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TNBC专场 · 山重水复疑无路,柳暗花明又一村 | 化疗/免疫/靶向齐齐上阵!

作者:小D|2020年06月17日| 浏览:105

今天我们带来的是三阴性乳腺癌(TNBC)专场,来看看化疗、免疫治疗、靶向治疗在这一领域有哪些进展呢?

中国之声:卡培他滨节拍维持治疗一年显著改善早期TNBC患者DFS

SYSUCC-001研究:可手术的三阴性乳腺癌患者标准治疗后进行卡培他滨节拍维持化疗(摘要:507)

在所有乳腺癌亚型中,TNBC复发率较高且预后较差。寻找一种有效降低复发和死亡风险的治疗是该领域亟待解决的问题。该研究将I-IIIC期TNBC患者完成标准治疗包括手术、新/辅助化疗、放疗(如适用)后,随机分配至卡培他滨节拍维持治疗(650 mg / m2,每日两次,持续一年)或观察组。主要终点是无病生存率(DFS),次要终点包括无远处转移生存率(DDFS),总体生存率(OS)和安全性。
共434例患者被随机分为卡培他滨组(n=221)或观察组(n=213)。中位随访56.5个月。
卡培他滨组较观察组明显提高5年DFS,分别为83%和73%(HR, 0.63; 95% CI, 0.42 to 0.96; p = 0.027)(图一),各亚组获益一致。卡培他滨组的5年DDFS也明显优于观察组,分别为85%和76%(HR = 0.56;95%CI, 0.37 ~ 0.90;P=0.016)(图二)。两组的5年OS率分别为85%和81%(HR = 0.74;95%CI, 0.47~1.18;P=0.203)。
 
图一
图二
202例患者(91.4%)按计划完成卡培他滨一年治疗。与卡培他滨相关的最常见、不良反应是手足综合征(45.2%),白细胞减少症(23.5%),胆红素升高(12.7%),腹痛/腹泻(6.8%)和血清转氨酶升高(5%)。

mTNBC免疫治疗又添新证据

KEYNOTE-355研究结果报道:帕博利珠单抗联合化疗显著延长CPS≥1分初治晚期TNBC患者PFS(摘要:1000)

KEYNOTE-355是一项随机、双盲的Ⅲ期研究,旨在评估帕博利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗用于既往未接受过治疗的局部复发不可手术或转移性三阴性乳腺癌的疗效。
研究入组了未接受过治疗的局部复发不可手术或转移性三阴性乳腺癌,DFI≥6个月,2:1随机至接受帕博利珠单抗+化疗(白蛋白紫杉醇或紫杉醇或吉西他滨+卡铂)或安慰剂+化疗。分层因素包括化疗类型(紫衫类 vs 吉西他滨/卡铂)、PD-L1表达状态(CPS≥1 vs <1)、既往在新辅助/辅助阶段是否接受过同类化疗。主要终点包括PD-L1阳性(CPS≥10和CPS≥1)及ITT人群的PFS和OS。研究中接受紫杉类化疗的患者约45%,接受GC化疗的约55%,78%的患者既往未接受过同类化疗。在帕博利珠单抗联合化疗组(n= 565)以及化疗组(n= 281)分别中位随访17.5和15.5个月后结果显示,在PD-L1 CPS≥10的患者中,达到既定的研究终点之一,帕博利珠单抗联合化疗组较单纯化疗组显著延长PFS(中位PFS 9.7个月 vs 5.6个月;HR=0.65;P=0.0012),这与IMpassion130 PD-L1+(IC≥1)PFS数据相似(HR=0.62)。在PD-L1 CPS≥1的患者中,无统计学差异(中位PFS 7.6个月 vs 5.6个月;HR=0.74;P=0.0014,未达到预设p值的界值为0.00111)。根据预设的分层检验的策略,未对ITT人群的PFS作正式的检验。
安全性分析显示,3~5级治疗相关的不良事件(AE)发生率,帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组分别为68.1% vs 66.9%。3~5级免疫介导的AEs发生率分别为5.2% vs 0%。
PD-L1阳性(CPS≥10)的mTNBC患者一线帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗有统计学和临床意义的PFS延长,安全性与既往一致。仍需等待另一主要终点OS验证疗效。

PD-L1抑制剂Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇已获批用于PD-L1阳性mTNBC的一线治疗,显著改善了PFS和OS。Atezolizumab在乳腺癌领域继续进行了全方位的研究探索。

Atezolizumab联合卡培他滨对比单药卡培他滨辅助治疗用于新辅助治疗后有残余肿瘤的TNBC患者的一项随机、II期临床研究(MIRINAE研究)(摘要:TPS 597)

新辅助治疗后未达病理完全缓解(pCR)患者往往复发风险更高,远期预后较差。CREATE-X研究显示对于新辅助治疗后有残余肿瘤的TNBC患者辅助阶段使用卡培他滨能改善5年DFS。近期一项研究显示TNBC早期即可能出现肿瘤微环境的免疫抑制。因此更早期地联合免疫调节药物可能会为微转移的患者带来长期持续的抗肿瘤免疫效应。该研究预计入组284例新辅助治疗后仍有残余肿瘤患者随机分组,接受单药卡培他滨或atezolizumab联合卡培他滨治疗,主要终点为5年IDFS率。
研究设计

