小细胞肺癌可以说是最难治的癌症之一。虽然它对化疗较为敏感，但通常几个月内就会复发，总生存期很少超过8个月。近些年来频频发力的免疫治疗和靶向治疗，面对小细胞肺癌也是无可奈何。   不过在2023年的ESMO大会上，一种新型药物Tarlatamab给小细胞肺癌患者带来了新的希望[1]。在II期临床试验DeLLphi-301中： 接受10mg/2周Tarlatamab治疗的广泛期小细胞肺癌患者，客观缓解率40%，中位无进展生存期4.9个月； 接受100mg/2周Tarlatamab治疗的广泛期小细胞肺癌患者，客观缓解率32%，中位无进展生存期3.9个月。   而且，Tarlatamab的安全性十分良好，研究中仅有3%的患者因不良反应停药。   小细胞肺癌虽然目前没有合适的靶向疗法，但也存在一些潜在的治疗靶点，比如δ样配体3（DLL3）。DLL3是一个抑制Notch信号传导的蛋白，在正常细胞中位于细胞内部，而在85%~94%的小细胞肺癌中，DLL3会被异常表达到细胞表面。 Tarlatamab就是靶向DLL3的一个双特异性抗体，另一端则靶向T细胞表面的CD3分子。这样，Tarlatamab就可以把T细胞带到癌细胞边上，引导T细胞去杀死肿瘤。 两端分别靶向癌细胞和T细胞的双特异性抗体，引导T细胞杀伤癌细胞 本次II期临床研究一共纳入220名广泛期小细胞肺癌患者，分为10mg/2周和100mg/2周两个剂量组。这些患者中位接受过2轮先前治疗，大多数患者都使用过PD-(L)1抑制剂。 10mg剂量组中有100名患者被纳入疗效分析，其中1人完全缓解，39人部分缓解，客观缓解率40%，另外还有30人病情稳定，疾病控制率达70%。中位随访10.6个月后，这些患者整体的中位无进展生存期达4.9个月，68%的患者存活超9个月。 100mg剂量组中，疗效并没有随着剂量的增加而增加。88名被纳入疗效分析的患者有7人完全缓解，21人部分缓解，27人病情稳定，客观缓解率32%，疾病控制率62.5%。中位随访10.3个月后，整体中位无进展生存期3.9个月，66%的患者存活超9个月。 10mg和100mg剂量组患者中位无进展生存期分别为4.9个月和3.9个月 而且，Tarlatamab的疗效十分持久。10mg剂量组和100mg剂量组获得缓解的患者，分别有55%和57%在数据截止时扔持续缓解，没有复发。 安全性方面，Tarlatamab的表现同样优异。研究中10mg和100mg剂量组最常出现的不良事件是细胞因子释放综合征（51%和61%）、食欲下降（29%和44%）、发热（35%和33%）、便秘（27%和25%）和贫血（26%和25%）。 两组患者≥3级不良事件的发生率分别为26%和33%，分别有13%和29%的患者因不良事件减少或暂停用药，各有3%的患者终止治疗。10mg剂量组有1名患者死于治疗相关的呼吸衰竭。 目前，Tarlatamab已获得FDA的优先审查资格，并被授予了突破性疗法认定。后续的III期临床试验DeLLphi-304也已启动，期待它能让小细胞肺癌不再是绝症。 参考文献： [1]. Ahn M J, Cho B C, Felip E, et al. Tarlatamab for patients with previously treated small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 389(22): 2063-2075.  

转眼间我们迈入了2024年，在过去的一年中，癌症治疗领域出现了不少新的变化，有的喜有的忧。   在这一年里，ADC药物持续发力，双特异性抗体迎来大爆发，而我们的老朋友免疫治疗，略微显得有些后继无力。而AI技术和基因编辑技术也在医学领域崭露头角，未来或许能成为我们对抗癌症的两大利器。 ADC持续发力 模块化设计优势初显 ADC，也就是抗体偶联药物，通过抗体的靶向作用，将化疗药精准带入肿瘤，有着“魔法子弹”之称。自2013年首个实体瘤ADC恩美曲妥珠单抗（T-DM1）获批以来，ADC的发展就进入了快车道，戈沙妥珠单抗（sg）、德曲妥珠单抗（T-DXd）等ADC药物相继取得惊人的疗效。 而在2023年，来自第一三共的DXd系列ADC药物继续大展身手，接连发布重磅数据： 靶向HER3的HER3-DXd在难治性EGFR突变NSCLC患者中取得了40.2%的客观缓解率，中位缓解持续时间也长达7.6个月，三代靶向药耐药患者也有一致的疗效。这一药物目前已经向FDA提交了上市申请； 靶向Trop-2的Dato-DXd在内分泌治疗耐药的HR+乳腺癌患者中，相比化疗降低了37%的疾病进展或死亡风险；在靶向治疗或免疫治疗耐药的NSCLC患者中，相比化疗降低了25%的疾病进展或死亡风险，非鳞状NSCLC患者疗效更佳； 已有“神仙抗癌药”之称，靶向HER2的T-DXd，也在泛癌种研究中取得成功，在HER2阳性的胆管癌、膀胱癌、宫颈癌等多种癌症中，取得37.1%的整体ORR，中位缓解持续11.8个月。其中IHC 3+患者的ORR达到61.3%，中位缓解持续22.1个月。       以上三种药物其实只有抗体部分不同，抗体上搭载的载荷，以及连接抗体和载荷的连接子都完全一致。这也凸显了ADC药物模块化设计的优点，只要更换不同的抗体，就可以靶向不同的癌细胞。   在将来，ADC药物的这一优势，或许能让抗癌药物的开发更加容易。   “咬”死癌细胞——双特异性抗体大爆发   双特异性抗体，也就是两端分别靶向两个不同靶点的抗体。这两个不同的靶点可以位于同一个细胞上，也可以位于不同的细胞上，比如癌细胞和T细胞。连接癌细胞和T细胞，引导T细胞去杀伤癌细胞的双特异性抗体也被叫做双特异性T细胞结合剂（BiTE）。 2014年，首个BiTE药物blinatumomab获批，但随后几种BiTE药物接连遭遇失败，这一领域也沉寂了好几年。但在去年5月~8月，四种BiTE新药在短短90天内接连上市，包括： ● 靶向CD3和CD20，用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的Epcoritamab和Glofitamab； ● 靶向CD3和GPRC5D，用于治疗多发性骨髓瘤的Talquetamab； ● 靶向CD3和BCMA，用于治疗多发性骨髓瘤的Elranatamab。   而到了去年年末，又一种BiTE药物重磅数据出炉，靶向CD3和DLL3的Tarlatamab在广泛期小细胞肺癌患者中取得了40%的ORR和中位4.9个月的PFS，让这一恶性度极高的癌症有了特效药。 