说起免疫疗法，大家脑海中首先想到的就是PD-1、CAR-T等免疫疗法。CAR-T自首款产品上市以来就一直处于受宠的地位，TILs相较之下逊色很多。TILs的转折点位于2019年ASCO会议上，公布LN-145和LN-144治疗复发转移性宫颈癌和恶性黑色素瘤患者取得的显著临床试验结果，而后引起了业界的广泛关注。TILs虽为后起之秀，但在治疗实体瘤方面展现出的临床疗效却令人惊叹。
✦
✦
TIL治疗在NSCLC中的应用 ✦
01 TIL在抗PD-1耐药转移性肺癌中显威力 ✦ 在2021年8月12日，一项有关TILs疗法的重磅研究登上顶级期刊《Nature》。TIL已经在黑色素瘤中进行了广泛的研究，但此项是TIL治疗转移性NSCLC的首次结果。使用肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的过继细胞治疗的16名转移性NSCLC患者中的2名获得了完全缓解和持久应答。
这项单臂开放标签1期试验涉及20名收集了TIL的患者，其中包括16名最终接受TIL的患者。中位年龄为54岁;所有患者均有转移性NSCLC和纳武利尤单抗单药治疗后疾病进展。在13例评估患者中，3例已确认有反应，11例肿瘤负荷减轻。两名患者在TIL治疗后1.5年获得了持续的完全缓解。
TIL的临床活性与患者生存
值得关注的一点是，低肿瘤突变负荷，PDL-1阴性和从不吸烟是引起免疫疗法耐药的三个因素，但TIL疗法还是达到了完全缓解。这表明，对于传统免疫检查点治疗不敏感的肿瘤亚型，TIL可实现有效治疗。
02 TIL治疗NSCLC，初步临床结果积极 ✦ 2021年11月，在肿瘤免疫治疗协会（SITC）年会上，Iovance 公布TILs疗法LN-145在治疗转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)的临床研究数据。LN-145单药治疗后的患者总缓解率（ORR）为21.4%（n=28），1例为完全缓解，5例为部分缓解。所有6名获得缓解的患者此前都曾经接受过化疗。此外，疾病控制率（DCR）为64.3%，其中2例产生应答的患者携带PD-L1阴性肿瘤。
LN-145疗法机理
相关研究者表示，二线治疗NSCLC在提高应答率和延长生存期方面还有很大的提升空间。LN-145在此项研究中呈现的数据给予难治患者群体以希望。
TILs治疗在其他领域的成就 ✦
01 宫颈癌 ✦ 上文中提到的LN-145于2019年5月，被FDA授予突破性疗法。是基于ASCO会议上报道的一项II期C-145-04研究，该研究是一项正在进行的，开放标签，多中心的临床试验，用来评估LN-145 TIL治疗晚期宫颈癌患者的安全性和有效性。截至2019年2月4日，该研究纳入了27例宫颈癌患者，这些患者至少接受过一次化疗治疗，平均之前接受过2.6种治疗。这些患者接受了第2代的LN-145输注，输注的平均TIL细胞为28×109。患者在输注前接受一周的环磷酰胺，氟达拉滨进行预处理，清除淋巴细胞，然后接种最多6剂IL-2（600,000 IU / kg）。主要终点是客观反应率ORR; 次要终点包括反应持续时间（DOR），疾病控制率（DCR）和LN-145安全性。
经过3.5个月的中位随访，发现ORR为44%，疾病控制率DCR为89%。1例患者达到完全缓解，9例达到部分缓解，2例达到未确认的部分缓解（（1 CR，9 PR，2uPR））。不良事件可耐受，主要就是淋巴细胞清除和IL-2方案带来的副作用一致。
02 黑色素瘤 ✦ FDA早在2021年4月就承认了TIL的潜力，授予TIL疗法 ITIL-168 孤儿药称号，用于治疗IIB～IV期黑色素瘤患者。AACR（美国癌症研究协会）大会上，Instil Bio公司公布了ITIL-168的回顾性研究数据：从2011年10月至2019年8月，共21位晚期黑色素瘤患者入组了临床试验，接受TILs细胞治疗，结果显示：总体客观反应率（ORR）67%。其中完全缓解率（CR）19%；部分缓解率（PR）48%；疾病控制率（DCR）高达86％！
在今年ESMO大会上，TIL疗法首个Ⅲ期试验数据公布。在M14TIL Ⅲ期试验中，将168例不可切除的IIIC-IV期黑色素瘤患者随机分配到抗CTLA-4抗体伊匹单抗的免疫治疗或TIL治疗。大多数患者先前的抗PD-1治疗失败。结果显示，接受TIL治疗的患者的中位无进展生存期显着延长，为7.2个月，而接受伊匹单抗的患者为3.1个月;对TIL的总体反应率为49%，而伊匹单抗为21%;中位总生存期为25.8个月，18.9个月。这种全新的个体化细胞免疫治疗策略显著提高了晚期黑色素瘤患者的无进展生存期。
