来那替尼荣登2022版NCCN乳腺癌指南推荐：序贯&联合，我都能行！

来那替尼（Neratinib）是一种口服的不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI），与乳癌其他HER2的小分子药物类似，可作用于HER1/HER2/HER4三个靶点。通过阻止泛HER家族（HER1，HER2和HER4）及下游信号通路转导，抑制肿瘤生长和转移。随着 2020年4月28日来那替尼（Neratinib）在国内正式获批上市，2021年来那替尼纳入国家医保药品目录，来那替尼将为更多乳腺癌患者带来新的治愈希望。

2022年NCCN乳腺癌指南V1版更新了两项涉及来那替尼的建议：第一个是推荐了对于激素受体阳性、HER2 阳性且已知复发风险较高的患者，建议使用来那替尼作为延长辅助治疗；第二个建议则是在HER2阳性患者的辅助治疗中使用来那替尼时，应采用剂量递增策略以提高耐受性。

FDA目前批准了来那替尼在乳腺癌中的2种适应症。第一种是作为单一药物，用于早期HER2阳性乳腺癌成年患者在基于曲妥珠单抗（赫赛汀）的辅助治疗后的延长辅助治疗；第二个适应症则是与卡培他滨（希罗达）联合用于治疗在转移性环境中接受过2次或更多次抗HER2治疗方案的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。

本次NCCN指南的（关于奈拉替尼作为延长辅助治疗）更新得到了关键的3期ExteNET试验（NCT00878709）的结果支持，ExteNET研究旨在评估1年曲妥珠单抗标准治疗基础上序贯应用1年来那替尼是否可使HER-2阳性乳腺癌患者带来更多获益。2840名完成新辅助和辅助化疗+曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性乳腺癌患者1：1随机分为来那替尼组（n=1420）或安慰剂组（n=1420），治疗时间为1年。奈拉替尼用量为240mg，每天一次。

研究结果显示，在随机化前1年内完成曲妥珠单抗治疗的患者中，与安慰剂组相比，来那替尼组在5年无创生存期（iDFS）方面的绝对益处为5.1%，且疾病复发风险降低了42%。来那替尼组的5年iDFS率为90.8%（95%CI，88.1%-93.0%），安慰剂组则为85.7%（95%CI，82.6%-88.3%）（HR，0.58;95%CI，0.41-0.82）。

在意向性治疗人群中，来那替尼组的2年iDFS率为94.2%，安慰剂组为91.9%（HR，0.66; 0.49-0.90;P = .008）。

值得注意的是，与安慰剂相比，来那替尼在几个预先指定的亚组(包括淋巴结状态、激素受体状态和随机分组时的年龄)中显示出了iDFS的改善。

关于中枢神经系统的结局，所有接受来那替尼的患者在总人群中的中枢神经系统事件的发生率均较低：

对于HR阳性亚组， 两组8年脑转移累计复发率分别为0.7%和2.1%；

在未接受新辅助治疗的亚组中，两组8年脑转移累计复发率分别为0.7%和1.5%；

在接受过新辅助治疗的亚组中，两组8年脑转移累计复发率分别为0.7 %和3.7%；

在没有pCR的患者中，两组脑转移累计复发率分别为0.8%和3.6%；

在患有pCR的患者中，两组脑转移累计复发率分别为0%和5.0%。

 “来那替尼是第一种在早期HER2阳性乳腺癌中显示出改善中枢神经系统转归趋势的HER2靶向药物。” 研究人员总结说，“在所有组（ITT，HR + /≤1年且无pCR）中，与安慰剂相比，来那替尼组中观察到的CNS事件始终较少。”

除了NCCN指南和FDA已有的联用方案，研究人员也在积极拓展来那替尼的“能力圈”，最近一项关于来那替尼与氟维司群联合治疗雌激素受体(ER)阳性转移性乳腺癌(MBC)患者的II期MutHER(NCT03289039)研究结果终于在《Clinical Cancer Research》于2022年1月19日在线发表。

多项研究表明，HER2mut是内分泌治疗耐药的独特机制。而临床前研究结果已表明，内分泌治疗和来那替尼联合治疗可产生叠加的抗肿瘤作用。

“来那替尼对HER2突变型非扩增MBC患者显示出适度的单药活性，我们假设在这一患者群体中，与单药治疗相比，来那替尼联合氟维司群 将提高抗肿瘤活性，”密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院乳腺癌项目的临床主任，Ma表示。

这项单组多队列II期试验共招募40例患者，研究人员在氟维司群经治(n = 24)或氟维司群初治队列(n = 11)的ER +/HER2mut、HER2非扩增转移性乳腺癌(MBC)患者中评价了来那替尼联合氟维司群的疗效。而ER阴性/HER2mut MBC患者在探索性ER队列中接受来那替尼单药治疗(n = 5)。

来那替尼以标准剂量240mg口服，每日1次。在第一个28天周期的第1天和第15天，给予氟维司群500 mg进行肌肉注射，然后在每个周期的第1天给药。所有患者均完成了方案治疗。主要终点为CBR，定义为完全/部分缓解[CR/PR]加疾病稳定[SD]> 24周的比率。

试验结果显示，氟维司群经治、氟维司群初治和ER-队列的临床获益率(CBR：95%CI)分别为38%(18-62%)、30%(7-65%)和25%(1-81%)。氟维司群治疗组中位无进展生存期为24周，其中，1例患者出现完全缓解(CR)， 4例患者出现部分缓解(PR)。氟维司群初治组中位无进展生存期为20周， 3例患者出现部分缓解（PR）。ER-组中位无进展生存期为8.5周，CBR为25%，1例患者出现完全缓解（PR）。CBR似乎与小叶组织学呈正相关，与HER2 L755改变呈负相关。进展时23例患者中有5例检测到获得性HER2mut。13例小叶病变患者的CBR为61.5%，其中1例出现完全缓解, 4例出现部分缓解。

在安全性方面，最常见的可能与研究相关的AE为腹泻(85%)、恶心(53%)、疲乏(50%)、厌食(35%)和AST升高(28%)（表2）。最常见的3级AE为腹泻(25%)。其他AE多为1级和2级，未见4级AE。其中6例(15%)接受neratinib联合氟维司群治疗的患者因恶心/呕吐(n = 2)、腹泻(n = 3)或肝酶升高(n = 1)而将Neratinib剂量降低至每日200 mg。1例患者因腹泻第2次将剂量降至160 mg/天。但没有患者因AE中止治疗。

在探索性分析中，4例ER阳性患者，在来那替尼和氟维司群联合治疗过程中病情进展，加用曲妥珠单抗 (Herceptin)，1例TNBC患者，也在疾病进展时加用曲妥珠单抗。在这5例患者中，有4例患者的中位无进展生存期为28周。在4例患者（3例PR，1例SD≥24周）中观察到CB，中位无进展生存期为28周28周(95%CI 18-NA)。值得注意的是，所有4例缓解患者既往均在来那替尼或来那替尼 + 氟维司群治疗期间发生过CB。ctDNA分析显示，加入曲妥珠单抗后HER2mut VAF减少，随后进展时升高。同样，在进展时观察到获得性HER2mut。而添加曲妥珠单抗后观察到的疗效改善，也突出了双重HER2阻断对该患者群体的重要性。