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2020 ASCO 消化道篇!四大肿瘤最新进展,邀您共享饕餮盛宴!满足肝胆胃肠胰!

作者:小D|2020年06月17日| 浏览:258

文章来源:国际肝胆资讯

 

前 言

因为疫情原因,首次ASCO会议迎来了线上开展的新形式,也迎来大家更加不一样的关注!除了形式上的新,今年ASCO会议中依旧不变的是爆发很多新药新方案。肝癌治疗迎来了免疫联合靶向的大聚会,一线治疗晚期不可切除的肝细胞癌患者,整体实力在线,引来众多围观!同时国产靶向药物在肝癌的一线,二线再下新城,纷纷以口头报告的形式被大家所知晓!胆道肿瘤也是迎来免疫的小高峰,随着FGFR靶向药物的获批上市,胆道肿瘤再现更多的靶点研究。结直肠癌今年数据不断,靶向免疫双丰收!围手术期的辅助,新辅助治疗多项荣登口头报告!胃癌靶向集中在HER2两大新药,免疫也有一些研究,后续会跟踪报道!胰腺癌目前数据寥寥,辅助化疗仍是迷雾!

肝胆篇:肝癌免疫靶向双丰收、胆道肿瘤迎来靶点浪潮!

肝癌:一线治疗风云再起,5大方案宣告免疫联合靶向才是硬方案!

1、肝癌王炸:可乐组合, 一线OS达22.0个月,完全缓解达11%!

KEYNOTE-524/Study 116试验是一项开放、单臂的Ib期临床研究,旨在评估K药联合仑伐替尼用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌(HCC)患者的疗效与安全性,该方案已获FDA突破性疗法认定(BTD)。

在即将召开的2020 ASCO的壁报讨论中,也更新了该项研究的临床数据。在更新的数据中,中位随访10.6个月时,37名患者继续接受治疗;平均治疗时间为7.9个月。

研究结果:中位OS:22.0个月(95% CI ,20.4~NE), 中位PFS:9.3个月(95% CI, 7.1~9.7)

ORR:46% (95% CI ,36~56.3) ,CR达11%。≥3级不良反应发生率为67%;≥4级不良反应发生率为4%,最常见的3级TRAE是高血压(17%);

2、黄金拍档:双免D+T,一线OS长达18.7m!期待喜马拉雅之巅!

该研究是一项多中心、随机、双盲的临床试验,旨在评估PD-L1单抗Durvaluamb(德瓦鲁单抗,D药)联合CTLA-4单抗tremelimumab(T药)治疗晚期肝细胞癌的疗效、耐受性和生物学活性。该试验设计的第三部分共纳入332名患者,分为四组,如下,该试验的主要研究终点是安全性。次要研究终点ORR、反应持续时间(DoR)、循环淋巴细胞和总生存率(OS)。

1. T300+D组 (n=65):患者使用300 mg T药+ 1500 mg D药 1个疗程后使用D药 [Q4W]

2. T75+D组(n=45):患者使用75mg T药+ 1500 mg D药4个疗程后使用D药 [Q4W]

3. 单药D组(n=64):患者使用1500 mg(Q4W)

4. 单药T组(n=33):患者使用750 mg(Q4W).

试验结果(T300+D组VS T75+D组VS单药D组VS单药T组):

1、mOS为18.7 (10.8-NR)vs11.3 (8.4-14.6) vs 11.7 (8.5-16.9) vs 17.1个月(10.9-NR),2、ORR为22.7% (13.8-33.8) vs 9.5% (4.2-17.9) vs 9.6%(4.7-17.0) vs 7.2%(2.4-16.1),3、3/4级不良反应为35.1% vs 24.4% vs 17.8% vs 42.0%

3、NCCN和FDA双官认定:A+T,首个一线免疫疗法,正式开启免疫联合靶向一线新时代!

基于IMbrave150的III期临床试验结果,昨天美国FDA已经批准PD-L1抑制剂阿替利珠单抗(T)与贝伐珠单抗(A)联用一线治疗无法切除或转移性肝细胞癌(HCC)患者。这是目前唯一获得FDA批准一线治疗无法切除或转移性肝细胞癌的癌症免疫治疗方案。而在本次ASCO中,对A+T方案基因层面的研究显示,ctDNA(C4D1)高表达的患者相较于低表达的患者OS获益较短。

本次大会中国产药物与进口药物实力相当,多纳非尼和阿帕替尼分别被收入口头汇报中,安罗替尼联合AK105方案在壁报中展示。

4、多纳非尼疗效优于索拉非尼且更低毒,获批一线指日可待!

