来那替尼

在最新发布的美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌指南2023年V1版中，泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI）来那替尼（neratinib，Nerlynx）成功拓展能力圈：用于治疗HER2阴性转移性乳腺癌患者，无论雌激素受体（ER）状态如何，通过肿瘤组织或循环肿瘤DNA的下一代测序检测到HER2基因激活突变。 NCCN指南推荐来那替尼联合或不联合氟维司群（Faslodex），联合或不联合氟维司群/曲妥珠单抗（赫赛汀）使用。NCCN指定TKI在ER阴性人群的某些情况下有用，以及在已经接受CDK4/6抑制剂的ER阳性/HER2阴性疾病患者的某些情况中有用。这次推荐是基于2期临床试验SUMMIT （NCT01953926）和MutHER （NCT01670877）的数据。 强强联合 来那替尼联合氟维司群 临床获益显著！ HER2扩增/过表达是乳腺癌的治疗靶点。然而，大多数乳腺癌无HER2 扩增/过表达，因此不适合接受HER2靶向药物治疗。随着肿瘤基因组测序技术的进步，可识别复发性HER2突变 ，突变概率在原发性乳腺癌约为2%，转移性乳腺癌突变概率约3%-5%。临床前研究中，内分泌治疗联合来那替尼产生了协同抗肿瘤作用。 在2022年ASCO年会上公布的SUMMIT研究，纳入了先前接受CDK4/6抑制剂治疗的激素受体阳性、HER2突变转移性乳腺癌患者（n=45）， 其中接受来那替尼+氟维司坦和曲妥珠单抗治疗的客观缓解率为38%，包括1例完全缓解（CR；2%）和16例部分缓解（PR；36%）。临床获益率为47% （95% CI，32% ~ 62%）。中位缓解持续时间为14.4个月（95% CI，6.4-不可评估[NE]），中位无进展生存期（PFS）为8.2个月（95% CI，4.2-15.1）。 基于来那替尼和氟维司群联合使用疗效更好的假设，研究人员在ER+/HER2突变、非扩增转移性乳腺癌患者中开展了单臂、多队列2期MutHER研究，其结果发表在美国癌症研究学会的官方杂志Clin Cancer Res。 40例ER阳性/HER2突变转移性乳腺癌患者接受了来那替尼联合氟维司群治疗。患者的中位年龄为63岁，转移情况下既往接受过的中位治疗线为3线。 中位无进展生存期为24.0周（95% CI， 15.7-31.0）。研究人员观察到3例部分缓解，1例在加用曲妥珠单抗24周或更长时间后病情稳定。 该试验的结果表明，无论之前是否使用 CDK4/6 抑制剂治疗，来那替尼与氟维司群联用对转移性ER阳性和HER2突变的非扩增性乳腺癌患者具有抗肿瘤活性。研究数据支持进一步评估双重HER2阻断剂治疗转移性乳腺癌。 关于来那替尼 来那替尼是一种口服的不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI），与乳癌其他HER2的小分子药物类似，可作用于HER1/HER2/HER4三个靶点。通过阻止泛HER家族（HER1，HER2和HER4）及下游信号通路转导，抑制肿瘤生长和转移。随着 2020年4月28日来那替尼（来那替尼）在国内正式获批上市，2021年来那替尼已被纳入国家医保药品目录，为更多乳腺癌患者带来新的治愈希望。 参考文献 1. https://www.onclive.com/view/nccn-adds-Neratinib-to-new-metastatic-breast-cancer-guidelines 2.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. January 27, 2023. Accessed February 1, 2023. https://bit.ly/3HqLZ9t 3.Puma Biotechnology’s NERLYNX® included in NCCN Clinical Practice […]