免疫治疗开疆拓土陷入瓶颈，围术期免疫治疗开创免疫治疗新模式   自PD-(L)1抑制剂大获成功以来，医学界掀起了一股寻找新的免疫检查点，开发新的免疫检查点抑制剂的热潮，而如今似乎到了退潮的时候。 2023年，magrolimab等CD47抗体、tiragolumab和domvanalimab等TIGIT抗体遭遇多次滑铁卢，临床试验失败，甚至被宣布终止开发。这两个曾被寄予厚望的免疫检查点，或许要让人们失望了。 而在PD-(L)1抑制剂方面，不断扩展适应症的脚步似乎也要停下来了。K药治疗晚期前列腺癌的两项III期研究因没有益处终止，T药治疗复发性卵巢癌的试验也以失败告终。但在应用方法上，PD-(L)1抑制剂却带来了“围术期免疫治疗”的新概念。 Neotorch研究中的围术期免疫治疗 在2023年的ASCO年会上，Neotorch研究数据公布，III期肺癌患者在围手术期试验特瑞普利单抗+化疗，2年无事件生存率达到64.7%，相比仅使用化疗降低了60%的复发、进展或死亡风险。特瑞普利单抗也在新年的第一个工作日获批了围手术期免疫治疗的新适应症。 不只是特瑞普利单抗，度伐利尤单抗的AEGEAN研究、阿替利珠单抗的LCMC3研究、纳武尤利单抗的CheckMate-816研究也相继证明了围术期免疫治疗的优势。这一从术前到术后，贯穿全程的免疫治疗新模式，将让中早期肺癌患者活的更长、活的更好。 AI技术助力防癌抗癌 去年底ChatGPT发布，在网络上引起了不小的轰动。而除了聊天解闷，AI技术在医学中的应用更加引人关注。 首先就是癌症的筛查，用AI解读影像学检查，发现影像学专家也难以发现的早期肿瘤。来自互联网巨头阿里的胰腺癌筛查模型PANDA，识别CT平扫中的胰导管腺癌，灵敏度和特异性分别高达95.5%和99.9%，显著高于胰腺影像专家读取增强CT的结果。PANDA甚至还能通过肿瘤旁边的一些次要特征，识别CT图像之外的肿瘤。 另外，阿里在食管癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌等多种癌症的AI筛查上也已经取得了阶段性进展。将来或许仅需1次普通的CT平扫，就可以筛查所有的癌症。 除了癌症筛查，AI技术在抗癌药设计方面也有不少进展。像我们去年曾报道的胆管癌特效药——高选择性FGFR2抑制剂RLY-4008，就是一款由AI参与设计的药物。研究人员使用AI技术分析了FGFR蛋白构象的动态平衡，才由此设计出强效抑制FGFR2，而对FGFR1和3影响很小的RLY-4008。 同样用于药物设计的，还有来自百度的mRNA疫苗优化工具LinearDesign。它可以优化mRNA疫苗序列，使其能形成更多的二级结构，增强疫苗的稳定性，同时兼顾密码子的优效。 使用LinearDesign优化过的新冠mRNA疫苗相比原版，37度下水溶液中的半衰期延长4倍，在小鼠中诱导的spike蛋白抗体滴度升高128倍，中和抗体滴度升高20倍。 目前，已经有数个个性化mRNA疫苗在癌症治疗中显示出了不俗的疗效。如果能用LinearDesign进一步优化疫苗的序列，或许还能获得更好的疗效。 备受争议的基因编辑 2023年底，大洋彼岸的美国上市了一款天价药物，售价高达220万美元（约合人民币1570万元），用于治疗镰刀状贫血的Casgevy。更引人瞩目的是，它是首个获批上市的CRISPR基因编辑疗法。 自2012年两位女科学家Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier合作开发CRISPR、Cas基因编辑技术以来，CRISPR的治疗潜力就备受关注，尤其是对于镰贫这样目前完全没法根治的罕见基因病。 但在另一方面，将CRISPR技术用于人体的医学风险和伦理风险也颇受争议。2018年曾用CRISPR技术“制造”抗艾滋婴儿的贺建奎，也因违规进行临床试验锒铛入狱，获刑3年。 或许，贺建奎和Casgevy之间最关键的差距在于“必要性”。毕竟预防艾滋病有很多更为成熟，更为安全的方法，但对于重症镰贫患者来说，如果不用CRISPR治疗，要么终生输血，要么尝试风险很高的骨髓移植，几乎没有别的办法。 此次CRISPR疗法获批，一方面给了镰贫患者获得治愈的希望，另一方面也让我们有机会观察将CRISPR用于人体会出现什么风险。将来，这一技术或许还将用于癌症的治疗，比如编辑出抗肿瘤能力更强的T细胞。 2023年已经过去，期待2024年能有更多更好的癌症新疗法诞生。    

无需运动，不需主动限制饮食，每周打一针就能轻松减肥20斤！“减肥针”司美格鲁肽凭借神奇的减肥效果在今年夏天爆红网络。而最近又有一项研究发现，“减肥针”可能还有预防结直肠癌的作用。   美国凯斯西储大学医学院的科研人员分析1221218名2型糖尿病患者的病例发现，其中使用司美格鲁肽等GLP-1激动剂的患者，结直肠癌风险比使用二甲双胍的患者低25%，比使用胰岛素的患者低44%。   而且无论患者是否超重或肥胖，GLP-1激动剂都显示出了对结直肠癌的预防作用，在超重/肥胖患者中的预防作用更加明显。     结直肠癌是世界上最常见的癌症之一，美国癌症协会估计，它的发病率在男性和女性中都能排到第3位。而结直肠癌的发病，其实和肥胖、糖尿病等代谢问题关系很大。 目前，治疗糖尿病的药物种类繁多，除了最被人熟知的胰岛素和二甲双胍外，还有： ● 抑制碳水化合物吸收的α-葡萄糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖； ● 提高内源性GLP-1水平的二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂，如西格列汀； ● 抑制肾脏重吸收葡萄糖的钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，如达格列净； ● 刺激胰岛素分泌的磺酰脲类，如格列美脲； ● 增加胰岛素敏感性的噻唑烷二酮类，如罗格列酮； …… 各类机制不同的降糖药 而最新出现的司美格鲁肽等GLP-1激动剂，除了控制血糖外，还有比上述各类药物都强的减肥作用。那GLP-1激动剂是否也能更好的预防糖尿病患者中高发的结直肠癌呢？ 研究人员分析了美国50个州1221218名2型糖尿病患者的病例，比较了他们糖尿病药物使用情况和诊断糖尿病后15年内结直肠癌的发病率。结果显示，GLP-1激动剂相比大多数其它降糖药，确实有更好的结直肠癌预防作用： 相比胰岛素，GLP-1激动剂可以降低44%的结直肠癌风险； 相比二甲双胍，GLP-1激动剂可以降低25%的结直肠癌风险； 相比SGLT2抑制剂，GLP-1激动剂可以降低23%的结直肠癌风险； 相比磺酰脲类药物，GLP-1激动剂可以降低18%的结直肠癌风险； 相比噻唑烷二酮类药物，GLP-1激动剂可以降低18%结直肠癌风险； 相比α-葡萄糖苷酶抑制剂和DPP-4抑制剂，GLP-1激动剂也有降低结直肠癌风险的趋势。 