多纳非尼是中国十年来首次在ASCO大会上向全世界公布创新药物一线治疗晚期肝细胞癌的大型临床研究成果和数据。该实验是一项开放标签,随机,多中心II / III期试验(ZGDH3),旨在评估多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的疗效和安全性,共纳入668例既往未接受过全身化疗和/或分子靶向治疗的不可手术或转移性肝细胞癌患者,按照1:1的比例随机分成多纳非尼组(200mg,一天两次)和索拉菲尼组(400mg,一天两次)。该试验的主要研究重终点总生存期(OS),次要研究终点无进展生存期 (PFS)客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和不良反应。

本次试验结果显示(多纳非尼VS 索拉非尼):

1、 mOS:12.1个月vs 10.3个月(HR为0.831,p = 0.0363), ITT(意向人群)的OS为12.0个月vs 10.1个月(HR为0.839, p = 0.0446)

2、 mPFS:3.7个月vs 3.6个月(p = 0.2824),

3、 ORR:4.6% vs 2.7%(p =0.2448),

4、 DCR:30.8% vs 28.7%(p = 0.5532),

≥3级不良反应:57.4% vs 67.5%(p = 0.0082)。

5、阿帕替尼单药冲击肝癌二线,或可获批,但联合PD-1单抗应该才是常态!

AHELP研究是一项随机、安慰剂对照、双盲III期研究,旨在观察和评价阿帕替尼二线治疗晚期HCC患者的有效性和安全性。共纳入了393例既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期HCC患者,随机分配:阿帕替尼组(n=261、口服,750mg/天,28天一疗程)安慰剂组(n=132,每天口服,28天一疗程)。主要研究终点为总生存期(OS),次要研究终点包括无进展生存期(PFS)、疾病进展时间(TTP)、客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DoR)、疾病控制率(DCR)和安全性等指标。

本次试验结果(阿帕替尼VS安慰剂)显示:mOS为8.7个月vs 6.8个月(HR 0.785 [95%CI=0.617-0.998];p=0.0476),阿帕替尼组6个月OS率和12个月OS率分别为70%和36.8%,显著高于对照组的56.1%和28.9%。PFS为4.5个月 vs 1.9 个月(HR=0.471 ,95% CI =0.369-0.601; p˂0.0001),ORR为10.7%vs 1.5%。

 

本次阿帕替尼的试验结果虽然优于安慰剂,但能否撼动二线王牌药物瑞戈非尼的地位,还有待考量,毕竟纳入患者的基线并不相同,但作为国产药物在联合免疫治疗上还是大有可为的。

 

6、国产新组合:安罗替尼联合AK105一线治疗晚期肝癌,DCR达84%,后生可畏!

该试验是一项开放性、多中心、单臂的Ib/II期研究,旨在评估安罗替尼联合Penpulimab(抗PD-1单抗,AK105)一线治疗晚期肝细胞癌的临床疗效和安全性。共纳入31名未接受治疗的晚期HCC患者接受了penpulimab(200mg Q3W)和安罗替尼(8mg,用2周停1周)。

试验结果:

1. ORR:24% (6/25)

2. DCR:84% (21/25)

3. 3级的不良反应发生率:9.7%,无4级的不良反应。

Penpulimab(AK105)是由康方生物研发的一款国产抗PD-1单抗,安罗替尼是正大天晴研发的多靶点抗血管口服药。期待penpulimab联合安罗替尼(10mg,QD)在HCC一线正在进行的III研究结果。

胆道篇:免疫暂未爆出,靶点成为新浪潮!

本次ASCO摘要中爆出D+T,O+Y在BTC领域的一线,二线数据,但是这2天迟迟未见会议公布,免疫低势,但随着首个靶向药物pemigatinib被FDA批准用于治疗经治的FGFR2融合的胆管癌患者以来,胆道肿瘤开启了靶点治疗新篇章。

1、ivosidenib:靶向IDH1,二、三线治疗胆管癌DCR为53%

ClarlDHy试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究,该实验纳入了Tibsovo治疗之前接受过1-2次全身性治疗,但是疾病继续进展的185名胆管癌患者(都携带IDH1基因突变,其中R132C是最普遍的【70%】,171名【92%】患有转移性疾病,86名【46%】曾接受过两种先前的治疗)。按2:1的比例随机分为两组:Tibsovo治疗组(n=124):患者每天口服500 mg;安慰剂治疗组(n=61):患者每天口服安慰剂。该试验的主要研究终点为无进展生存期(PFS),次要研究终点为总生存期(OS)、客观反应率(ORR)、反应持续时间和反应时间(由研究者和研究中心评估);无进展生存期(由研究者审查);药代动力学和药效学。