奥拉帕利+Atezolizumab治疗HDR缺陷的局部晚期或转移性HER2阴性乳腺(摘要:TPS 1102)

DNA的修复能力可能会影响对免疫检查点的识别和敏感性,在HDR缺陷的肿瘤中抑制PARP可以通过STING依赖性抗肿瘤免疫反应触发抗肿瘤免疫,故当PARP抑制剂与PD-1抗体联合时,PARP抑制剂的作用会增强,也会增强抗肿瘤免疫反应。故该研究对具有HDR缺陷的局部晚期或转移性HER2阴性乳腺癌患者分别使用奥拉帕利单药或奥拉帕利联合Atezolizumab进行探索,主要终点为PFS,目前已入组了47例患者。

Atezolizumab联合卡铂用于转移性TNBC患者的一项II期临床研究(摘要:TPS 1112)

紫杉类药物主要作用于微管,而铂类药物可直接作用于DNA,通过免疫检查点抑制剂可增强抗肿瘤的免疫效应。同时,免疫检查点抑制剂介入治疗的理想时机一直备受争议,该研究的交叉设计将帮助我们理解DNA损伤性化疗药物导致的细胞与免疫的变化能否增加肿瘤应答的可能性。该研究预计入组106例患者,1:1随机接受卡铂或卡铂联合Atezolizumab治疗,直至不可耐受的毒性反应或疾病进展。卡铂治疗组的患者进展后可交叉至Atezolizumab组接受治疗。主要终点为中位PFS,次要终点包括ORR,DOR,OS。目前已入组89例患者。

PARP抑制剂在晚期TNBC和/或BRCA胚系突变乳腺癌晚期患者中的疗效探索

SWOG S1416研究:在转移性三阴性乳腺癌和/或胚系BRCA突变相关的乳腺癌患者接受顺铂+/-Veliparib的疗效(摘要:1001)

PARP抑制剂在BRCA突变相关MBC人群中的疗效已得到证实。但目前尚无研究评估PARP抑制剂联合铂类在BRCA野生型TNBC患者中的疗效。该研究入组了转移性TNBC或胚系BRCA1/2突变相关的MBC患者,根据纳入人群的BRCA检测结果,将所有患者分为胚系BRCA突变阳性(gBRCA+),BRCA野生型又进一步分为BRCA样(BRCA-like)及非BRCA样(non-BRCA-like),共3种类型。入组患者分别接受顺铂联合Veliparib或安慰剂治疗。主要终点为无进展生存期(PFS),次要终点包括客观缓解率(ORR)、总生存期(OS)和安全性。
在入组的355例患者中,323例可以进行疗效评估。248例患者分为3组:37例为gBRCA+,101例为BRCA样,110例为非BRCA样。其余75例患者因为生物标志物信息缺失,无法进行分类。研究结果显示在gBRCA+患者中, Veliparib组较安慰剂组PFS仅有数值上延长(HR= 0.64;P= 0.26),但未达到显著性差异;在BRCA样患者中Veliparib组较对照组PFS显著延长(中位PFS 5.7 vs 4.3 个月HR=0.58; p=0.023, 1年PFS 20% vs 7%),此外,在BRCA样患者中,还观察到Veliparib对比安慰剂组数值上更高的OS(中位OS分别为13.7 vs 12.1个月,HR 0.66;P= 0.14)和ORR(45% vs 35%,P=0.38);非BRCA样患者中未显示PFS获益。安全性:Veliparib组相较对照组3-4级中性粒细胞减少(46% vs 19%)和贫血(23% vs 7%)发生率更高。
在BRCA样晚期TNBC患者中,顺铂联合Veliparib显著改善PFS,且观察到OS获益的趋势。后续可以继续探索铂类联合PARP抑制剂用于BRCA样TNBC。

奥拉帕利不满足于gBRCA1/2突变:DDR通路和体系突变初探索

TBCRC 048:奥拉帕利靶标基因拓展,DDR通路突变或体系基因突变(摘要:1002)

奥拉帕利获批用于BRCA1/2胚系突变的HER2阴性转移性乳腺癌的治疗。是否适用于DDR通路的其他突变以及体系突变患者,仍待探索。本研究入组54例患者,队列1包括非BRCA1/2的胚系DDR通路基因突变,队列2包括体细胞DDR通路基因突变,患者均接受奥拉帕利单药治疗(300 mg bid)直至进展或不耐受。结果显示,队列1中ORR为29.6%(8/27, 90%-CI: 15.6%-47.1%),队列2为38.5%(10/26, 90%-CI: 22.5%-56.4%)。gPALB2和sBRCA突变可预测疾病缓解,携带CHEK2和ATM突变的患者未见应答。今年 6 月将报告确证的ORR和次要终点的最终数据。具体突变基因和缓解情况如下:
 
表. 研究中不同基因突变的患者和缓解人数 
^ 同时存在gCHEK2和sBRCA1突变的患者在sBRCA1组中分析;#ATM组中有2位患者同时存在gCHEK2突变

 

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