而在超重或肥胖人群中，GLP-1激动剂对结直肠癌的预防作用更加明显，相比胰岛素、二甲双胍、DPP-4抑制剂、SGLT2抑制剂、磺酰脲类和噻唑烷二酮类分别可以降低50%、42%、23%、32%、37%和27%的结直肠癌风险。 不过研究人员也强调，虽然在超重或肥胖人群中预防效果更加明显，但GLP-1激动剂对体重正常的2型糖尿病患者也有预防结直肠癌的作用。这可能表示GLP-1激动剂除了减肥之外，还存在其它预防结直肠癌的机制。未来，研究人员还计划进一步研究GLP-1激动剂能否预防其它肥胖相关的癌症。 参考文献： [1]. Wang L, Wang W, Kaelber D C, et al. GLP-1 Receptor Agonists and Colorectal Cancer Risk in Drug-Naive Patients With Type 2 Diabetes, With and Without Overweight/Obesity[J]. […]

地狱空荡荡，恶魔在人间。   在我国，“盯紧癌症患者的钱包”已经成为了一条复杂的产业链，他们抓住癌症患者们迫切的求生欲望，想尽一切办法给患者们编织着一个个「治愈」的美梦。每年我国新增超过400万癌症患者，在“屠夫”们眼中只是散发着金钱气息的香馍馍。 我们曾经曝光过不少癌症欺骗大家的骗局。但这些「治愈」会不断套上各种精美的包装，变着不同的花样来图谋我们的钱包。 经过长期大量的骗术“洗礼”，病友们大多提高了警惕，不会盲目的去相信某些“神药”、“偏方”、“澳洲药”。这是好事，但是骗子们也在学习，骗术也会升级，不会在原地等病友。 今天，我们就来盘点一些升级了的骗术与套路。 看似铁板钉钉的临床试验 实则被骗子们「移花接木」 病友们在学习进步，骗子们也在疯狂补课。经过正规主流媒体的科普，大多病友都知道，要判断一款药好不好，可不可靠，是需要临床数据的。 那种道听途说的“假药”，推广越来越难，于是骗子们也学会了顺势而为：反向利用临床数据，为骗所用。举一个实际的例子，小苏打不能治疗癌症是很多年前就被辟谣的事，但不断有骗子们打着「酸碱体质」的噱头招摇撞骗，也有不少患者掉进了所谓「碱性水」、「抗癌苏打水」这类的圈套。 小苏打治疗癌症的谣言究竟是怎么来的呢？我们从一项临床研究的论文说起。 2016年，浙江大学的研究团队发表了一篇关于碳酸氢盐可以显著增强TACE（动脉插管化疗栓塞术）抗癌活性的文章。这本来是个很不错的临床试验，其展现的疗效数据也不错，为接受TACE治疗的患者带来了疗效的提升。 但在骗子们嘴里，有治疗作用的不是TACE治疗，而是小苏打了。再继续夸张宣传，就变成几块钱的小苏打能饿死肿瘤，有效率100%；喝苏打水抗癌，喝苏打水调节酸碱体质…… 事实上，原文仅证明了小苏打作为配合用药能提高治疗效果，根本没有设计相关试验去验证小苏打的对肿瘤的缩小率。大概是这背后的利益牵扯让小苏打一夜间变成了抗癌“神药”。 这里要特别提醒一下，如果真的有患者去尝试口服小苏打片，说不定会导致胃穿孔。如果患者听信商家广告大量摄入苏打水，短期问题可能不大，但是长期这么大量摄入，可能会引发高血压。 总之，就是骗子利用已有的临床数据做“支持”，要么隐瞒核心、要么移花接木顾左言他，骗术升级。对于这类骗术，病友一般不容易识破，不过，只要回溯原文数据，即可破局。 强行「对号入座」 骗子们善用歪理不断洗脑 在癌症治疗的江湖传言中，有一个流传甚广的说法：我有一个朋友，吃了某某神医开出来的「中药」，癌症直接治好了！ 好在现在大家的认识逐步提升，这样的套路渐渐不灵了，毕竟以讹传讹的事情太多，贸然相信很有可能会导致治疗时机的延误。 但骗子们也在不断进步，为了卖药赚钱，他们煞费苦心也是摸透了人性。这个骗局不信了？那就找个让你信服的理由！ 于是，一套一套的各类「学说」出炉了：排毒疗法，以毒攻毒，酸碱调节，食疗抗癌……在骗子嘴里，这些都是有一套完整的假说和理论的抗癌大法。所谓的假说和理论当然都是编的，但是骗子们把它编得有板有眼，对患者们还要反复提及，一遍又一遍，年复一年，谎言说上千遍，变成了“真理”。可谓是要收获先播种。 这其中的代表非“排毒”莫属。在骗子们的「排毒理论」中，他们杜撰出人体内有一些说不清道不明的东西，叫“毒素”。这些“毒素”在体内短期或者长期积累就会对人体有害，于是要想身体健康，必须排毒。排毒不仅对各种疾病有效，对癌症也是一样有神奇的治愈作用。 通常接受排毒理论的群体，都是通过节食、禁食、或者服用某种特定的所谓「保健药物」来进行排毒的。排毒概念之所以得到这么广大的认可，究其原因还是这种概念击中了群体对健康的渴望，而骗子们则是看中其有大利可图。 大肆鼓吹「抗癌产品」的公众号 这样的伪科学传播的越广，骗子们自然也不会放过肿瘤患者。来看看这样一个精心编制的弥天大谎，你会不会上当： 在骗子们嘴里，排毒疗法有这样三大“好处”： 01 治疗机理不同：传统的癌症治疗采取的是压制和姑息法，而压制和姑息对病症可能暂时性的压制和掩盖，但不能根除。长期使用副作用很大，对人体有损害。而排毒疗法采用的是系统的康复疗法，标本兼治。长期使用不但对身体无毒，并且会增强人体的免疫排毒功能，恢复人体的治愈功能。 02 药物试验对象不同：抗癌药物一般使用动物做实验，而排毒疗法药物全部使用健康人做实验，更安全。 03 药物分子大小不同：抗癌药物大多是大分子，很难透过细胞膜屏障，排毒疗法药物全部为亚原子水平的微小分子，在人体内无任何通透屏障，吸收极快。 这样一套一套看似充满诱惑的歪理说给病友听，实在是太具有欺骗性了，再配上几个案例，基本就要入套了。   面对这些精心设计的弥天大谎，病友们如何自保？无他，心中牢记2个问题：该疗法一共治了多少人，每个人结果如何？有没有发表研究论文？   记住，只要是靠谱的疗法，一定是有数据有论文，没有就是套路。   套路终极版概率治癌，免费试用 套路一个接一个，骗子到底还是花了时间和精力去运作，去设套。但是有一种套路，简单粗暴——免费试药，有效才收费。 这真是抓住了许多病友们的核心痛处，经济压力大。肿瘤的治疗是一场长期的攻坚战，每一分钱都要花在刀刃上，这是许多病友的真实写照。先前介绍的那些假药毕竟是要花钱买的，大家还会斟酌一下，但免费用药，有效才交钱，估计很多人就要上套了。 有人会问，反正免费，无效也不损失什么。这就是这个骗局的“高明”所在。 这种药一般会进行概念包装（强化抗癌药效果，提高免疫力…），一千人个试用的人里，总有几个会起效的，有可能是抗癌药的作用，也有可能是患者本身的体质原因，总之不会是“假药”效果（从科学的角度剖析，在实际上在临床试验中，使用安慰剂也同样有可能出现有效的情况）。 这种“假药”可以是面粉、是水，批量成本基本可以忽略不计，利用概率，赚少数看起来“有效”的病友的钱，而病友对此深信不疑。 套路极深！这样骗局其实很容易识破，市面上不会有药厂和医院给病友免费试用的，如果有那是临床试验。 对于癌症，我们总希望更了解它，治愈它。这是一种美好的期许，希望这种期许最终是用事实说话，而不是靠编故事，靠想象。  

