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全球首款!AKT抑制剂3期临床达主要终点,阻击内分泌耐药晚期乳腺癌又一好手!

|2022年10月28日| 浏览:907

乳腺癌是全球最常见的癌症,其中超过70%为HR阳性乳腺癌内分泌治疗是这部分患者的重要治疗手段。然而,许多晚期患者会对CDK4/6抑制剂和现有的内分泌疗法产生耐药性,导致其治疗选择有限。目前,HR阳性/HER2阴性转移性疾病患者的五年生存率仍仅为30%。

10月26日,阿斯利康宣布其Akt抑制剂capivasertib联用氟维司群治疗乳腺癌患者的III期CAPItello-291研究达到主要终点,或成为内分泌耐药乳腺癌的强力“狙击手”。

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潜在“first-in-class”!内分泌耐药乳腺癌新选择

CAPItello-291研究是一项全球性、多中心、双盲、随机的III期临床试验,旨在评估capivasertib联用氟维司群对HR阳性、HER2低表达或阴性乳腺癌患者的疗效和安全性,这些患者在芳香化酶抑制剂治疗期间或期后复发或进展,无论是否使用CDK4/6抑制剂,并只接受过最多1线晚期疾病化疗。

试验的主要终点为总体和携带PIK3CA/AKT1/PTEN基因突变患者的无进展生存期(PFS),其他次要终点包括二次进展时间、总体缓解率、持续缓解时间和临床获益率,以及安全性。

初步结果表明,与单独使用氟维司群相比,加入capivasertib的联用方案在总体和PIK3CA、AKT1或PTEN改变的特定生物标志物亚组患者中,均带来了PFS具有统计学意义和临床意义的改善。关键次要终点的总体生存期数据仍未成熟,但早期结果令人鼓舞。

此外,capivasertib联用氟维司群的安全性与此前报道相似。具体数据将在即将召开的医学会议上公布。

 “这些令人鼓舞的数据,显示capivasertib具有成为治疗激素受体阳性乳腺癌患者一项新的潜在’first-in-class’疗法的潜力。” 阿斯利康的癌症研发执行副总裁Susan Galbraith博士说,“这些患者通常面临肿瘤进展,或是对现有激素疗法产生耐药的问题,对延长疗效新治疗选择的需求十分迫切。”

关于PI3K/AKT/PTEN与Capivasertib

PI3K/AKT/PTEN信号通路作为细胞内重要的传导通路之一,在细胞内发挥着抑制细胞凋亡,促进细胞增殖的作用,与人类肿瘤的发生、发展密切相关。

约40%的雌激素受体阳性晚期乳腺癌患者携带PIK3CA基因的突变。另外,5-10%的晚期乳腺癌患者携带AKT1基因的激活突变,5-10%的患者携带有PTEN的失活突变。

对于处于PI3K/AKT/mTOR关键信号通路中心节点的AKT而言,由于PTEN缺失、AKT/PIK3CA突变或扩增等都会引起AKT信号通路的过度激活,导致肿瘤的发生和发展;近期研究更发现 AKT激活与肿瘤治疗中的耐药性相关。AKT由此成为抗肿瘤治疗的研究热点,对HR阳性、HER2阴性乳腺癌而言也是极具潜力的新治疗策略。

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Capivasertib是一种高选择性口服小分子AKT抑制剂,能够高效地选择性抑制三种AKT亚型(AKT1/2/3)。它也是全球最早“杀入”临床III期开发并达到主要终点的AKT抑制剂

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此前,在Lancet Oncol更新的II期FAKTION研究数据显示,氟维司群联合capivasertib可显著延长AI进展后的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS(10.3 vs 4.8个月,HR=0.56,95%CI:0.38-0.81;p=0.0023)和OS(29.3 vs 23.4个月,HR=0.66,95%CI:0.45-0.97;p=0.035)。生物标志物分析显示,Capivasertib联合治疗在PIK3CA-AKT-PTEN信号通路突变的患者中疗效显著。

CAPItello-291研究作为FAKTION研究基础上所开展的III期试验,最终将带来什么惊喜?来让我们拭目以待!

参考文献

https://www.onclive.com/view/capivasertib-plus-fulvestrant-yields-pfs-improvement-in-hr-locally-advanced-or-metastatic-breast-cancer


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