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PFS从14.6提升至25.7个月!新型PARP抑制剂维利帕尼单药治疗晚期乳腺癌,靠谱

|2022年02月18日| 浏览:1630

乳腺癌是一种异质性疾病,而“明星基因”BRCA1 / 2的突变可发生在≥5%的乳腺癌患者中,并且这种突变使携带者在80岁之前患乳腺癌的累积风险为∼69%-72%。而在过去20年中,转移性患者的中位总生存期(OS)变化很小——从初始诊断开始,范围仅为>1年(ER-/PgR阴性/HER2阴性)到<4年(ER-/PgR阳性/HER2阴性和ER-/PgR阴性/HER2阳性),因此对转移性患者的新型治疗方案仍十分迫切,而其中一个目标就是核酶聚(ADP)-核糖聚合酶(PARP)。临床前研究表明,含有BRCA1或BRCA2特异性突变的肿瘤细胞由于其在同源重组修复(HRR)中的固有缺陷而对PARP抑制剂非常敏感。目前,在国内上市的PARP抑制剂有3种:奥拉帕利、尼拉帕利和氟唑帕利。其中用于乳腺癌的只有一种奥拉帕利。今天,本文着重介绍是另一种PARP抑制剂:维利帕尼(Veliparib,ABT-888),是由Abbott公司研发的一种新型的强效PARP-1和PARP-2抑制剂,目前已在美国获批。让我们一起来学习一下吧~

01.

PARP抑制剂新星:维利帕尼(Veliparib)

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维利帕尼(Veliparib)是一种有效的 PARP 抑制剂,既可作为单物,也可与铂类联用于 BRCA1/2 突变的转移性乳腺癌。卡铂和紫杉醇联合治疗广泛用于许多不同类型癌症患者的一线治疗,据报道,转移性乳腺癌患者的反应率为39%-60%。重要的是,维利帕尼已被证明可以抑制PARP活性,同时避免PARP捕获,因此比起其他可用的PARP抑制剂,维利帕尼与铂类化疗更为“登对”。最近,一项III期随机安慰剂对照试验(BROCADE3;NCT02163694)表明,在晚期、不可切除、HER2阴性、生殖系BRCA1 / 2突变乳腺癌患者中,在卡铂/紫杉醇中加入维利帕尼可显著改善PFS [风险比(HR)0.71,95%可信区间(CI)0.57-0.88;P = 0.002]。

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02.

维利帕尼将乳腺癌患者PFS提升11.1个月

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总共有509名中枢确诊的种系BRCA1/2突变的患者被随机分配到维利帕尼加卡铂/紫杉醇(n = 337)或安慰剂加卡铂/紫杉醇(n = 172)。维利帕尼(120mg,每日两次)或安慰剂在−2-5天给药,卡铂(曲线下面积6mg / ml)在第1天给药,紫杉醇(80mg / m)2在 21 天周期的第 1 天、第 8 天和第 15 天。其中,分别有136例和58例在进展前停用卡铂和紫杉醇,并继续接受维利帕尼或安慰剂单药治疗。这些患者组成了盲法单药治疗亚组。PFS是主要终点。在盲法单药治疗亚组中,维利帕尼组和安慰剂组的基线特征通常相当。

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在整个ITT人群中,研究者评估的PFS的时变Cox模型为治疗组和治疗阶段(分别为联合治疗与单药治疗)之间相互作用的名义P值为0.0384,这表明向单药治疗过渡对ITT人群PFS初步分析中观察到的延迟分离的贡献(表2)。然而,从该模型衍生PFS的HR在联合治疗阶段和单药治疗阶段都有利于维利帕尼组而不是安慰剂组(HR分别为0.81,95%CI 0.62-1.06和HR 0.49,95%CI 0.33-0.73;表 2)。在对整个ITT人群的PFS分析,继续进行单药治疗前的最后一次数据审查中,PFS的HR也有利于维利帕尼组。

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盲法单药治疗亚组PFS的Kaplan-Meier分析也显示了利于维利帕尼组的HR。从随机化时间开始,研究者评估的中位无进展生存期(PFS)在维利帕尼组和安慰剂组分别为25.7个月和14.6个月(HR 0.49, 95% CI 0.34-0.73;P<0.001)。在盲单治疗前接受1-6个周期联合治疗和盲单治疗前接受7-12个周期化疗的亚组患者中,PFS的HR值也有利于维利帕尼组(HR分别为0.38和0.54;表3)。