在所有抗癌药物中，疗效最好的药物究竟是哪一款？ 这个问题没有准确的答案。针对不同的患者，不同的抗癌药物可能会有着天差地别的疗效。但在所有药物中，有两类药物的表现格外出色，非常符合我们对于“疗效惊艳”的认知： 其一自然是免疫治疗，以PD-1抑制剂为代表的癌症免疫治疗大家已经很熟悉了，它真正实现了晚期癌症的治愈可能；而另一个，则是被称为「魔法子弹」的ADC类药物，对于靶点契合的癌症患者，它展现出了令人震撼的治疗效果，甚至可以挽救经历多线治疗后“无药可用”的癌症患者。 在联合治疗成为抗癌首选的当下，PD-1抑制剂与ADC药物这两种疗效惊艳的抗癌药物组合在一起，又是否会迸发出1+1＞2的惊艳疗效呢？ 答案是肯定的！ 就在12月15日，默沙东宣布：美国FDA批准Pembrolizumab（帕博利珠单抗，Keytruda）联合Enfortumab Vedotin-ejfv（维恩妥尤单抗，Padcev）一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。 此次获批，美国FDA破天荒在截止日期前近5个月就批准了这个组合的适应症申请，同时这也是首个获批治疗膀胱癌的PD-1和ADC组合疗法。正是由于它横扫癌细胞的压倒性优势，医生们又给它取了个新的绰号，叫做「AK组合」（ADC药物+PD-1抑制剂K药），以此凸显它的抗癌“火力猛烈”。 至于它的火力究竟是不是如同我们所期待的那样，临床数据就是最好的佐证。就在今年10月，全球顶尖的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，「AK组合」可谓出尽风头，EV-302临床展现出了非常优异的疗效。 一句话总结就是：患者的生存期直接实现了翻倍！这是非常了不得的一项数据。 ADC药物的家族成员，靶向Nectin-4的抗癌药物Padcev 相比于大名鼎鼎的PD-1抑制剂K药，ADC类药物Padcev大家可能稍显陌生。Padcev作为一种ADC类药物，它瞄准的靶点是Nectin-4，这个靶点在多个类型的癌症，尤其是膀胱癌中高表达。 临床前的相关数据显示，Padcev的抗癌活性是基于它与表达Nectin-4的细胞结合，并将抗肿瘤药物MMAE释放到癌细胞中，导致细胞出现程序性细胞死亡（凋亡）。通俗来说，它的抗癌原理就像是生物导弹，可以精准锁定癌细胞，并实现定点爆破。 ADC类药物中一个大名鼎鼎的「神仙抗癌药」DS-8201，就是其中的代表。抗癌的精准性与有效性是这类药物最大的特点。 1+1＞2！ 两个重磅药物创造超强「AK组合」 说了这么多，临床数据是检验疗效的最佳方法。我们就来看看这对「AK组合」的具体临床情况：EV-302（同时也是KEYNOTE-A39）研究是一项开放标签、随机、对照III期试验。其招募患者的标准是未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌，评估「AK组合」联合疗法与化疗相比的疗效与安全性，研究共有886名患者入组。 在ESMO会议中，截止数据公布时，研究者们共开展了17.2个月的中位随访时间。令人震撼的数据来了： 与化疗相比，「AK组合」的患者无进展生存期出现了显著延长，达到了12.5个月，远高于化疗组患者的6.3个月，进展或死亡风险降低了55%； 与化疗组相比，「AK组合」的患者总生存期同样出现了显著延长的趋势，中位生存期达到了31.5个月，较化疗组的16.1个月相比近乎翻倍，同时患者的死亡风险降低了53%； 客观缓解率方面，「AK组合」也有明显的优势，与化疗组的客观缓解率分别为68%和44%； 还有一个非常惊艳的数字，「AK组合」为患者带来的完全缓解率（CR）达到了29%，部分缓解（PR）为39%！近三分之一的患者都实现了完全缓解，这个数据也远高于化疗组患者的12%。 最后，在安全性方面，「AK组合」的表现也足够让我们安心：本次临床中，这对组合最常见的（≥3%）3级或以上不良事件（AE）是斑丘疹、高血糖、中性粒细胞减少症、外周感觉神经病、腹泻和贫血。与既往公布的数据相比未发现新的安全性问题。   即便是作为普通读者，这些数据也足以让大家感受到这对「AK组合」抗癌的猛烈火力了。幸运的是，这对组合以极快的速度通过的FDA的审核批准，也为它们在中国的获批埋下了伏笔。   相信这对药物组合也很快就将展开中国地区的临床研究与适应症申请，咚咚也将持续关注，相信不需要多久，这对火力强劲的组合就能惠及中国的癌症患者。    

1570万元！就在这两天，网友们再一次被美国药物的价格给震撼住了。   2023年12月8日，一款名为Casgevy的基因治疗药物获得美国FDA批准上市。它被获批用于治疗镰状细胞病（SCD）患者。   在这款药物的定价公布后，高达220万美元的药物价格（约合人民币1570万元）让它迅速火上热搜，夸张的价格让所有人都感到为之咋舌。当然，贵也有贵的好，在它夸张价格的背后，代表着满满的科学进步： 它是首个被FDA批准的，基于CRIPSR基因编辑技术的基因疗法。代表着一个重要的划时代突破。它将人类改变自身基因表达的「神话」转变为现实，或许也意味着人类历史上又一个「潘多拉魔盒」的开启。 「基因魔剪」——CRISPR基因编辑技术，是如何改变我们生活的 我们首先从人类的DNA遗传物质说起。 提起DNA，相信大家都不算陌生。我们身体的每一个信息都写入在体内的基因中，这些遗传物质忠实的记录着生命的基本构造和性能，决定了我们的高矮胖瘦、皮肤黑白、性格外貌，决定了我们的一切。 可是，当有一天，如果我们愕然的发现一把叫做“CRISPR基因编辑”的技术可以用来修改我们的基因——这对我们来说真的是一种非常奇妙的体验，它同时也有一个更为形象的名字——基因魔剪。 2012年6月28日，我们迎来了一个崭新的医学世界。这一天，顶尖学术期刊《科学》杂志刊载了一篇的历史性的论文，介绍了被称为“CRISPR”的全新基因组编辑工具，在医学界掀起了轩然大波。 它的诞生充满了偶然的色彩：CRISPR技术最初来源于原核生物的一种“免疫系统”，这是被用于防御致命病毒的一种生理机制。通过一系列的生物学操作，这种机制竟可以被我们人为控制，去调节我们自身的基因。 