试验结果:

1、 PFS:2.7个月vs 1.4个月(HR=0.37,95% CI:0.25-0.54,p<0.001)。Tibsovo组患者6个月的无进展生存率为32%,12个月无进展生存率为22%

2、 中位OS:10.8个月 vs 9.7个月(HR=0.69,95% CI:0.44-1.10, p=0.06)。因为安慰剂组61名患者中有35名(57%)患者之后接受了ivosidenib治疗,所以安慰剂组中的OS有所以高。如果假设安慰剂组中的部分患者没有换为接受Tibsovo治疗,模型分析显示安慰剂组的中位OS只有6个月(HR=0.46,95% CI:0.28-0.75,p<0.001)。6个月的OS为67%,12个月的OS为48%

3、 IDH1突变检测:血浆中检测 mlDH1与肿瘤组织中的突变高度一致。样本拓展为210名患者,其中血浆中检测出mlDH1为193例(92%), 组织中检测出IDH1中为208例。也许意味着以后无法取得组织学样本的患者可以通过血液检查来检测lDH1基因。

2、IHCC原发、转移灶、血检CGP基本相似

本次综合基因组图谱(CGP)研究探索了肝内胆管细胞癌(IHCC)中原发性肿瘤(p-bx)与转移性肿瘤(m-bx)组织与液体活组织检查(lb)之间的比较研究结果显示在IHCC的Pbx与Mbx和Lbx(液体活组织检查)中发现的遗传算法有显著差异。Mbx群组的特点是KRAS高检出率和IDH1 、FGFR2低检出率。Lbx检测到的IDH1比Mbx多,这表明Mbx组可能包含非IHCC病例,其转移性病变实际上来自其他原发部位。

结直肠癌:四大篇章开启盛世之态!

目前肠癌的靶向免疫治疗研究主要集中在基因层面。如下图所示,不同的基因突变情况及目前可选择的治疗方案。

除了突变型的基因之外,针对RAS/BRAF野生型,MSS型的研究,以及围手术期治疗,结直肠癌肝转移,LRAC等研究,都是今年ASCO肠癌的看点!

针对HER2.BRAF,RAS及KRAS四大靶点,五大靶向研究引领肠癌靶向治疗新时代!

1、HER2靶点“广谱药”DS-8201或成结直肠癌后线治疗新选择!

DESTINY-CRC01研究是一项开放、多中心、单臂的II期临床试验,旨在评估Trastuzumab deruxtecan(T-DXd;DS-8201)后线(≥3线)治疗HER2阳性/RAS野生型的转移性结直肠癌(mCRC)的疗效和安全性。共纳入78名HER2阳性、RAS野生型且至少经过2线及以上治疗后病情进展的mCRC患者,分为3组(A[n=53]: HER2 IHC 3+或IHC 2+/ISH+;B[n=7]:IHC 2+/ISH -;C[n=18]:IHC 1+),每3周(q3w)给予一次DS-8201 6.4mg/kg的治疗。主要研究终点是经独立评审委员会确定的A组的客观缓解率(ORR);次要终点包括疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DOR)、无进展生存(PFS)、总生存(OS)及B/C两组的ORR。

研究结果显示:ORR:A组为45.3%,包括1名CR和23名PR,DCR为83.0%。在前线应用过抗HER2治疗的患者中ORR为43.8%,在B或C组中均未观察到疾病缓解病例。 中位PFS:6.9个月。中位DOR尚未达到,中位OS未达到。≥3级的治疗相关不良事件(TEAEs):61.5%,常见(发生率≥10%)的是中性粒细胞计数减少(21.8%)和贫血(14.1%),其中7例(9.0%)因TEAEs而停药。5例(6.4%)患者发生了间质性肺病(ILD),判定与DS-8201有关。 

 

该研究表明,DS-8201 6.4mg/kg q3w在标准治疗无效的HER2阳性mCRC的患者中显示出较好的疗效,其安全性与先前的结果一致,但ILD是一种严重的不良事件,需要及时准确的识别和干预。 

2.BEACON研究数据更新:双靶联合是大势所趋!

