7月28日，默沙东（MSD）公司宣布，在高风险、早期雌激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（ER+/HER2-）乳腺癌患者中开展的关键III期新辅助/辅助研究（KEYNOTE-756）中，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Keytruda，K药）联合化疗作为新辅助治疗，达到双重主要终点之一——病理完全缓解（pCR）率。pCR指在完成新辅助治疗和手术切除后分析的组织样本中找不到任何癌症迹象。
值得注意的是，这是在这类患者群体中首个显示基于免疫疗法的治疗方案显著提高pCR率的III期临床试验。作为免疫疗法的“扛把子”，已17次登顶《新英格兰医学杂志》的K药，在成功进驻早晚期三阴性乳腺癌（TNBC）治疗领域后如何再成“推进早期乳腺癌研究的重要里程碑”？我们今天就来瞧一瞧~
从“最难”到“最广”
免疫治疗乳腺癌的步步为营
乳腺癌是全球女性癌症相关死亡的主要原因之一，2020年全球确诊患者超过200万，约68.5万人死于该病。在所有乳腺癌患者中，约70%被诊断为ER+/HER2-疾病，是最为常见的亚型。虽然这类乳腺癌的治疗目前已取得中大进展，但其手术后复发最常见于五年内，具有高危特征的患者复发几率更大，术前治疗选择有限，需求亟待满足。
免疫治疗，可以称得上是肿瘤治疗史上里程碑式的进展。它与靶向、放疗、化疗不同的是，可以依靠自身免疫系统杀灭癌细胞和肿瘤组织。免疫细胞程序性死亡受体PD-1及其配体PD-L1是重要的免疫检查点，可控制人体免疫细胞按照程序“集体自杀”。
帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等一系列PD-1抑制剂已获批用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、尿路上皮癌等肿瘤，为这些患者带来了新的治疗手段。这些药物的成功也让CD47、CTLA4等多种免疫检查点通路成为免疫治疗的热点方向，全球免疫治疗药物激增。然而在乳腺癌领域，帕博利珠单抗是目前美国食品药品管理局（FDA）唯一批准临床使用的PD-1抑制剂。
KEYNOTE-355研究结果表明，对于肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）的晚期TNBC，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗显著改善患者总生存，这也成为了首个延长上述患者总生存期的免疫疗法。这也进一步打开了免疫治疗在乳腺癌领域的应用，为TNBC提供更多治疗选择。
KEYNOTE-522研究结果显示，新辅助化疗中加用帕博利珠单抗显著提高早期TNBC患者的pCR率。基于KEYNOTE-522研究，帕博利珠单抗成为首个（也是目前唯一）获批用于早期三阴性乳腺癌的靶向药物PD-1抑制剂，为高危早期三阴性乳腺癌的免疫治疗开创了新局面。
作为乳腺癌中预后最差，治疗“最难”的亚型，TNBC反而成为了最早获益于免疫治疗的乳腺癌类型。那帕博利珠单抗能否在最为常见，覆盖免“最广”的ER+/HER2-乳腺癌中乘胜追击，造福更多乳腺癌患者呢？我们在KEYNOTE-756研究的最新“剧透”可见端倪！
显著改善pCR！
免疫治疗斩获“最广”乳腺癌首胜！
这项随机、双盲、III期KEYNOTE-756研究，旨在评估帕博利珠单抗联合化疗作为新辅助治疗，随后采用帕博利珠单抗联合内分泌治疗作为辅助治疗，治疗高危、ER+/HER2-早期乳腺癌的效果。双重主要终点为pCR率和无事件生存期（EFS），次要终点包括总生存期和安全性。
本试验纳入了1240例患者，研究者以1∶1的比例将这些患者随机分组，分别接受帕博利珠单抗+化疗（帕博利珠单抗组）或安慰剂+化疗（安慰剂组）：
帕博利珠单抗组
帕博利珠单抗 (200mg/3周[Q3W]) +化疗（紫杉醇/每周）4个周期，随后4个额外周期帕博利珠单抗+化疗（多柔比星或表柔比星+环磷酰胺)作为术前新辅助治疗，随后9个周期帕博利珠单抗 (Q3W) +内分泌治疗（长达10年）作为术后辅助治疗；
安慰剂组
安慰剂（Q3W）加化疗（每周紫杉醇）4个周期，随后是4个额外周期的安慰剂+化疗（阿霉素或表柔比星加环磷酰胺）作为手术前的新辅助治疗，随后是9个周期的安慰剂（Q3W）+内分泌治疗（长达10年）作为手术后的辅助治疗。
在预设的中期分析中，根据独立的数据监测委员会(Data Monitoring Committee, DMC)进行的分析，与新辅助安慰剂+化疗相比，联合治疗使pCR率达到统计学显著改善。在安全性方面，帕博利珠单抗的安全性与之前报道的研究中观察到的安全性一致，并且未发现新的安全性信号。
KEYNOTE-756的数据表明，对于高危、ER阳性、HER2阴性的早期乳腺癌患者，术前将帕博利珠单抗添加到新辅助化疗中可以显着提高pCR率。
DMC建议根据此前的设计继续进行试验，不进行任何变更，以评估另一主要终点——无事件生存期。详细结果将在即将召开的医学会议上公布。让我们拭目以待吧~
本文仅供医学药学专业人士阅读
X