来那替尼（Neratinib）是一种口服的不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI），与乳癌其他HER2的小分子药物类似，可作用于HER1/HER2/HER4三个靶点。通过阻止泛HER家族（HER1，HER2和HER4）及下游信号通路转导，抑制肿瘤生长和转移。随着 2020年4月28日来那替尼（Neratinib）在国内正式获批上市，2021年来那替尼纳入国家医保药品目录，来那替尼将为更多乳腺癌患者带来新的治愈希望。 1 来那替尼荣登 2022版NCCN指南推荐 2022年NCCN乳腺癌指南V1版更新了两项涉及来那替尼的建议：第一个是推荐了对于激素受体阳性、HER2 阳性且已知复发风险较高的患者，建议使用来那替尼作为延长辅助治疗；第二个建议则是在HER2阳性患者的辅助治疗中使用来那替尼时，应采用剂量递增策略以提高耐受性。 FDA目前批准了来那替尼在乳腺癌中的2种适应症。第一种是作为单一药物，用于早期HER2阳性乳腺癌成年患者在基于曲妥珠单抗（赫赛汀）的辅助治疗后的延长辅助治疗；第二个适应症则是与卡培他滨（希罗达）联合用于治疗在转移性环境中接受过2次或更多次抗HER2治疗方案的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。 本次NCCN指南的（关于奈拉替尼作为延长辅助治疗）更新得到了关键的3期ExteNET试验（NCT00878709）的结果支持，ExteNET研究旨在评估1年曲妥珠单抗标准治疗基础上序贯应用1年来那替尼是否可使HER-2阳性乳腺癌患者带来更多获益。2840名完成新辅助和辅助化疗+曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性乳腺癌患者1：1随机分为来那替尼组（n=1420）或安慰剂组（n=1420），治疗时间为1年。奈拉替尼用量为240mg，每天一次。 研究结果显示，在随机化前1年内完成曲妥珠单抗治疗的患者中，与安慰剂组相比，来那替尼组在5年无创生存期（iDFS）方面的绝对益处为5.1%，且疾病复发风险降低了42%。来那替尼组的5年iDFS率为90.8%（95%CI，88.1%-93.0%），安慰剂组则为85.7%（95%CI，82.6%-88.3%）（HR，0.58;95%CI，0.41-0.82）。 在意向性治疗人群中，来那替尼组的2年iDFS率为94.2%，安慰剂组为91.9%（HR，0.66; 0.49-0.90;P = .008）。 值得注意的是，与安慰剂相比，来那替尼在几个预先指定的亚组(包括淋巴结状态、激素受体状态和随机分组时的年龄)中显示出了iDFS的改善。 关于中枢神经系统的结局，所有接受来那替尼的患者在总人群中的中枢神经系统事件的发生率均较低： 对于HR阳性亚组， 两组8年脑转移累计复发率分别为0.7%和2.1%； 在未接受新辅助治疗的亚组中，两组8年脑转移累计复发率分别为0.7%和1.5%； 在接受过新辅助治疗的亚组中，两组8年脑转移累计复发率分别为0.7 %和3.7%； 在没有pCR的患者中，两组脑转移累计复发率分别为0.8%和3.6%； 在患有pCR的患者中，两组脑转移累计复发率分别为0%和5.0%。  “来那替尼是第一种在早期HER2阳性乳腺癌中显示出改善中枢神经系统转归趋势的HER2靶向药物。” 研究人员总结说，“在所有组（ITT，HR + /≤1年且无pCR）中，与安慰剂相比，来那替尼组中观察到的CNS事件始终较少。” 除了NCCN指南和FDA已有的联用方案，研究人员也在积极拓展来那替尼的“能力圈”，最近一项关于来那替尼与氟维司群联合治疗雌激素受体(ER)阳性转移性乳腺癌(MBC)患者的II期MutHER(NCT03289039)研究结果终于在《Clinical Cancer Research》于2022年1月19日在线发表。 2 强强联合！来那替尼联合氟维司群临床获益显著 多项研究表明，HER2mut是内分泌治疗耐药的独特机制。