BEACON CRC是一项随机的Ⅲ期临床研究。它旨在比较Encorafenib(ENCO)+Binimetinib(BINI)+西妥昔单抗(CETUX)三药联合方案和ENCO+ CETUX二药联合方案,与研究者选择的伊立替康+CETUX或FOLFIRI+CETUX方案,治疗转移后已接受过1~2种治疗方案仍进展的BRAF V600E基因突变的转移性结直肠癌(mCRC)患者。本次大会报道所有随机化患者6个月额外随访后生存数据。

研究的主要终点(ENCO/BINI/CETUX vs ENCO/CETUX vs 对照):mOS:9.3 vs 9.3 vs 5.9个月;ORR:27% vs 20% vs 2%;CR为4% vs 3% vs 0%;次要终点mPFS:4.5 vs 4.3 vs 1.5个月;3级不良事件发生率分别为65.8% vs 57.4% vs 64.2%。

 

二联疗法的OS、ORR、PFS较标准疗法有明显提高,且耐受性良好!基于该项研究,Encorafenib联合西妥昔单抗现已被FDA批准用于先前治疗的BRAF V600E突变型mCRC患者。未来,在药物可及、毒性反应可控、患者经济承受能力范围内,双靶治疗可能成为主流趋势,对于晚期肿瘤负荷较重的患者,可考虑疗效更显著的三靶联合治疗。

3.PANDA研究:FOLFOX+帕尼单抗一线治疗RAS-BRAF野生型老年mCRC成为新选择!

PANDA研究是一项前瞻性、开放标签、多中心、随机II期PANDA研究,旨在对比对于RAS-BRAF野生型老年(≥70岁)mCRC患者,5氟尿嘧啶(5-FU)+帕尼单抗(Panitumab)与标准方案FOLFOX+帕尼单抗的疗效。该试验分为两组,,共有185名患者被随机分配至两组(A组 92 vs B组 93)。随机接受FOLFOX +帕尼单抗(A组,n=91)或5-FU/亚叶酸钙(LV)+帕尼单抗(B组,n=92)治疗12个周期,然后序贯帕尼单抗维持至疾病进展(PD),主要的研究点终是PFS。(摘要号:4002)

研究结果显示,疗效方面,5-FU/LV+帕尼单抗和5-FU/LV+帕尼单抗组的中位PFS分别为9.6个月和9.1个月,ORR分别为65%和57%。安全性方面,两组中3-4级不良反应发生率分别为:中性粒细胞减少9.8%和1.1%,腹泻16.3%和1.1%,口腔黏膜炎9.8%和4.4%,神经毒性3.3%和0%,疲乏6.5%和4.4%,皮疹25%和24.2%,低镁血症3.3%和7.7%。

 

5氟尿嘧啶(5-FU)+帕尼单抗(Panitumab)与标准方案FOLFOX+帕尼单抗相比,疗效相当,不良反应更轻,5氟尿嘧啶+帕尼单抗或将成为RAS-BRAF野生型老年mCRC患者的治疗新选择。

4. DCR达80%!AMG 510——KRAS G12C突变患者的福音

试验共入组42名KRAS G12C突变的CRC患者,所有患者均接受过系统治疗,19名(45.2%)患者接受过3线以上治疗。剂量递增阶段每日分别口服180mg(n=3)、360mg(n=10)、720mg(n=4)、960mg(n=25),扩展阶段选择960mg剂量。

研究的主要终点是:安全性:3级及以上治疗相关紧急不良反应(TEAEs)发生率为31%;3级及以上治疗相关不良反应(AEs)发生率为4.8%;次要终点(总体vs 960mg组):ORR:7.1% vs 12.0%,3名PR患者的反应持续时间分别为1.5个月、4.2个月和4.3个月,SD患者中位持续时间为4.2个月 ( 2.5+~11.0);DCR:76.2% vs 80.0%;mPFS:4 vs 4.2个月;mOS:10.1 vs NE。

 

5.KRAS突变mCRC新贵Onvansertib亮相,已获FDA快速通道认定!

昨日,FDA已批准Onvansertib (PCM-075)用于KRAS突变的转移性结直肠癌(mCRC)患者二线治疗的快速通道认定。研究采用PLK1抑制剂onvansertib+伊立替康+贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌患者,共入组9名患者,主要研究终点为客观反应率(ORR),次要终点为无进展生存期(PFS)。研究的主要终点ORR:44.4%(4/9), DCR:89%(8/9);4例患者达到PR(部分缓解),其中2例患者有确定的PR,4例患者达到SD(疾病稳定)。次要终点:PFS:>6个月,6名患者仍在治疗中;基线时,9名患者中有8名患者检测到KRAS突变,第一个治疗周期内,5例KRAS突变患者出现了无法检测到的KRAS突变水平。

三大肠癌免疫一线之争,你最钟意谁?