最初发现这个现象的，是一个正在攻读博士学位的学生，他将这种现象称：ClusteredRegularly Inter-Spaced Palindromic Repeats，CRISPR的命名就这样诞生了。 在接下来的十年里，CRISPR颠覆了整个生物医疗技术领域，不仅大大加速了基础科学的研发进程，也带来了许多有望从根本上治愈疾病的创新疗法。 2015年《科学》杂志将CRISPR评为年度科学突破；2020年，带来这一技术的两名科学家也斩获了诺贝尔化学奖的殊荣（值得一提的是，华人科学家张锋教授也在CRISPR技术的运用中起到了关键性的作用）。 时值今日，首个CRISPR技术落地的临床疗法终于诞生了。抛开它目前的定价不谈，这仅仅只是CRISPR技术能为人类带来变化的冰山一角。 而究竟是打开临床医学的新大门，还是打开一个「潘多拉魔盒」？这一切，都要看执着这把“剪刀”的手，是否有着一颗赤诚的初心了。 有的“疯狂科学家”用它作恶： 2017年3月至2018年11月，中国学者贺建奎通过伪造伦理审查书，招募了8对感染艾滋病的夫妇志愿者参与其“基因编辑婴儿胚胎”的试验，最终有2名志愿者怀孕，其中一名生下了震惊世界的双胞胎基因编辑女婴露露和娜娜。 这种完全不顾伦理和婴儿健康的鲁莽行为让疯狂的学者付出了代价：被判处三年有期徒刑，同时他还把脸丢到了全世界：被《自然》杂志评选为2018年十大人物，被称为“CRISPR流氓”。   而另一方面，也有赤诚的科学家们希望通过CRISPR的跨时代技术，为癌症治疗带来全新的希望。   2016年10月，四川华西医院正式启动了一项利用基因编辑技术（CRISPR-Cas9）改造T细胞进而用来抗癌的临床试验，当年10月28日，第一位肺癌志愿者接受了基因编辑改造后的T细胞回输治疗（与贺建奎最本质的区别是，这个临床试验只改变了免疫细胞的基因情况，而贺建奎是直接对人体胚胎进行基因编辑）。 这是全球范围内CRISPR-Cas9基因编辑技术第一次用于人体试验。这则消息引起了国内外专业媒体的高度关注，甚至连顶尖的学术杂志《自然》都为此发了新闻稿。在华西医院启动第一项用于癌症患者的临床试验以后，世界各国陆陆续续都启动了类似的临床试验。   2020年4月27日，卢铀教授主持的全球首个基因编辑技术改造T细胞治疗晚期难治性非小细胞肺癌的临床试验结果，正式发表在了《自然.医学》杂志上。   这个临床试验入组的都是其他多种标准治疗失败的晚期、难治性非小细胞肺癌患者，坦率地讲这些病友如果不参加这个临床试验，事实上也已经不存在公认有效的其他治疗方案，因此让这样一批极端难治的晚期肺癌患者来参加这个充满风险和未知的临床试验，是符合伦理要求的。   卢铀教授的团队所采用的治疗方案，是先从患者外周血中把单个核细胞分离出来，然后利用基因编辑技术把这群细胞中的PD-1基因敲除，然后利用专门的培养基、细胞因子和刺激因子把其中的T细胞扩增和活化出来，回输给患者。下图是临床试验大致的流程图：     共有17名晚期难治的非小细胞肺癌患者入组。 试验过程中需要研究者们为患者抽血，送至实验室进行改造，最后将改造完成的免疫细胞回输给患者，这个过程平均需要25天。最终12名患者接受了基因编辑改造的T细胞回输治疗，平均每个人回输的细胞总数是1.33*109，治疗结果达成到了我们的初步预期： 安全性值得肯定 12位患者中没有3级以及3级以上较为严重的不良反应，发生的都是1-2级常见的输液反应、骨髓抑制等。 其中1名患者出现了1级的心律失常，考虑和回输的细胞中少量T细胞可能攻击了心脏细胞有关，不过该患者经过积极治疗，副作用缓解，后续还接受了第2、第3次细胞回输，并未出现严重的不良反应。 免疫疗效值得肯定 基因编辑改造以后的T细胞可以长期在患者的外周血以及肿瘤组织中找到，持续的时间甚至超过1年以上。而患者在接受基因编辑改造的T细胞回输以后，外周血以及肿瘤组织中T细胞的类别、多样性都发生了改变，甚至出现了一部分高度怀疑是特异性针对癌细胞的抗癌的T细胞，这类细胞的比例有所提高。此外，基因编辑的T细胞回输以后，抗癌的细胞因子分泌增加了。 种种迹象表明，基因编辑改造的T细胞有一定的作用。   从临床疗效上来说，具备一定的抗癌实际疗效，但仍有改进空间 12位晚期难治性的非小细胞肺癌患者接受治疗，2名患者疾病稳定，中位总生存期为42.6周。其中1名疗效维持时间最久的患者疗效维持时间76周，这位患者治疗后1年，复查PET-CT发现全身的病灶只剩下1处残留代谢活性。     一个晚期复发难治的非小细胞肺癌，基因编辑改造后的T细胞回输让这位患者疗效维持了76周，实属不易，也让研发这项技术的科学团队看到了一线希望。不过，12个志愿者里只有1个这样不错的案例，总体而言疗效还是有待提升。 究其可能的原因，主要有三点： 01 首先，是2016年时所采用的基因编辑技术还比较落后，整体的基因编辑效率偏低，大约只有5%左右的细胞完成了编辑。 02 其次，患者外周血中分离的单个核细胞中真正能识别癌细胞、真正能抗癌的T细胞比例很低，未经筛选直接基因编辑，哪怕最终扩增的T细胞总数达到了上亿个细胞，但是其中真正能抗癌的T细胞可能只有几万、十几万个，依然数量有限。 03 最后，癌细胞极其聪明，会开发出多种针对性的免疫逃逸的办法，单独使用T细胞回输，即使有效，疗效也很难长期保持。未来，或许需要考虑更复杂的设计或者联合治疗。   […]

相信最近大家一定关注到我们自研5G芯片诞生的新闻了。   2023年8月，在华为新品发布会上，「遥遥领先」的中国自研5G芯片麒麟9000S登场，经历了1566天的无理制裁和封锁后，华为成功带来了我国的首款5G芯片，打破了一直以来海外的技术垄断。不管是不是华为的粉丝，我们都值得为之振奋与喝彩。     而就在最近，我们的国产抗癌药物也迎来了相同的高光时刻！而且取得的成绩更加辉煌：国产抗癌药成功「出海」在美国获批，在美售价比国内涨超了30倍！   国产抗癌药出海收割，价格涨超30倍 2023年10月29日，君实生物宣布：其自主研发的PD-1抑制剂特瑞普利单抗获批在美国上市，这是美国FDA批准上市的首个中国自主研发和生产的创新生物药； 无独有偶，2023年11月8日，和黄医药宣布：自主研发的抗肿瘤新药呋喹替尼经美国食品药品监督管理局（FDA）批准在美国上市，适应证是成人转移性结直肠癌。   更重要的是，这两者的在美国的定价都大大超乎了我们的想象。美国一盒5mg*21粒的呋喹替尼定价为25200美元，合计人民币约18万元；而特瑞普利单抗在美的价格为8892.03美元/支，折合成合成人民币约6.36万元/支。   