而临床前研究结果已表明，内分泌治疗和来那替尼联合治疗可产生叠加的抗肿瘤作用。 “来那替尼对HER2突变型非扩增MBC患者显示出适度的单药活性，我们假设在这一患者群体中，与单药治疗相比，来那替尼联合氟维司群 将提高抗肿瘤活性，”密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院乳腺癌项目的临床主任，Ma表示。 这项单组多队列II期试验共招募40例患者，研究人员在氟维司群经治(n = 24)或氟维司群初治队列(n = 11)的ER +/HER2mut、HER2非扩增转移性乳腺癌(MBC)患者中评价了来那替尼联合氟维司群的疗效。而ER阴性/HER2mut MBC患者在探索性ER队列中接受来那替尼单药治疗(n = 5)。 来那替尼以标准剂量240mg口服，每日1次。在第一个28天周期的第1天和第15天，给予氟维司群500 mg进行肌肉注射，然后在每个周期的第1天给药。所有患者均完成了方案治疗。主要终点为CBR，定义为完全/部分缓解[CR/PR]加疾病稳定[SD]> 24周的比率。 试验结果显示，氟维司群经治、氟维司群初治和ER-队列的临床获益率(CBR：95%CI)分别为38%(18-62%)、30%(7-65%)和25%(1-81%)。氟维司群治疗组中位无进展生存期为24周，其中，1例患者出现完全缓解(CR)， 4例患者出现部分缓解(PR)。氟维司群初治组中位无进展生存期为20周， 3例患者出现部分缓解（PR）。ER-组中位无进展生存期为8.5周，CBR为25%，1例患者出现完全缓解（PR）。CBR似乎与小叶组织学呈正相关，与HER2 L755改变呈负相关。进展时23例患者中有5例检测到获得性HER2mut。13例小叶病变患者的CBR为61.5%，其中1例出现完全缓解, 4例出现部分缓解。 在安全性方面，最常见的可能与研究相关的AE为腹泻(85%)、恶心(53%)、疲乏(50%)、厌食(35%)和AST升高(28%)（表2）。最常见的3级AE为腹泻(25%)。其他AE多为1级和2级，未见4级AE。其中6例(15%)接受neratinib联合氟维司群治疗的患者因恶心/呕吐(n = 2)、腹泻(n = 3)或肝酶升高(n […]

目前，国家已经加速推进创新海外新药的可及性，但国外上市的新药到国内上市，仍旧有一定的时间要等，海外可用药物也一直是广大肿瘤患者及家属关注的热点。参考FDA和CFDA官方资料，小编为大家汇总了目前最全面的国内未上市的乳腺癌相关药物，给各位肿瘤医生和患者及家属提供参考~ 1 alpelisib 【商 品 名】PIQRAY 【化学成分】alpelisib 【包装规格】300mg(150mg*2) ×28片/盒 【适应症】与氟维司群联用治疗既往内分泌治疗耐药的PIK3CA基因突变的HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者 【使用方法】随餐口服，300mg，每天1次 【厂  商】诺华 【FDA批准时间】2019年5月24日 【临床疗效】 1.联合氟维司群将中位无进展生存期翻倍！ 该获批是基于一项Ⅲ期试验SOLAR-1的研究结果。研究共纳入572例既往接受过内分泌治疗的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，其中341例患者存在PIK3CA突变，169例PIK3CA阳性的患者接受alpelisib（剂量为每日300 mg）＋氟维司群（在第1周期的第1日和第15日以及随后各28日周期的第1日给药，剂量500 mg），172例PIK3CA+患者使用安慰剂+氟维司群。 在PIK3CA突变癌症患者队列中，Alpelisib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的中位无进展生存期分别为，11.0月vs5.7月（进展或死亡的风险比，0.65；P<0.001）。12个月PFS率为46.3%vs32.9%。 