抗HER2抗体-药物偶联物的开发为乳腺癌患者（包括 HER2 低表达患者）开辟了新的治疗选择。传统的抗HER2治疗的适应证人群是HER2阳性即HER2免疫组化（IHC3+）或IHC2+/原位杂交（ISH）阳性的患者。HER2低、中表达且无HER2扩增的乳腺癌是被排除在抗HER2治疗之外的。抗体-药物偶联物（ADC药物）如DS-8201和SYD985的出现为HER2低表达在内的乳腺癌患者开辟了新的治疗选择，让更多的乳腺癌患者有靶向药可用。
近日，《柳叶刀》杂志上刊登了一项研究显示：通过免疫组织化学 (IHC) 检测，HER2 低阳性的肿瘤可以鉴定为不同于 HER2 零表达肿瘤的新的乳腺癌亚组，以改进对治疗耐药、激素受体阴性（HR-）肿瘤患者的治疗选择。
HER2低表达患者，
使用靶向药同样有效！
在这项对个体患者数据的汇总分析中，我们评估了 2310 名在4 项试验包括 GeparSepto、GeparOcto、GeparX和GAIN-2。2012 年 7 月 30 日至 2019 年 3 月 20 日之间，在所有试验中随机分配参与者之前，前瞻性地进行了集中 HER2 检测。根据美国临床肿瘤学会/美国病理学家学院指南，HER2 低阳性状态定义为免疫组织化学 (IHC) 1+ 或 IHC2+/原位杂交阴性，HER2-0 定义为 IHC0。
2310 名参与者中共有 1098 个 (47·5%) 为 HER2 低阳性，1212 个 (52·5%) 为 HER2 零。1098 名 HER2 低阳性肿瘤患者中有 703 名 (64·0%) 激素受体阳性，而 1212 名 HER2 零阳性肿瘤患者中有 445 名 (36·7%)激素受体阳性 (p<0.0001)。
调查结果发现：与 HER2 零肿瘤患者相比，HER2 低阳性肿瘤患者的病理完全缓解率（pCR）显著降低（29.2% vs. 39.0%，P=0.0002）；在激素受体阳性亚组中，HER2低阳性的pCR率显著低于HER2零肿瘤患者（17.5% vs. 23.6%，P=0.024）；激素受体阴性亚组中两者间无差异（50.1% vs. 48.0%，P=0.21）。
HER2 低阳性肿瘤患者的生存期明显长于 HER2 零肿瘤患者（3 年无病生存率：83.4% vs 76.1%，3 年总生存率：91.6% vs 85.8%）。在激素受体阴性肿瘤患者中也观察到同样的生存差异（3 年无病生存率：84.5% vs 74.4%，3年OS率：90.2% vs. 84.3%）。激素受体阳性亚组中的数据无明显差异。
结果表明，HER2 低阳性肿瘤可以通过标准化 IHC 被鉴定为乳腺癌的新亚组，与 HER2 零肿瘤不同。HER2 低阳性肿瘤具有特定的生物学特性，并且在对治疗和预后的反应方面表现出差异，与治疗耐药、激素受体阴性尤其相关。目前，抗 HER2 药物的使用仅限于患有 HER2 阳性肿瘤的患者，然而，该实验表明抗体药物偶联物可以有效治疗如HER2低表达等的更多乳腺癌患者。
D2-8201治疗HER2低表达患者，
DCR高达81.6%！
DS-8201是阿斯利康和第一三共共同研发的全球HER2顶尖靶向药物，在HER2表达水平低的乳腺癌患者中，也表现出了可喜的疗效！
去年底公布的一项I期临床研究数据显示，在先前已接受过多种抗癌疗法（中位数：7.5种）的HER2低表达晚期乳腺癌患者（IHC 2+/ISH-或IHC 1+）中，DS-8201治疗的ORR达到了44.2%、DCR为79.1%、DOR为9.4个月、中位PFS为7.6个月。
亚组分析显示，在HER2低表达且HR阳性患者中，ORR为47.4%、DCR为81.6%、DOR为11.0个月、中位PFS为7.9个月。因此，阿斯利康和第一三共认为，这款ADC可能成为传统定义上的HR阳性，HER2阴性，以及三阴性乳腺癌（TNBC）患者的治疗选择。
SYD985挑战HER2低表达ORR达27%
SYD985是另一款靶向HER2的ADC，SYD985进行的临床前研究（NCT02277717）表明，与T-DM1相比，HER2低表达的乳腺癌细胞系中，其抗肿瘤活性更高，RP2D被确定为1.2 mg / kg。初步结果显示，HER2+MBC患者的ORR为33％，中位PFS为9.4个月。HER2低（IHC 1 + / 2 + / FISH阴性）和激素受体阳性的MBC亚组的ORR为27％。≥3级药物不良反应包括中性粒细胞减少症（6％）和结膜炎（4％）。
TULIP研究（NCT03262935）是一项正在进行的随机3期试验，比较了HER2+局部晚期乳腺癌或MBC患者SYD985三线治疗方案效果。
总结
越来越多的实验表明，一些新型抗HER2药物的临床开发有可能改善HER2低表达患者的长期生存。因此我们需要开始重新审视目前HER2表达全或无的模式，HER2的表达除了阴性或阳性之外，或许也应该包括中等或低水平的表达，以更加精准的定位受益人群，使越来越多的乳腺癌患者可以从中受益。
参考资料：
Denkert C, Seither F, Schneeweiss A, Link T, Blohmer JU, Just M, Wimberger P, Forberger A, Tesch H, Jackisch C, Schmatloch S, Reinisch M, Solomayer EF, Schmitt WD, Hanusch C, Fasching PA, Lübbe K, Solbach C, Huober J, Rhiem K, Marmé F, Reimer T, Schmidt M, Sinn BV, Janni W, Stickeler E, Michel L, Stötzer O, Hahnen E, Furlanetto J, Seiler S, Nekljudova V, Untch M, Loibl S. Clinical and molecular characteristics of HER2-low-positive breast cancer: pooled analysis of individual patient data from four prospective, neoadjuvant clinical trials. Lancet Oncol. 2021 Aug;22(8):1151-1161. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00301-6. Epub 2021 Jul 9. PMID: 34252375.
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