而在中国，这两种药物目前均已纳入医保，在医保报销前的价格分别为呋喹替尼7500元/盒，特瑞普利单抗1912.96元/支。两种药物在美的售价分别是国内价格的24倍与33倍！   这就是我们药物研发能力迎头赶上，原研药的出海能为我们带来的自豪！我们也真的能有这份底气，告诉全世界我们的新药研发能力可以站在世界的最前端，中国人能享受到最先进的医疗水平！   PD-1抑制剂价差反转，是强大的药物研发能力给我们带来的底气 如果我们面前有一位“资深”的癌症患者，那他一定会告诉你在过去，癌症患者们想用上一款抗肿瘤新药有多难。 2014年，第一款癌症免疫治疗药物PD-1抑制剂于美国与日本上市，为癌症患者们带来了划时代的惊艳疗效。但受限于新药准入制度，直到2018年第一款PD-1才在中国获批上市。 在PD-1抑制剂真空的这四年间，我们的癌症患者及家属们为了“救命”，不惜远赴香港、日本等地的「黑市」，以每月8万元人民币的高昂价格购买PD-1抑制剂，为此还要百般与海关的官员沟通解释，规避药品走私的风险。而即便是在它真正在中国上市以后，最初的治疗费用同样不菲，高达2-3万元/月。 对于正常家庭而言，无论是每月8万元，还是每月2-3万元，都是一笔沉重到难以负担的开销。「望药兴叹」成为了那个阶段癌症患者们的常态。 情况的转变，是从第一个国产的原研PD-1抑制剂获批上市开始的。随着越来越多的原研PD-1抑制剂在国内获批上市，我们终于迎来了负担得起的「抗癌神药」。 2019年11月，首个PD-1抑制剂正式纳入医保基药目录，让PD-1抑制剂的价格降至每月2000余元。“抗癌神药”真正飞入寻常患者家，为患者带来实实在在的治疗获益。 而现在，我们迎来了国产原研抗癌药第三个阶段：扬帆！出海！在海外，我们的原研抗癌药可以设定更高的价格，来为后续更多的药物创新与研发积蓄力量，形成一个正向的良性循环。 特瑞普利单抗做到了，呋喹替尼也做到了，相信在未来，还会有更多的原研国产抗癌药扬帆出海，这是我们强大的药物研发能力给我们带来的底气。 只有掌握了核心医疗的核心技术，我们才能把握生存的权利 我们把内容再发散一点，拥有新药原研能力的重要性毋庸置疑，它的不断进步，一定是我们最核心的技术——一切的科技都基于人的不断努力创新，而医药的进步，才能保障我们作为“人”的基本权利，生存。关于这一点，我们可以从一个故事说起： 在非洲存在一种致命的传染性疾病，被当地人称作“昏睡病”：患者的中枢神经被感染之后，会导致患者精神错乱、突发昏迷，最终死亡。这个致命疾病威胁着数百万人口的生命。 幸运的是，一家法国制药公司在研发抗癌药物时，无意中发现一种叫“依氟鸟氨酸”的药物成分，可以用于治疗“昏睡病”，被非洲患者群体誉为“复活之药”。 依氟鸟氨酸化学式 但由于这种治疗方法漫长而昂贵，除了少数有钱人，大部分穷人都用不起。更糟糕的是，由于“昏睡病”只发生在最贫穷的非洲地区，患者虽多，买的起药的人却很少，持有专利的原研药生产商干脆停止了生产。这回连少数非洲的有钱人也用不上药了，只能无奈“等死”。 有药不生产，眼看着这种疾病威胁着几百万患者的生命，制药厂却对药物生产置之不理——生产需要成本，但生产之后根本卖不出去。患者们和慈善机构都对此无能无力。 可很快，药厂忽然恢复了这种药物的生产，因为又有另一个研究机构发现了这种药物的其他用处——加入护肤品中，它可以控制女性脸部的毛发生长。数百万条患者的生命，比不上女性护肤品中的一点点美容作用。从这个故事来看，“生命无价”这个定义，只是资本面前一个“正义的悖论”。 对这些非洲人民来说，只有真正掌握了原研药物的核心专利技术，才能真正保障人民生存的权利。同样的，对我们也是如此，这个道理放之四海而皆准。 如果胜利有颜色，那它一定是中国红！ 原研药物如此重要，我们想必都认识到了。但与之矛盾的是，原研药物的研发需要具备大量基础科学的进步与雄厚的研发资金。在过去，中国始终不具备这样的研发能力，能做的就只有承受高额的药价与待药物专利保护期过后进行仿制药的制作。但20年的时间差，却是所有患者生命不能承受之痛。 幸运的是，中国的医疗领域没有让我们等待太久！这群无双的“国士”，中国的医药研究者们仅花费了短短二十年时间，就做到了发达国家们百年底蕴才可完成的工作。从2011年中国第一个自主研发的小分子靶向药物埃克替尼问世，再到如今我们已经成为了全球最顶尖癌症学术会议，诸如ASCO会议、ESMO会议的常客，我们的临床数据能让世界都为之喝彩，这也正是我们的底气。 中国制药企业起步晚，但我们看得到它的进步，近些年来的成果和成就，充分体现了中国学者的智慧，也标志着民族医药企业已经从仿制走向了创新，为我们的患者带来了全球最顶尖的治疗药物。 中国的药物研发水平如今已经迎头赶上世界领先水平，可以骄傲的说，我们的原研药物也已经属于世界的顶尖水平。无论在哪一个领域，如今我们终于可以充满底气的说上一句：如果胜利有颜色，那它一定是中国红！  

如果评选近100年来医学领域的重大成功，抗生素绝对有一席之地。自诞生以来，各种抗生素就是人们对抗细菌感染的法宝，也为二战后平均寿命的增长做出了很大贡献。   但是随着抗生素的普及，又产生了一个新的问题——多重耐药菌，也被人们称为“超级细菌”。 每年都有不少“超级细菌”导致严重感染甚至死亡的案例发生。特别是一些免疫力较弱，本身就需要预防性使用抗生素的人，更易发生耐药菌的感染。好在最近科学家们找到了耐药菌的一个命门。 近日，埃默里大学医学院通过粪菌移植成功清除了肾移植患者体内的耐药菌[1]。完成FMT治疗的9名肾移植患者中有8人多重耐药菌（MDRO）培养成阴性。而且相比未接受FMT治疗的类似患者，接受FMT治疗的患者复发MDRO感染也更晚。 关于肠道菌，咚咚已经介绍过不少了，它可以增强免疫治疗效果，预防化疗后的腹泻，在癌症治疗中起了不小的作用。但其实肠道菌也不都是“好人”，很大一部分肠道菌属于机会致病菌，平时可以为人体健康添砖加瓦，但抵抗力弱时也能感染人体，造成疾病。 像癌症治疗中的化疗、器官移植后的抗排异治疗，都会削弱人体免疫力，给机会致病菌以机会，这时往往就需要预防性应用抗生素，来避免机会致病菌造成的感染。但长期使用抗生素又会让患者体内的机会致病菌产生耐药性，万一还是发生了感染会更加难以处理。 不过细菌产生耐药性也是有代价的，在没有相应抗生素的环境中，耐药菌其实竞争不过没有耐药性的细菌。换句话说，我们可以用没有耐药性的细菌去竞争性清除免疫抑制患者体内的耐药菌，比如粪菌移植。 本次研究一共纳入了11名肾移植患者。他们都曾出现过MDRO感染，并在感染后经粪便培养证实肠道内仍有MDRO定植。他们感染的MDRO包括耐碳青霉烯类肠杆菌（CRE）、产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌（ESBL，对多种头孢菌素、青霉素、单环类抗生素耐药）、耐万古霉素肠球菌（VRE）和多重耐药铜绿假单胞菌（MDRP）。 