Alpelisib+氟维司群组的有效率也是高于安慰剂+氟维司群组：26.6%vs12.8%。，对于有可测量病变患者，有效率分别为35.7%vs16.2%。针对未携带PIK3CA突变的乳腺癌患者Alpelisib未显示出治疗效果。 中位随访30.8个月（0.4-53.4个月），最终OS数据显示，alpelisib联合氟维司群和氟维司群单药组的中位OS分别为39.3月 vs 31.4个月， Alpelisib+氟维司群治疗较单药氟维司群组的mOS延长了7.9个月，但并未达到统计学差异（HR：0.86，0.64-1.15；P=0.15）。 血浆ctDNA检测到PIK3CA突变的患者中，alpelisib加氟维司群组的中位OS为34.4个月（95％CI，28.7-44.9），而安慰剂联合氟维司群为25.2个月（95％CI，20.7-29.6） ，HR = 0.74; 95％CI，0.51-1.08），死亡风险降低26%。 Alpelisib可能的副作用有：高血糖、肺部问题、过敏反应、皮肤问题、腹泻。 2.单药治疗展示惊人实力！ 在一项多中心、开放标签、剂量递增研究，共纳入134例成人患者。筛选条件：经组织学证实、不可切除、晚期实体瘤；ECOG评分≤2；在筛选后的3个月内，出现末线治疗后进展或者抗肿瘤治疗已停止；患者至少有1个可测量或不可测量的病灶；空腹血糖<140 mg / dL（7.8 mmol / L）。 共纳入PIK3CA野生型患者共7例，其中三阴乳腺癌5例（剂量递增阶段1例，剂量扩大阶段4例）。最常见的原发肿瘤部位有乳房（n = 36; 26.9％），结直肠（n = 35; 26.1％）和头颈部（n = 19; 14.2％）。86例（64.1％）患者处于III期或IV期，所有患者均接受过抗肿瘤治疗。 结果显示：肿瘤总缓解率为6.0％（n = 8; 1例子宫内膜癌患者完全缓解，宫颈癌，乳腺癌，子宫内膜癌，结肠癌和直肠癌共7例患者部分缓解）。70例（52.2％）患者病情稳定，其中13例（9.7％）患者维持24周以上。疾病控制率（疾病反应、疾病稳定）为58.2％。疾病控制率最高的是宫颈癌患者（100％，5/5）、其次是头颈部癌（68.4％，19/13），ER+/HER2-乳腺癌（60.9％; 23/14）。 在剂量递增阶段，共9例患者出现了剂量限制性毒性（DLT）。 […]

最新最实用的临床指导

在癌友圈里，从不缺少奇迹。 在病友群（微信/QQ群/论坛等）里，经常听到各种“神话故事”：某某某吃了哪个半仙的中药，治愈了晚期癌症，以前躺在床上动不了，现在可以给家人做饭了；还有某某某单纯靠食疗，已经活了20年；XXX练习了某种气功，每天去公园打坐，为自己延长了10年寿命…… 对于这类“神话故事”，我们基本无从考证，既无法证实，亦无从证伪；有时候，是病友间的一种互相鼓励和正能量的暗示；有时候，也可能是医托别有用心的渲染和烘托…… 今天，我们来说一个真人真事，有理有据，并且公开发表在国际权威杂志上的病例：一位晚期肺癌患者，依靠靶向药+放化疗+手术，成功地活过了10年！ 该病例发表在2015年7月的《欧洲呼吸杂志》。虽然，距现在已经进三年之久，但这个治疗经历还是值得广大病友参考，10年，对于任何一位晚期肺癌患者都是不容易的，何况这位在十几年确诊的患者，当时也是缺医少药，不像现在有这么多靶向药和免疫治疗药物。PS：这个杂志是欧洲呼吸协会的官方杂志，绝对是肺癌领域排名靠前的顶尖杂志。 这位患者是一位60多岁的老奶奶，来自法国，主治医生是大名鼎鼎生Jean-Charles Soria教授，下面是这位患者的治疗经历： 2005年1月，她被诊断为晚期肺腺癌。那时候，距离第一代肺癌靶向药易瑞沙/特罗凯上市刚刚过去几个月。这位老奶奶从53岁学会抽烟，不给在58岁的时候就戒掉了，平均每天5-6根，有高血压，还在1999年的时候就做了子宫切除术。 奶奶确诊的时候发现的时候，分期是T4N1M1a，还有心包积液，可以说情况非常的不好。那时候，靶向药还没有在法国上市，医生给她做了6个疗程的化疗。