化疗药物中装上了一个精准雷达，还为化疗药精准消灭癌细胞搭好了桥梁。因此，ADC药物具有的特点是适应症丰富、高效、低毒。 在ASCENT研究中，SG取得的临床疗效，使其成为三阴性乳腺癌（TNBC）治疗的新标杆。 临床设计： 纳入了529例患者，他们都是前期接受过至少2次化疗或者更多次化疗的转移性三阴性乳腺（mTNBC）癌患者。 前文提到过，目前，三阴性乳腺癌患者（TNBC）的临床治疗效果都不太好，有效的治疗手段几乎可以说是没有。而ASCENT研究中入组的患者，不仅前期接受治疗效果不好，而且还都是转移性的，这对于本就没有什么治疗选择的患者而言，无疑是雪上加霜。 临床结果： 但ASCENT研究中的SG药物，成功地接住了这场暴风雪，化作了暖阳，给转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者带来了希望。 临床结果显示，SG能显著延长患者生存期，中位OS达12.1个月，比对照组延长了5.4个月。 由于疗效突出，有效证据非常有力，ASCENT临床研究也因此而提前中止。 2 不止于转移性三阴性乳腺癌 对晚期尿路上皮癌耐药患者也有奇效 我们已经知道了Trop-2蛋白在很多恶性肿瘤中都会过表达，比如乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、尿路上皮癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等。 因此，针对这些癌种，研究学者们也开展了相应的临床研究。今年的ESMO大会里，还公布了TROPHY-U-01研究中，队列1的结果，这是一项关于晚期转移性尿路上皮癌（mUC）的临床研究。 过去，晚期尿路上皮癌（mUC）患者的治疗，主要是以铂类化疗方案为主。随着免疫治疗的兴起，铂类治疗失败的患者，有了全新的免疫治疗可以选择。 随着免疫治疗的发展，免疫治疗已逐渐从二线前移到了一线使用。但仍有大部分的晚期患者无法从免疫治疗中获益，而使用了免疫治疗耐药后的患者，则面临着无药可用的“死刑宣判”。 TROPHY-U-01研究入组了这样的一群患者：不仅使用了铂类化疗失败了，连免疫治疗也耐药了。这样刀枪不入的敌人，在SG药物的扫射下，也只能落荒而逃了。 临床设计： 截至2020年5月18日，TROPHY-U-01研究的队列1中，评估了113例患者，这些患者在接受铂类化疗和免疫治疗后，出现疾病进展的情况。患者给予10mg/kg的SG药物治疗。 临床结果： 正是这样的患者，在SG药物治疗下，竟达到了27%的客观缓解率（ORR），也就是说有四分之一以上的患者，肿瘤至少缩小了30%，其中还有6例患者达到完全缓解（所有靶病灶消失，无新病灶出现），中位缓解时间为5.9个月。整体而言，有76％的患者在治疗后肿瘤缩小了。中位无进展生存期（mPFS）为5.4个月，中位总生存期（mOS）为10.5个月。 而安全性方面，与治疗有关的最常见不良事件是腹泻，其中9％的患者发生了3级事件。有46％的患者发生了中性粒细胞减少症。 值得一提的是，在队列1中，有10例患者先前已经接受过Enfortumab Vedotin（EV）治疗。EV是一款2019年获得FDA批准的药物，用于顺铂方案及免疫治疗失败后的转移性尿路上皮癌患者。这10例患者中，有3例达到了部分缓解（PR）。 人类和癌症的这场战斗中，人类要想终结癌症也许还有很长的路要走。但，癌症面对不断有新型武器出现的人类，注定是打不过这场持久战的。 参考文献 [1]. Goldenberg D M, Sharkey R M.Sacituzumab […]