这2天结直肠癌的免疫治疗集中在一线方案的PK中,K药,O+Y以及D+T都有不俗的战绩!其中K药集中在MSI-H患者,D+T恰恰相反,专治MSS型患者,而O+Y对所有的未经治疗的晚期结直肠癌患者发起挑战!

1.MSI-H/dMMR型mCRC一线治疗新突破:K药单药优于标准治疗

备受瞩目的KEYNOTE-177数据在ASCO会议公布:帕博利珠单抗单药治疗MSI-H/dMMR)的mCRC患者获益明显,无进展生存期翻倍!研究共纳入307例初治MSI-H/dMMR的IV期结直肠癌患者,随机分至两组:A组(153例)患者接受帕博利珠单抗200mg Q3W;B组(154例)患者接受标准治疗方案mFOLFOX6/FOLFIRI±贝伐珠单抗/西妥昔单抗 Q2W。研究的主要终点(A组 vs B组)mPFS:16.5 vs 8.2个月,疾病进展或死亡的风险降低40%(HR 0.60,95%CI 0.45-0.80,p=0.0002),1年PFS率为55.3% vs 37.3%;2年PFS率为48.3% vs 18.6%。次要终点:ORR为43.8% vs 33.1%(p=0.0275);mDOR:NR vs 10.6个月,DOR≥24个月患者比例为83% VS 35%。≥3级治疗相关不良反应发生率:22% vs 66%。

 

全体大会口头报告是ASCO年会最重要的交流形式,只有对全球临床实践带来明显改变的研究才有资格入选,通常这些研究的摘要编号以LBA开头。此次KEYNOTE-177研究即将惊艳亮相入围全体大会,也意味着该项研究的结果可能颠覆mCRC的标准治疗史!且基于上述结果,我们有理由相信帕博利珠单抗或可成为MSI-H/dMMR的mCRC患者一线治疗方案。

2.O药+低剂量Y药或成MSI-H/dMMR型mCRC新一线治疗选择!

Checkmate142研究为II期临床试验,共纳入45例既往未接受过转移性疾病治疗的患者(pts)接受NIVO 3 mg/kg Q2W+低剂量IPI 1 mg/kg Q6W,直至疾病进展或停药。主要终点是客观应答率ORR。研究结果表明,ORR为69%,CR为13%。中位反应持续时间(DOR)未达到。中位无进展生存(PFS)和总生存(OS)未达到,2年PFS率为74%,2年OS率为79%。10例(22%)患者出现3-4级治疗相关不良事件(TRAEs);3例(7%)患者因3-4级TRAEs导致停药。

相较于之前的数据,此次ORR和CR都有提高,O药+低剂量Y药显示出稳定、持久的临床获益,并且随着随访时间的延长,耐受性良好,没有发现新的不良反应。O药+低剂量Y药可能是MSI-H/dMMR型mCRC患者新的一线治疗选择!

3.MEDITREME研究数据公布,D+T一线治疗MSS结直肠癌初步有效!

MEDETREME试验是一项单臂探索性试验,计划纳入57名RAS突变、微卫星稳定MSS、未经治疗的转移性结直肠癌患者,接受FOLFOX(6周期)联合durvalumab (150mg/q2W)和tremelimumab (75mg/q4W)治疗,共有16名患者可评估。

 

研究结果表明,主要终点mPFS:6个月PFS率为62.5%,1年PFS率为50%;次要终点DCR为87.5%,ORR为62.5%,CR为25%。将患者按照是否接受过化疗分组,结果表明,两组患者(是 vs 否)的CR为30% vs 33.3%(P=0.01)。3~5级化疗相关不良反应发生率为68.75%,3~5级免疫介导的不良反应发生率为37.5%。

D+T+FOLFOX6联合治疗有着可管理的毒性,没有出现新的不良反应;1年PFS率为50%、ORR达62.5%(CR为31.3%)证明了三联治疗的初步抗肿瘤活性。这些研究结果是振奋人心的,但是目前仍是中期分析,还需要最终分析结果的确认!