在研究中，有5名患者在开始FMT前预先观察了36天，所有这5名患者体内的MRDO均保持存在，无一人清除。 之后，10名患者接受了第一轮FMT治疗： 36天后，其中6人体内的MRDO转阴。MRDO未转阴的4位患者中，除1人受疫情影响退出外，其余3位又接受了第二轮FMT治疗，36天后其中2人体内MRDO转阴。 进一步的分析也证实，他们体内的耐药菌被同种的非耐药菌所取代。治疗过程中也没有发生FMT相关的严重不良反应。 也就是说9名按计划完成治疗的患者中，8人体内的MRDO都通过FMT成功清除。而且相比埃默里大学医院PREMIX肾移植队列中的类似患者，研究中接受FMT治疗的患者MRDO感染复发的时间也被明显推迟。 接受FMT治疗的患者，MDRO感染被推迟 在抗生素使用日益广泛的今天，耐药菌定植和感染的增多一直被认为是一个不可避免的问题。而通过FMT清除耐药菌，或许还能成为解决这一问题的突破口。 参考文献： [1]. Woodworth M H, Conrad R E, Haldopoulos M, et al. Fecal microbiota transplantation promotes reduction of antimicrobial resistance by strain replacement[J]. Science Translational Medicine, 2023, 15(720): eabo2750.  

患了癌症，到底去哪家医院最权威？哪家医院可以得到最好的治疗？   相信所有癌症患者或癌症家属都会存在这样的疑问。癌症作为我们人类面对的最为复杂的一类病症，到底怎么样才能找到一家顶尖权威、能给我们最好治疗方案的医院？ 对于这个问题，不少患者都处在盲人摸象的状态，只能听人介绍或是百度查询，最后的结果总是不尽如人意。 现在我们有了一个相对权威的答案了！最新发布的2023年度复旦版《中国医院排行榜》，来了！ 从2010年开始，复旦大学医院管理研究所每年都会推出上一年度的《中国医院专科声誉排行榜》和《中国医院排行榜》。这份榜单，由来自中华医学会、中国医师协会的4000多名专家参与评审，综合考虑学科建设、临床技术与医疗质量、科研水平等三方面因素，是一份业内公认靠谱的榜单。  在这份榜单上，不仅有全国医院的综合排名，同样有着肿瘤科室的专业排名，让咱们清清楚楚的找到治疗癌症最权威的医院。有了这份榜单，治疗肿瘤找医院就容易多了。 让我们来看看，2023年，到底去哪家医院问诊最合适： PART1 进入综合排名前25的，是这些医院 从综合排名医院的地区分布来看，我国医疗资源分布还是重点集中在北上广等特大城市，你所在的城市有医院上榜吗？ 当然，可能有的朋友会担心综合排名而非肿瘤专科治疗的排名，对肿瘤患者来说可能并不适用。在这次2023年度复旦版《中国医院排行榜》中，同样还发布了肿瘤学专科前十名的医院排名，大家不妨也可以参考这个排名： PART2 进入肿瘤专科排名前10的，是这些医院 结合综合排名与肿瘤学科的专业排名，希望这份排行榜单能帮助你找到更加权威的肿瘤治疗医院。  

在癌症中，有几个一度被认为“不可成药”的治疗靶点，比如KRAS、TP53、磷酸酶等等。它们“不可成药”的原因各有不同，但都有一个共同的原因——位于细胞内部。 因为细胞内部是抗体类药物无法触及的区域，只能依靠小分子药物去靶向。不过最近，杜克大学的科学家们利用一种特殊的抗体——二聚体IgA（dIgA）实现了细胞内靶点的靶向治疗[1]。 这种抗体可以通过上皮细胞表面的IgA/IgM 聚合免疫球蛋白受体（PIGR）进入细胞，与细胞内部的靶蛋白结合，并促使细胞把靶蛋白排出体外。 在小鼠中，靶向相应突变蛋白的dIgA抗体有效抑制了KRASG12D突变卵巢癌、KRASG12D突变肺癌和IDH1R132H突变结肠癌的生长。 dIgA可以进入肿瘤细胞，靶向细胞内靶点 抗体类药物如今已经是癌症治疗领域一支重要的力量，免疫治疗有帕博利珠单抗，靶向治疗有曲妥珠单抗，以及当前的热点抗体偶联药物（ADC）。不过这些不同的抗体类药物，绝大部分使用的都是同一类抗体——IgG。 而在人体中，除了最常见的IgG以外，还有IgM、IgA、IgD和IgE四类抗体，它们的职责各有侧重，共同构成人体的免疫屏障。这些其它类别的抗体其实也可以做成药物，而且有一些特殊的性质可以利用。 像IgA，它有一种特殊的二聚体形式（dIgA），可以被黏膜上皮细胞通过PIGR摄取后分泌到黏膜表面，是参与粘膜免疫的主要抗体，构成人体第一道防线。而大部分上皮来源的肿瘤细胞表面同样有PIGR，可以摄取dIgA。这一特点或许可以用来靶向癌细胞内的靶点，比如KRAS。 dIgA被上皮细胞摄取并分泌到黏膜表面 研究人员生成了针对KRASG12D突变的dIgA抗体，在KRASG12D突变卵巢癌细胞中测试了它靶向细胞内KRASG12D突变蛋白的能力。结果显示，dIgA抗体成功进入癌细胞内部，捕获细胞内的KRASG12D突变蛋白，最终一同被排出细胞，导致癌细胞内KRASG12D蛋白浓度降低，而且野生型KRAS的细胞不会受到影响。 dIgA（绿色）进入细胞，捕获KRASG12D蛋白（红色） 在KRASG12D突变卵巢癌小鼠中，靶向KRASG12D的dIgA也有效抑制了肿瘤的生长，治疗效果与在研的小分子KRASG12D抑制剂MRTX1133相似。而且由于抗体的体内半衰期较长，治疗期间也不用像MRTX1133那样频繁的给药。 靶向KRASG12D的dIgA有效抑制肿瘤生长，程度与MRTX1133类似 此外，研究人员还在普遍表达PIGR的肺癌和PIGR表达水平相对较低的结肠癌小鼠模型中，测试了靶向KRASG12D和IDH1R132H的dIgA抗体的治疗效果，均有效抑制了肿瘤的生长。 研究人员表示，PIGR在大多数上皮来源的恶性肿瘤中均有表达，使用dIgA靶向细胞内蛋白的方法或许还可以用于更多种类的癌症。目前，他们正在进一步改良治疗用的dIgA抗体，延长其在体内的有效时间，并改进dIgA的生产方式，希望最终将其推向临床。 参考文献： [1]. Biswas S, Mandal G, Anadon C M, et al. Targeting intracellular oncoproteins with dimeric IgA promotes expulsion from the cytoplasm and immune-mediated control of epithelial cancers[J]. Immunity, 2023.  