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在耐受性方面,维利帕尼组的99.4%的患者在联合治疗期间出现任何级别的AEs,而在维利帕尼单药治疗期间出现AEs的患者为91.9%。在安慰剂组中,100%的患者在联合治疗期间经历了任何级别的AEs,而在单药治疗期间经历AEs的患者为82.8%。在单药治疗期间,最常见的≥3级TEAE是中性粒细胞减少症和贫血(维利帕尼分别为3.7%,安慰剂分别为5.2%和1.7%)。这些比例明显低于联合治疗阶段的比例,其中81.0%和42%的维利帕瑞布组患者以及安慰剂组内83.6%和39.8%的患者分别经历了中性粒细胞减少症或贫血。

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综上所述,维利帕尼维持单药治疗具有可耐受的安全性,并可能延长联合化疗后的PFS。

小编要说

目前的治疗指南建议对 HER2 阴性晚期乳腺癌患者进行序贯单药化疗,包括需要化疗的 BRCA1/2 突变患者,并且通常对患者进行治疗,直到疾病进展或毒性不可接受。BRCA1/2 中的功能丧失突变导致 HRR 缺乏,并对铂类化疗和 PARP 抑制剂具有独特的敏感性。因此,这两类疗法都被认为是治疗与BRCA1 / 2突变相关的晚期乳腺癌的首选方案。然而,这种常见的灵敏度机制也可能成为交叉阻力的来源。BRCA逆转突变的出现已被证明是单药铂或PARP抑制剂治疗后常见的耐药机制。因此,可以合理地假设,将这两类药物组合成单一的治疗线,可以让患者在产生交叉耐药性之前从两者中受益。

小编要说

03.

PARP抑制剂全面进军早/晚期乳腺癌

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2018年1月12日,FDA批准奥拉帕利用于治疗既往经治进展的gBRCAm、HER2阴性转移性乳腺癌患者,自此,PARP抑制剂正式向晚期乳腺癌发起挑战。在OlympiAD III期试验(NCT02032823)中, 奥拉帕利较化疗组显著延长了患者的PFS(无进展生存期),将疾病进展或死亡风险降低了42%(HR 0.58; 95%CI 0.43-0.80; P = 0.0009,中位PFS:7.0 vs 4.2个月)!从而获得FDA批准,成为首个获批乳腺癌的PARP抑制剂。

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而在2021年12月,FDA 授予奥拉帕利一项补充新药申请 (sNDA) 优先审评资格,用于BRCA突变、高风险、HER2 阴性早期乳腺癌患者的辅助治疗,这些患者以前接受过新辅助治疗或辅助化疗。奥拉帕利自此全面覆盖早/晚期乳腺癌。此次获批是基于 OlympiA 3 期试验的结果:在中位随访 2.5 年后,接受奥拉帕利治疗的患者减少了 42% iDFS(风险比 [HR]=0.58;99.5% CI=0.41-0.82;P <.0001 )。此外,研究人员们还注意到奥拉帕利和安慰剂之间的 3 年 iDFS 率差异为 8.8%

还有一款PARP抑制剂针对gBRCA突变的乳腺癌,号称新一代“最强”PARP抑制剂,就是辉瑞开发的他唑帕尼Talazoparib。

他唑帕尼是由辉瑞公司研发的FDA批准的第4款PARP抑制剂。携带BRCA1/2胚系突变的晚期乳腺癌患者他唑帕尼组的中位无进展生存期(PFS)显著长于标准化疗组8.6个月 VS 5.6个月(HR 0.54; 95% CI; p<0.001)PFS比化疗组延长整整3个月,下调了46%的疾病进展风险,且具有明确统计学差异,成为当之无愧的最强PRAP抑制剂;他唑帕尼组的中位总生存期(OS)为22.3个月,长于标准化疗组的19.5个月客观反应率同样显著高于标准化疗组(62.6% vs. 27.2%; 95% CI;P<0.001),几乎是化疗组的两倍多

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共飨时下,展望未来,期待PARP抑制剂在未来为乳癌带来的更多突破! 也期待它们早日来到中国,造福更多中国患者!

 

参考文献

H. S. Han et al. Veliparib monotherapy following carboplatin/paclitaxel plus veliparib combination therapy in patients with germline BRCA-associated advanced breast cancer: results of exploratory analyses from the phase III BROCADE3 trial. Annals of Oncology.https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.11.018

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