2006年11月，疾病进展了；接下来，医生安排了穿刺活检，并做了基因检测，发现EGFR基因突变（19号外显子缺失突变）。 不过，医生并没有给她用易瑞沙、特罗凯这样的靶向药，而是用了一种HER2抑制剂，来那替尼（对的，这个药10多年前就已经在开发了，直到最近才看到胜利的曙光）。用了3个月，老奶奶腹泻了3个月，肿瘤还进展了。然后又用了3个疗程的培美曲塞化疗，肿瘤最终还是长大了。 这时候，老奶奶的情况比较危险了，靶向药无效、化疗无效，身体越来越差，怎么办呢？主治医生决定“死马当活马医吧，尝试新的临床试验用药，万一成功了呢？ 于是，老太太入组了一个新药临床试验，新药叫做BMS690514，这是一多靶点的靶向药，靶点包括（EGFR、HER2、HER4以及VEGFR等。不过，后来由于副作用太大，停止研发。老太太用药后，出现了腹泻、高血压、毛囊炎等副作用，药物减量25%。不幸的是，没用多久，老太太心脏病又犯了，被迫停药1个月，先保护心脏啊。心脏病控制差不多了，BMS690514再次减量25%——幸运的是，这个药物对老奶奶有效，用药15个月后，肿瘤缩小了。 随后，主管医生跟患者和家属商量，脑洞大开，进行了一个冒险的决定：既然大部分病灶都缩小了，我们可以做个手术，把剩下的肿瘤切掉，同时把纵膈里不容易切的转移性淋巴结做了放疗。奇怪的是，术后病理提示：EGFR突变消失了—-做完手术和放疗以后，老奶奶又接受了5个月的辅助治疗，然后停止治疗，回家休息。 非常不幸的是，1年以后，肿瘤又复发了，而且双肺都是。这该怎么办？主管医生仔细分析了一下认为：虽然手术后EGFR突变消失了，但是2006年的时候的确是有突变的，老太太岁数这么大，已经做过手术、放疗、化疗，估计身体扛不住再次化疗。为了保险起见，还是吃点靶向药吧。 于是，老奶奶开始了靶向药的征程。先试试易瑞沙，结果一个月之后，肿瘤继续增大，易瑞沙无效；主管医生并没有放弃，决定换一下特罗凯（那时候AZD9291之类的还没上市）——神奇的事情发生了： 易瑞沙无效，但是特罗凯是有效，这一下，老奶奶又疾病稳定了3年多，跳广场舞。 到了2013年10月，肿瘤再次进展。幸运的是，这时候肺癌神药AZD9291开始做I期临床试验了。毕竟在这里呆了八年了，主管医生先给老奶奶试了一下——不愧是新时代的“神药”，肿瘤被控制住了，缩小了30%以上，这样的效果一直保持到作者发表该论文的2015年7月。 从2005年确诊，到2015年7月，10年过去了，老奶奶经历了多种化疗+手术+多种靶向药，依然依然精神矍铄，生活自理，并且可以完成大部分的家务劳动。 厉害了，了不起的法国老太太！ ‍咚咚点评： 1：确实有部分患者，没有EGFR突变，也用特罗凯有效。很可能就是老太太这种情况，因为肿瘤异质性的缘故，两次检测结果不一样，最后用了特罗凯还是效果很好的，三年稳定真的很厉害了。之前有位病友也是没有EGFR，用了特罗凯，有效一年多了：病例分享：肺鳞癌患者没有EGFR突变，特罗凯依然有效！ 2：归根到底，肿瘤是一种难治的疾病。对于癌症患者和家属来说，多了解新药信息，真的很有用。万一你碰到了一个开明的主治医生，那就更幸福了，或许还能有机会入组临床试验。文章中的老太太，就是这么幸福；国内的肿瘤患者，不容易…… 3：从2013年的I期临床到2017年到中国上市，AZD9291的火箭速度也带来了火箭价格……还好我们还有国产9291，可以参加免费用药的临床试验，部分咚友已经开始用药，我们期待老奶奶的奇迹也在他们身上发生。具体临床数据可以看：了不起的国产抗癌药（3）：肿瘤控制率91%！ 如何参加咚咚临床试验？联系咚咚助手小彩微信号dongdongkyzs详细咨询。 参考文献： Kempf E, Planchard D, Le Chevalier T, Soria JC. 10-year long-term survival of a metastatic EGFR-mutated nonsmall cell lung cancer patient. Eur Respir J. 2015 Jul;46(1):280-2.