TIL与抗PD-1疗法联合使用是否更有效？ 是否可以等到疾病进展后再使用该疗法？ ✦ ITIL-168已作为黑色素瘤的单一疗法，DELTA-2试验正在将其与帕博利珠单抗联合使用，用于先前PD-1抑制剂治疗进展的患者。因为免疫检查点受体，如PD-L1，在与特异性配体（PD-1）结合后，可能会抑制淋巴细胞的杀伤活性。癌细胞利用这些机制使肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）失活以逃避免疫监视。如果不增加检查点阻断，那些TIL可能会迅速耗尽或被不利的肿瘤微环境抑制。
先前数据表明，无论是单独使用TIL还是与PD-1抑制剂联合使用，这两种治疗方法似乎并不一定具有协同作用。当比较Iovance COM-202试验的NSCLC患者数据时，患者在接受了两到三种先前的治疗后出现了进展，缓解率约为21%，结果并不持久。然而，当TIL与PD-1抑制剂联合使用时，表现出更强的信号。这可能与从患者肿瘤中切除的TIL的类型有很大关系。患者暴露于PD-1或PD-L1抑制剂的时间越长，这些TIL的稳定性就越差。等待疾病进展并不是用TIL治疗这些患者的最佳时机，最好的时机可能是患者疾病负担较轻时，有机会让自身免疫系统根除残留的肿瘤克隆。 ✦ ✦
正在开发的用于晚期非小细胞肺癌的各种TIL ✦ COM-202试验在探索未接受过抗PD-1治疗的非小细胞肺癌，该试验的数据尚未报告，但该试验的其他队列（如黑色素瘤）的数据已经报告，并显示了非常高的应答率。还有Lun-202试验是一项在二线非小细胞肺癌领域注册终点的2期试验，在患者接受先前的抗PD-1轴治疗和化疗后取得进展。如果这两项试验的临床结果积极，那么就有可能在二线非小细胞肺癌领域获得TIL的批准，作为多西他赛的替代品。
在Iovance使用TIL的后续试验中，PD-1受体已被敲除，以达到TIL更加有效独立生长的目的。针对1/2期DELTA-2试验，招募了先前化疗和抗PD-1治疗中进展的NSCLC患者，特殊之处在于此项试验允许癌基因驱动的NSCLC患者。 ✦ ✦
写在最后 ✦ 过去TILs于晚期肿瘤患者存在“手术取材难”，因制备周期过长患者有“等待”风险等问题，目前随着TIL领域技术的发展，已大大提升了TILs疗法在患者中的应用。毋庸置疑TILs疗法的成本和价格自然也会逐步下降。TILs疗法基于本身较高的安全性，并能够在众肿瘤类别中占据90%以上比例的实体瘤发挥精准有效“打击”作用，将有望在细胞治疗领域占据一席之地。
目前国内本土企业已在TIL领域出现内卷现象，2022年国内3家TILs疗法企业的产品陆续步入临床——2022年4月12日 ，CDE官网公示，智瓴生物自主研发的首款TILs新药ZLT-001注射液获得受理；2022年4月22日，CDE官网公示，沙砾生物自主研发的GT101注射液正式获得国家药品监督管理局(NMPA)的临床试验默示许可。这是国内首个获批的临床的肿瘤浸润淋巴细胞药物；2022年4月24日，君赛生物自主开发的TIL细胞药物GC101 TIL正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可。这是全球首个无需清淋、无需IL-2注射的天然TIL细胞药物。
未来TILs疗法在肺癌，甚至其他癌肿将展现怎样的优异成果，我们拭目以待。 ✦ ✦ 参考来源： 1.Creelan, B.C., Wang, C., Teer, J.K. et al. Tumor-infiltrating lymphocyte treatment for anti-PD-1-resistant metastatic lung cancer: a phase 1 trial. Nat Med 27, 1410–1418 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01462-y
2.https://www.esmo.org/newsroom/press-releases/cell-therapy-improves-progression-free-survival-in-advanced-melanoma-first-phase-3-study-shows
入病友群添加微信：dongdongcyz(备注病友群)
本文仅供医学药学专业人士阅读
X