“癌症真的有希望治愈！”、“癌症治疗史上的医学奇迹！” 前一阵子，一位癌症患者在国外的媒体里刷屏了。对于这位患者的报道，媒体们不约而同的采用了“治愈”、“奇迹”这样高调的新闻标题。这位来自法国的肺癌患者，有一份让人不敢相信的治疗经历。 口说无凭，先来看看这张疗效对比图： 熟悉癌症治疗的朋友们都清楚，这是一张用于癌症检查的PET-CT结果。左图中人体内密密麻麻的黑色小点，就是一个个活跃的肿瘤组织；而右图中干干净净的人体影像，则像是一位健康人（非癌症患者）的检查结果。 而现在，两张图片放在一块了，它们是同一位患者治疗前后的检查结果。 对于这个结果，网友们纷纷感到震惊：几乎没有抗癌药物能创造如此优异的疗效；而当他们得知两张PET-CT的检查结果只相隔了两个月，患者从极为糟糕的身体状态到恢复正常生活时，心中只留有一个想法： 这到底是个什么疗法？！是不是真的啊？ 这位来自法国巴黎Gustave Roussy医院的肺癌患者，确确实实创造了一个了不起的抗癌奇迹。 几年前，患者在当地确诊了非小细胞肺癌，存在HER2插入第20外显子突变。由于治疗靶点不明确，这位患者先后接受了化疗（卡铂+培美曲塞）和二线的免疫治疗（帕博利珠单抗），但疗效均没有长期维持。 很快，疾病再次出现快速进展，患者的淋巴结，肾上腺，肝，脾，脑，骨等多处出现大范围转移，用医生的话来说就是“能转移的地方都转移了”。雪上加霜的是，此时患者基本已经没有可以选择的后线治疗了，如何继续控制肿瘤，是个巨大的难题。 幸运的是，这位患者的医生对于抗癌新药颇有心得。他敏锐的注意到了患者存在HER2插入第20外显子突变，于是，他想办法帮助患者进行了ADC类新药DS-8201的治疗。 短短两个月，奇迹就这么发生了了。原本患者几乎全身的转移病灶消失了，身体也从极为糟糕的状态中恢复，完全回归到了正常生活中。 药到病除，为何ADC类药物有如此奇效？ ADC，抗体偶联药物，就像生物导弹，可以精准锁定癌细胞，定点爆破。它有两个核心的功能组成部分：一个是抗体，二个是化疗药，这两者通过特殊的连接物结合到一起。抗体部分负责精准地找到癌细胞，“剧毒”的化疗药部分，负责对癌细胞一击必杀，兼具了抗体药物的靶向性和化疗药的强大杀伤力。 自2000年第一款ADC诞生后，20年的时间里共获批了七款ADC药物，可谓是发展迅速。目前，实体瘤方面，共获批了四款ADC药物：Sacituzumab-Govitecan、DS-8201、Enfortumab-Vedotin、Ado-trastuzumab emtansine。 ① Sacituzumab-Govitecan Sacituzumab-Govitecan，又名DS-1062，是首款获得FDA批准治疗转移性三阴性乳腺患者的靶向TROP-2的抗体偶联药物，这也是全球首款获得监管机构批准的靶向TROP-2的抗体偶联药物。 这个Trop-2蛋白在正常组织中的表达量很低，在多种恶性肿瘤中过表达，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等，靶向Trop-2是一个不错的策略。 Sacituzumab-Govitecan获得批准是基于一项包含108名患者的临床研究ASCENT的积极结果，数据显示： 对于三线以后三阴乳腺癌的治疗，有效率33%，中位缓解持续时间为7.7个月。产生缓解的患者中，55.6%的患者缓解持续时间超过6个月，16.7%的患者缓解持续时间超过12个月。 ② DS-8201 2019年4月，阿斯利康与第一三共就抗体药物偶联物DS-8201达成战略合作，DS-8201凭借在临床试验DESTINY-Breast01中的出色数据获得FDA的批准，用于治疗既往接受过两次或两次以上抗HER2疗法的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌的患者，为HER2耐药患者带来更好的治疗选择。 DESTINY-Breast01临床试验入组184例HER2阳性的乳腺癌患者，接受DS-8201治疗后： ORR为60.9%，DCR为97.3%，中位DoR为14.8个月，中位PFS为16.4个月，患者中位OS尚未到达。其中有11例患者肿瘤完全消失。 