 

手术治疗篇:

1、EMERALD-1:TACE+德瓦鲁单抗±贝伐单抗治疗局部区域性肝癌

肝切除术后辅助化疗在结直肠癌肝转移(LM)中的作用存在争议。JCOG0603研究是一项多中心、随机的II/III期临床试验,旨在比较LM肝切除术后序贯mFOLFOX6化疗(CTX组)与单独肝切除术(手术组)的疗效。共纳入了300名患者,其中CTX组151人,手术组149人。研究的主要终点是DFS(无病生存时间),次要终点是OS和治疗相关毒性和复发部位。

 目前该研究已经终止,基于第三次期中分析时发现,两组OS没有统计学差异。

主要研究终点:m DFS:CTX组和手术组的分别为5.1y(2.0-8.9)和1.5y(1.0-2.8);3年DFS率:CTX组和手术组的分别为52.1%和41.5%(HR 0.63,p=0.002);次要研究终点:CTX组的3年OS为86.6%,S组为92.2%(HR=1.35)。CTX组5年OS为69.5%,手术组为83.0%。CTX组复发后中位OS为38.4个月,手术组复发后中位OS为87.6个月。

该研究表明,LM的DFS与OS无关,术后mFOLFOX方案化疗由于复发后的死亡病例更多,因此肝转移灶切除术后辅助mFOLFOX化疗并不能带来生存获益。

2、IDEA研究最终OS结果:仍支持将3个月的CAPOX辅助化疗用于大多数Ⅲ期结肠癌患者

IDEA研究是结肠癌史上样本量最大、时间跨度最长、多中心合作最多的前瞻性研究,自2017年首次登录ASCO大会公布无病生存期(DFS)结果以来一直是结直肠癌领域最热门的话题之一,并因此改写了肠癌辅助治疗的实践和指南,业界对该研究的总生存(OS)结果也一直翘首以盼。今年的ASCO大会,OS结果终于出炉。IDEA研究汇总分析6个相关III期子研究的总共12835名患者,随机分配患者接受3个月或6个月奥沙利铂为基础的术后辅助治疗(FOLFOX或CAPOX)。主要目的是评估Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗3个月疗程的疗效是否不劣于6个月疗程。研究按不同用药方案和复发风险预设了亚组,分别分析5年OS和5年DFS的差异。 

研究结果显示:

1、5年DFS率分别为69.1%(3个月)和70.8%(6个月)(HR 1.08,95%CI:1.01-1.15,p=0.22) 

2、5年OS率分别为82.4%(3个月)和82.8%(6个月)(HR 1.02,95%CI:0.95-1.11,P=0.058),

相较于3个月,6个月组的5年OS率仅提高了0.4%(82.4% vs 82.8%),HR=1.02(95%CI,0.95~1.11),但3个月的各种治疗毒性却显著下降了2~6倍。

 

亚组分析表明,接受 CAPOX治疗的患者,5年OS率:82.1% vs 81.2%【HR:0.96(0.85~1.08)】;接受FOLFOX治疗的患者,5年OS率:82.6% vs 83.8%【HR:1.07(0.97~1.18)】;低危患者(T1-3,N1)5年OS率:89.6% vs 88.9%【HR:0.95(0.84~1.08)】;高危患者(T4/N2)5年OS率:72% vs 74.1%【HR:1.08(0.98~1.19)】。

 

研究结果表明,5年生存率在3个月和6个月治疗组间的差异很小,但毒性反应差异却很大,III期结肠癌患者的5年生存率很高,达83%!在临床应用上来说,60%的III期结肠癌患者属于低危,应该接受3个月的CAPOX辅助化疗;40%的患者属于高危,对于这些患者中的绝大多数,建议3个月的CAPOX化疗即可;对于那些不愿意损失1-2%生存获益的少数患者,推荐6个月的化疗;对于高危患者,作为微小残留疾病(MRD)的新型预后因素,包括免疫评分、ctDNA等,未来可能有助于指导个体化辅助化疗决策。

局部进展期直肠癌(LARC)的治疗

1.RAPIDO研究:局部晚期直肠癌TME前短程放疗加化疗可降低远处转移率

该研究是一项国际性多中心Ⅲ期临床研究,旨在减少局部晚期直肠癌(LARC)相关治疗失败(DrTF),在不影响局部控制的情况下降低全身复发的风险。(摘要号:4006)短程放疗(SCRT)后延迟手术,在等待期内进行化疗,可能会降低分期、减少远处转移。共纳入920例经MRI诊断的LARC患者,1:1随机分入试验组和标准组。试验组:SCRT(5×5 Gy)后6个周期的CAPOX或9个周期的FOLFOX4,随后全直肠系膜切除术(TME);标准组:卡培他滨为基础的放化疗(25~28×2.0-1.8 Gy),随后进行TME,以及可选择的术后8个周期的CAPOX或12个周期的FOLFOX4。