  美国纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的David M. Hyman教授，近期又公布了一项“篮子试验“的结果：来那替尼，用于治疗HER2或者HER3突变的各类实体瘤。这一结果，发表在上周的《Nature》杂志上，引起业内广泛的关注。 所谓“篮子试验”，咚咚肿瘤科已经科普过多次，这类临床研究突破癌种的限制，根据某个分子标志物（比如蛋白表达、基因突变等）来选择病人，使用针对性的抗癌治疗。 截至目前，最成功的“篮子试验”当属默沙东公司发起的PD-1抗体K药用于治疗MSI-H的实体瘤，入组了十几种不同癌症，只要MSI-H就入组，一共不到100例患者，结果有效率高达50%左右，起效的患者，疗效非常持久。也正是这样一份数据，为K药赢得了美国FDA史无前例的跨癌种的批文：批准K药用于其他治疗失败的MSI-H的所有实体瘤患者，不论成人还是儿童。详见：史无前例，一网打尽：PD1批准用于所有dMMR实体瘤 Hyman教授这一次选择的靶点是HER2或HER3基因的突变，但不包括HER2基因的扩增。HER2基因的扩增，在乳腺癌、胃癌、肠癌等多种肿瘤中常见，目前已经有众多证据显示赫赛汀、帕妥珠单抗、拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼等药物，单独使用或者联合化疗，可以起到很好的疗效。但是，除了HER2基因的扩增外，HER2基因还有众多其他突变：点突变、重排、缺失、插入等，HER3基因和HER2基因是“亲兄弟“，也有各种各样的突变类型。HER2基因除基因扩增外的其他突变，在各种癌症中的发生率在1%-5%之间；而HER3突变，在各种癌症中的发生率在1%左右。由于发生率相对并不高，而且亚型众多，体外试验提示有一些突变可能与癌症有关，有些突变与癌症无关，有些突变意义未明——相对小众，而又复杂的情形，让不少药厂望而却步，因此一直以来都没有正经的临床试验来探索这些突变确切的临床意义。 这一次，Hyman教授第一个吃螃蟹，入组了141名HER2或HER3突变的各种各样的癌症患者（125名HER2突变的患者，16名HER3突变的患者），均为晚期其他治疗失败的难治性患者，接受全HER基因抑制剂，来那替尼，单药治疗。125名HER2突变的患者，包括了31种不同类型的突变；16名HER3突变的患者，包括了11种不同类型的突变。141名入组的志愿者，包括21种不同的癌症，除了乳腺癌、肺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌、卵巢癌等高发肿瘤，也包括胆道系统肿瘤、小肠癌、唾液腺癌、外阴癌等少见癌症。 结果显示：来那替尼在HER2突变的乳腺癌、非小细胞肺癌、宫颈癌、胆道系统肿瘤以及唾液腺肿瘤中，均有明显的疗效，均有患者肿瘤缩小超过30%，甚至有部分患者出现了肿瘤完全缓解。其中，来那替尼治疗HER2突变的乳腺癌，有效率为32%。 此外，多种形式的突变，均见到了客观有效的结果，比如HER2基因第310位点突变，第755位点突变，第777位点突变，第778到780位重复突变，第772位到775位重复突变，第869位点突变，第20号外显子插入突变等。下图总结在各种癌症中，不同类型的突变，所对应的有效率：   参考文献： [1]HER kinase inhibition in patients with HER2- and HER3-mutant cancers.NATURE.2018

有时候，一个肿瘤包含多个有靶向药上市的驱动基因突变；尤其是靶向药治疗后发生耐药的病友，这种情况非常常见。比如，同时有EGFR突变和HER2扩增，同时有ALK重排和BRAF突变，同时有激素受体阳性和HER2扩增……那么，这种情况下，或许把针对这些靶点的靶向药联合使用，效果会更好一些。道理很简单，这座土匪窝，有两三个带头的匪首，那应该想办法，把这两三个带头大哥一起干掉；否则，只干掉其中一个，其他的人又顶上来，继续为非作歹。 此外，针对同一个驱动基因突变，有时候可以设计不同作用机制的多种靶向药。注意：靶向EGFR突变的靶向药，第一代药就有易瑞沙、特罗凯、凯美钠，但这些药物作用机制和作用的位点是非常相似的，只是不同厂家生产的类似药物，这个不能算。而靶向HER2扩增的靶向药，有两大类：一类是大分子、静脉注射用的、单克隆抗体，作用机制是直接阻断HER2这个蛋白的细胞外成分，常用的有赫赛汀（曲妥珠单抗）、帕妥珠单抗等；另一类是小分子、口服的、酪氨酸激酶抑制剂，作用机制是阻断HER2这个蛋白的细胞内成分，常用的有拉帕替尼、来那替尼以及吡咯替尼。同一个靶点，同一个驱动基因，有两类靶向药，那么把这两类作用机制不同的靶向药联合使用，或许也能提高疗效。 近期，JCO杂志发布了一项有趣的临床试验，同时检验了上述两个理论，得出了不错的试验结果。