值得一提的是，该临床试验有97例（52.7%）患者在接受DS-8201治疗前，接受过多线治疗，包括T-DM1，曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，其他HER2治疗，激素疗法和其他全身疗法。在几乎用尽了所有药物的情况下，DS-8201依然获得60.9%的ORR，可见，DS-8201的治疗效果非常经得住考验。 另外，DS-8201凭借DESTINY系列研究在其他癌种当中也有相当不错的表现。 ③ Enfortumab-Vedotin 2019年12月19日，FDA批准Enfortumab-Vedotin上市，用于接受过PD-1/L1抑制剂和铂类药物化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。 Enfortumab-Vedotin的获批是基于Ⅱ期临床试验EV-201。该试验纳入125例局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，这些患者之前接受过PD-1或PD-L1抑制剂和含铂类化疗治疗，90%的患者有内脏转移，其中40％有肝转移。几乎所有测试患者Nectin-4的表达阳性（n=120）。临床数据显示： 经Enfortumab-Vedotin治疗后，ORR为44%，应答持续时间7.6个月，中位OS为11.7个月，中位PFS为5.8个月。 既往接受过三线以上治疗患者的ORR为41%（26/63）；对PD1-1/PD-L1无响应的患者，ORR为41%（41/100）；肝转移患者ORR为38%（19/50）。 除此之外，Enfortumab-Vedotin联合使用的效果也有优越表现。Enfortumab-Vedotin与帕博利珠单抗的新组合疗法，在今年2月20日被美国FDA批准为突破性疗法，作为一线疗法治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌初治患者。这是无法接受化疗的晚期患者的福音。 该联合疗法的中位随访时间为11.5个月时，患者的ORR为73.3%，完全缓解（CR）的患者比例为15.6%，部分缓解的患者比例为57.8%，55%的患者缓解仍在继续，其中83.9%的患者缓解至少持续了6个月，53.7%的患者缓解至少持续了12个月。患者的中位PFS为12.3个月，12个月的OS为81.6%。 ④ Ado-trastuzumab emtansine Ado-trastuzumab emtansine，又名TDM-1，是最早获批用于乳腺癌的ADC药物，可作为早期乳腺癌手术后的单独使用，或者用于已经接受过曲妥珠单抗和一线紫杉烷类化疗无效的乳腺癌患者。 Ado-trastuzumab emtansine的获批基于EMILIA临床试验的结果。试验结果显示：与卡培他滨/拉帕替尼相比，Ado-trastuzumab emtansine能显著提高以前接受过曲妥单抗和紫杉醇治疗的晚期HER2阳性乳腺癌患者的无进展生存期。Ado-trastuzumab emtansine组中位OS为29.9个月，对照组为25.9个月。 其结果也在TH3RESAⅢ期临床试验中再次得到验证，该临床纳入了602例既往接受过至少2种HER2靶向治疗的晚期乳腺癌患者。结果显示：Ado-trastuzumab emtansine组中位OS为22.7个月，而医生指导选择治疗组中位OS为15.8个月。 随着多款实体瘤ADC的获批，ADC药物成为抗体药物中的大热门。大量的临床成功试验，让我们看到了ADC药物的广阔前景。ADC药物既有抗体的特异靶向性特点，同时偶联在一起的化疗药，使其具有细胞毒性，能非常有效地杀伤肿瘤细胞。 目前ADC药物也和其他药物进行联用，希望能获得更好的治疗效果，期待ADC药物的下一步表现。 参考文献： [1]. […]
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