研究结果显示:试验组和对照组的病理学完全缓解(pCR)率分别为27.7%和13.8%(OR 2.4;p<0.001),3年后试验组和对照组疾病相关治疗失败(DrTF)率分别为23.7%和30.4%(HR 0.76;p=0.02),3年远处转移率和局部区域转移发生率分别为19.8%和26.6%(HR 0.69;p=0.004)和8.7%和6.0%(HR 1.45;p=0.10)。除此之外,是否术后化疗对DrTF没有显著影响(p=0.37),两组间的总体健康状态(p=0.192)、生活质量(p=0.125)和低位前切除综合征评分(p=0.136)均没有显著差异。

 


研究表明,TME术前短程放疗序贯化疗可以降低高复发风险LARC患者的远处转移发生率,从而降低DrTF,而且试验组更高的pCR率更利于保肛。

2. PRODIGE 23试验:mFOLFIRINOX新辅助治疗显著提高局部晚期直肠癌ypCR率、DFS和MFS

该试验是一项Ⅲ期多中心临床研究,旨在比较在术前放化疗(CRT)、TME手术和辅助化疗(CT)之前应用新辅助治疗mFOLFIRINOX在可切除局部晚期直肠癌中的作用。共纳入461例局部晚期直肠癌患者(cT3/4,M0),按1:1比例随机分配。A组(标准治疗组)接受术前同步化放疗,手术切除,术后辅助化疗6个月;B组(试验组)3周期mFOLFIRINOX序贯同步化放疗,然后手术切除,术后辅助化疗3个月),辅助化疗包括mFOLFOX6或卡培他滨,由临床中心选择。主要研究终点是3年DFS(无病生存期,Disease-free survival),次要研究终点包括ypT0N0率(病理性完全缓解),OS(总生存,Overall survival)和MFS(无转移生存期,metastases-free survival)。(摘要号:4008)

试验结果表明,两组均耐受性良好,A组和B组的YpT0N0率分别为11.7% 和27.5(p<0.001)。B组3年无病生存率较A组显著增加(75.7% vs 68.5%,HR=0.69,P=0.034),B组的3年MFS较A组明显增高(78.8% vs 71.7%,HR=0.64, P<0.02)。A组3年OS为87.7%,B组为90.8%(HR=0.65,P=0.077)。

新辅助治疗mFOLFIRINOX联合CRT是安全的,可以显著提高pCR率,改善DFS和MFS,OS的数据也值得期待。

3.CRT和全身化疗的顺序并不影响生存和远处转移发生率,但先CRT后巩固化疗更有可能保留直肠

器官保留(OP)的观察等待策略(WW)和全程新辅助治疗(TNT)是局部晚期直肠癌的新治疗模式。研究纳入307例MRI分期为Ⅱ、Ⅲ期直肠腺癌患者。

研究组:所有患者随机分为两组,分别接受CNCT(1.CRT;2.FOLFOX/CAPEOX)方案,另一组接受INCT(1.FOLFOX/CAPEOX;2.CRT)方案治疗,随后进行评估,两组患者中无临床反应的患者接受TME治疗,有临床反应的患者接受WW方案。

历史对照组:患者先接受CRT,后接受TME,最后接受CXT治疗。

研究结果表明,主要终点(INCT vs CNCT)3年DFS:0.77 vs 0.78(P=0.63);3年无远处转移生存率(DMFS):0.82 vs 0.84(P=0.83);未使用TME的3年生存率:0.43 vs 0.59(P=0.007);3~5级不良反应发生率:49% vs 45.5%(P=0.63)。

 

对完全反应的患者给予包括TNT和WW的的治疗方案使得一半LARC患者的器官得以保留;相较于历史对照组,未在接受TNT和WW/TME组患者中观察到DFS的差异。CRT和全身化疗的顺序并不影响生存和远处转移发生率;但接受CRT治疗后接受全身CXT治疗的患者与首先接受全身CXT治疗的患者相比,更有可能保留直肠

胃癌:两大 ADC型HER2靶向药惊现ASCO,ADC型新药不容小觑!

1、EMERALD-1:TACE+德瓦鲁单抗±贝伐单抗治疗局部区域性肝癌

2020年5月12日, DS-8201获得美国FDA授予的突破性疗法认定,治疗HER-2阳性、不可切除或转移性胃癌或胃食管连接部腺癌患者。2020年5月29日,NEJM杂志公布了DS-8201治疗HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者的II期研究结果!此次,DS-8201也登上了ASCO会议的舞台!