这个临床试验，招募的志愿者是激素受体阳性同时HER2扩增的晚期、绝经后乳腺癌患者。 晚期绝经后激素受体阳性的乳腺癌，对应的“靶向药“，其实就是内分泌治疗，比如来曲唑、阿那曲唑或者依西美坦，统称芳香化酶抑制剂（AI）。而对付HER2扩增的靶向药，上文已经提及，有大分子单抗，有小分子抑制剂。 因此，这个临床试验，把病人分成3组：赫赛汀+拉帕替尼+AI，赫赛汀+AI，拉帕替尼+AI。355名患者入组，第一组120人，第二组117人，第三组118人。结果显示：相比于第二组，第一组的无疾病进展生存时间明显延长（11.0个月 vs 5.7个月，几乎翻倍），疾病进展风险下降了38%！第三组的无疾病进展生存时间为8.3个月。此外，有效率、临床获益率、中位生存期也是第一组最长。第一组，就是两个靶向HER2的靶向药+靶向激素受体的内分泌治疗，三者强强联合！ 第一组联合方案主要的副作用是：腹泻、皮疹、恶心、甲沟炎；绝大多数副作用都是1-2级轻微的。 参考文献： [1]Phase III, Randomized Study of Dual Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) Blockade With Lapatinib Plus Trastuzumab in Combination With an Aromatase Inhibitor in Postmenopausal Women With HER2-Positive, Hormone Receptor–Positive Metastatic Breast Cancer: ALTERNATIVE. DOI: 10.1200/JCO.2017.74.7824

  靶向HER2扩增的小分子抑制剂，已经有2个：拉帕替尼、来那替尼等。 其中，应用最广泛的就是由葛兰素史克研制的、进口的拉帕提尼，常用于HER2扩增的、赫赛汀治疗失败的晚期乳腺癌患者（通常和卡培他滨联合使用）。 而来那替尼，今年刚刚被美国FDA批准上市，用于HER2阳性的可手术的乳腺癌患者，在结束1年的赫赛汀巩固治疗以后，再用1年的来那替尼更进一步的维持治疗。来那替尼也是进口药，尚未在国内上市，且来那替尼的腹泻等副作用较为严重。 吡洛替尼是国产的对抗HER2扩增的小分子抑制剂，由江苏恒瑞公司开发。近日，恒瑞公司简单宣布了一项关键的二期临床试验，取得巨大成功的消息。 这是一项入组已经接受过蒽环类和紫杉类药物治疗失败，HER2扩增的晚期乳腺癌患者，1:1分组，一组接受吡咯替尼+卡培他滨治疗，一组接受经典的拉帕替尼+卡培他滨治疗。结果显示：吡咯替尼组的客观缓解率为78.5%，拉帕替尼组客观缓解率为57.1%；吡咯替尼组的中位无疾病进展生存期为 18.1 个月，拉帕替尼组的中位无疾病进展生存期为7.0个月——有效率提高了21%，无疾病进展生存时间延长了2.5倍。目前，恒瑞公司已经向国家药监局提交了破格提前上市的申请，如果成功，有望有条件提前上市。 目前，关于这项临床试验的具体数据，尚未公布。但是关于吡洛替尼这个药物的一期临床试验数据，今年5月已经发表在国际顶尖肿瘤学杂志JCO上。 一期临床试验一共入组了38位HER2扩增的晚期乳腺癌患者。吡洛替尼最大的耐受剂量是400mg，主要的副作用也是腹泻。常见的副作用为：腹泻、恶心、口腔溃疡、呼吸困难、白细胞降低等。一般都是轻微的1-2级不良反应，2例患者接受480mg的患者出现了3级的腹泻。而如果剂量设定在不超过400mg，那么腹泻也是轻微的，这一点优于国外已经上市的同类药物——来那替尼。 疗效方面，38位患者中36位患者疗效可评价，总体的有效率为50%，临床获益率为61.1%。中位无疾病进展生存时间为35.4周。对于那些从未接受过赫赛汀治疗的病人，有效率为83.3%；而赫赛汀治疗耐药的病人，有效率为33.3%。初步的研究提示：外周血ctDNA中携带PIK3CA或TP53基因突变的患者，对吡洛替尼的疗效更好。 随着我国经济社会发展水平的不断提升，以及国家对医药卫生事业的投入加大；最近几年，国内不断涌现出具有一定研发能力的创新型药企，百济、恒瑞、信达、君实、贝达等是其中杰出的代表。期待这些国内的肿瘤药研发企业，也能再接再厉，创制出更多适合中国人的抗癌药，造福更多国内外的患者。   参考文献： [1]Phase I Study and Biomarker Analysis of Pyrotinib, a Novel Irreversible Pan-ErbB Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor, in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017 Sep 20;35(27):3105-3112. [2]Discovery and development of pyrotinib: A novel […]