这是一项开放、随机、II期试验,评估了DS-8201对HER2阳性晚期胃癌患者的疗效。纳入接受过至少两次治疗的HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者,所有患者随机分组,分别接受DS-8201(6.4mg/kg,q3w)或化疗。研究的主要终点(DS-8201 vs 化疗)ORR:51% vs 14%,CR为9% vs 0%,PR为42% vs 14%。次要终点包括确定的ORR:43% vs12%,确定的CR为8% vs 0%;mOS:12.5 vs 8.4个月【HR:0.59(95%CI,0.39~0.88),P=0.01)】;mPFS:5.6 vs 3.5个月【HR:0.47(95%CI,0.31~0.71)】;最常见的3级及以上不良反应包括中性粒细胞计数下降(51% vs 24%)、贫血(38% vs 23%)、白细胞计数下降(21% vs 11%)和食欲下降(17% vs 13%)。DS-8201组共12例(10%)患者出现与药物相关的肺间质病变或肺炎。

总的来说,在HER阳性、晚期胃或胃食管交界癌患者中,DS-8201的客观反应率明显高于常规化疗,总生存期较常规化疗更长。同时,DS-8201的疗效也远远超过了现今晚期胃癌的标准三线治疗手段,靶向药物如阿帕替尼,其疾病控制率(DCR)达到42%,但ORR 仅为2.8%,OS为 6.5个月;免疫药物如纳武利尤单抗,其ORR为12.5%,中位OS 为5.3月,但2年生存率可达到10.6%。相比较而言,DS-8201无论在ORR和OS上均优于现有的标准治疗。值得注意的毒性作用包括骨髓抑制和肺间质疾病,这些可通过减少和中断剂量得到改善,在临床应用中需要严密监测相关症状和定期监测胸CT。

2.首个国产ADC药物RC48≥二线治疗晚期胃癌,HER2低表达患者也可获益!

本次多中心临床研究是一项单臂II期临床研究,旨在探索RC48治疗HER2过表达的局部晚期或转移性胃癌的疗效与安全性。共纳入127例既往接受过2线或2线以上系统化疗的HER2过表达晚期胃癌(包括胃食管结合部腺癌)患者,以独立疗效评价委员会(IRC)评估,该研究的主要终点为ORR,次要研究终点为OS、PFS和不良反应。本次研究结果显示ORR为23.6%,PFS为4.1个月,OS为7.5个月,在安全性方面,RC48常见不良事件为白细胞计数降低、脱发、中性粒细胞计数降低等,以轻中度为主,临床上基本可控。

RC48是我国第一个进入临床研究的ADC药物,ADC药物是由单克隆抗体、连接子和毒素偶联而成的新型生物药物,能对肿瘤细胞实施精准打击。其在既往接受过2线及以上化疗的局部晚期或转移性胃癌患者中具有突出的疗效,填补了HER2过表达局部晚期或转移性胃癌(包括胃食管结合部腺癌)三线及三线后治疗巨大且急迫的医学空白,此次研究也包括HER2低表达(IHC+/FISH)患者,扩大了目标人群,可以让更多患者获益!我们也期待它能早日获批!

四、胰腺癌篇:目前已报数据不多,辅助化疗仍是迷雾!

1.SWOG S1505研究败北,可切除的胰腺导管腺癌围手术期最佳化疗方案仍需探索

SWOG S1505是一项探讨可切除胰腺导管腺癌(PDA)行围手术期化疗(peri-opCTx:术前12周,术后12周)方案选择的随机性Ⅱ期前瞻性的临床试验。试验中患者应用mFOLFIRINOX方案对比吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇(Gem/nabP)方案。纳入了102例患者,1组(mFOLFIRINOX组)55例,2组(Gem/nabP组)47例。

1组和2组的2年OS分别是41.6%和48.8%,中位OS分别是22.4个月和23.6个月。与先验概率40%相比,两组的2年OS情况均未达到显著的统计学差异(1组的p=0.42,2组的p=0.12)。手术切除后1组和2组的中位无病生存期(DFS)分别是10.9个月和14.2个月(p=0.87)。

可以看到,虽然和既往的标准治疗方案相比,这两个方案都没有能提高OS,但是Gem/nabP组显示出有意思的数据,病理反应达到42%;,当然mFOLFIRINOX是否优于Gem/nabP方案,目前还不得而知,但至少这项研究结果显示两种方案术后辅助治疗疗效可能是无差别的。

参考文献:

2020 ASCO会议

 

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