寒冬来临，咚咚为患者朋友们带来一则暖心消息啦！   近日，我们从中国癌症基金会官网获悉，为减轻患者经济负担，简化申请流程，提高患者获得O药治疗可及性，基金会将对“欧狄沃患者援助项目”中一线治疗晚期/转移性胃癌、胃食管连接部癌/食管腺癌适应症及一线治疗晚期/转移性食管鳞癌适应症[1]调整援助方案：患者完成原第一年度援助周期（两个阶段）进入第二年度援助周期时，能够继续从欧狄沃治疗中获益且未发生疾病进展或产生不可接受的毒性，即可获得第二年度内的药品援助。 中国癌症基金会官网截图 读起来有点绕口，先来简单解释一下这个新方案：晚期一线胃癌/食管癌患者完成第一年度援助申请与治疗后，即可获得第二年度赠药，直至疾病进展或参与项目满24个月。   粗略折算下来，原来的援助项目是1年14万左右，现在是2年14万左右，患友们的购药支出最多可再降50%。如果再叠加地方城市医疗保险，支出还可进一步减少！下图为根据以上信息所整理的直观展示，图片来自中国网。      不得不说，这两天对于上消化道癌症患者，尤其是胃癌患者，应该是分外暖心的。11月29日，我们刚刚度过了第五个“胃癌关爱日”，在社会各界的关爱中，体会到抗癌不孤单；紧接着又收到了“欧狄沃患者援助计划更新”的消息，让抗癌减负担落到了实处。   下面让咚咚给大家详细解读一下升级后的患者援助项目以及各位最关心的“数学题”，一定要看完！   更长生存证据 更足用药信心   2021年，O药（欧狄沃/纳武利尤单抗）联合化疗成为首个在中国获批晚期胃癌一线治疗适应症的免疫治疗，并在晚期食管癌一线治疗适应症的获批后首度完成了对上消化道肿瘤一线治疗的全覆盖，是领域内当之无愧的先行者。不过对患者来说，新药获批适应症只是第一步，能否坚持用药，用药后能否实现更长生存才是更重要的考虑。 在这一点上，O药也有大型Ⅲ期临床长期随访数据作为支撑。以CheckMate-649中国亚组两年随访结果为例[2]：接受纳武利尤单抗治疗方案的患者中，有接近40%中国患者生存超过两年[3]，超过40%的晚期胃癌患者在接受治疗第二年时疾病无进展，两年无进展生存率接近30%[3]。 在2021年，咚咚曾经分享过一位入组CheckMate-649的晚期胃癌患者。这位年过七旬的马奶奶，在经历了纳武利尤单抗治疗后，不仅实现了临床治愈，而且身体愈发硬朗，每天还可以下地做农活。如今，马奶奶的总生存期目前已经迈向7年大关，她的故事给了无数晚期胃癌患者更加有血有肉的信心。点击查看马奶奶的故事👉晚期胃癌第四年，七旬奶奶身体硬朗，每天还能下地干农活 叠加城市普惠医保 费用还能再降低   接下来咚咚就和大家一起聊聊最关心的事情：对于患友来说，新方案到底能省多少钱？ 临床上使用纳武利尤单治疗方案会根据患者的实际情况有所差别，因此相应的用药支出也略有不同，从上文的图片中可以看到，如果患者接受360mg/次、每3周一次方案进行治疗，只要自付4次，即可获得后续最多两年的赠药，相当于两年治疗只需14万元左右，相比原方案可以再省50%。有部分患友是在更新之前加入了项目，关于新旧桥接方案的疑问，可以直接拨打基金会欧狄沃患者援助项目热线400 669 0906进行咨询。 除了患者慈善项目的升级，现在很多城市都开通了具有本地属性的补充医疗保险，像O药这样的创新特药早早就进入了报销范围。参加援助计划的患友们可以继续叠加补充医疗保险，用药支出再降低！以上海和广州为例，咚咚帮大家查好了相关政策。 上海 O药适用于“沪惠保”中“特定高额药品费用保险金赔付政策”。在参加患者援助项目的基础上，保险期内，非带病参保的患者可以再报销70%；即使是带病参保，也可以享30%的报销。具体报销理赔的流程可以查阅“沪惠保”微信公众号。 广州 O药适用于“穗岁康”中“待遇二，住院合规药品费用和检验检查费用补偿”以及“待遇三，门诊合规药品费用补偿”。在保险期内，扣除相应免赔额后患者的用药支出可以分别按照70%和50%进行报销。同样的，符合要求的患者可以在参加患者援助项目之后，还能就自费的部分再进行报销。具体报销理赔的流程可以查阅“穗岁康”微信公众号。   写到这里，咚咚不得不感慨，这是一个好时代。一方面，不断涌现的治疗药物填补了过去肿瘤治疗在药物上的匮乏，尤其是免疫治疗的飞速发展，大家有目共睹；另一方面，政府、企业、基金会等社会各方组成的合力，支持起了越来越多的患者援助项目和创新支付政策，让药物可及性持续提升。相信未来，患者可以用更低的费用获益于前沿药物，争取更长生存！     参考资料： [1]. 纳武利尤单抗联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌和纳武利尤单抗联合氟嘧啶类和含铂化疗用于一线治疗晚期或转移性食管鳞癌。 [2]. Lin Shen, Yuxian Bai, Xiaoyan Lin, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy vs chemotherapy in patients with […]

中国是一个美食之国，在癌症中跟“吃”有关的消化道癌症也尤为常见。几个月前《人民日报》就曾发布了一个令人震惊的数据——全球近一半胃癌在中国。     不过，胃癌并非不治之症。最近MSKCC就在顶级医学期刊《柳叶刀》的子刊上发表了一种新的胃食管癌（包括胃癌、食管癌和胃食管交界癌）治疗方法——联合使用多靶点酪氨酸激酶抑制剂瑞戈非尼、PD-1抑制剂O药和FOLFOX方案化疗[1]。 初步研究中可评估的35名患者，34人都能观察到临床获益： ● 6名患者基线时无可测量疾病，在治疗过程中保持病情稳定； ● 29名患者基线时有可测量疾病的患者，客观缓解率76%； ● 整体中位无进展生存期13个月，获得缓解的患者中位缓解持续17个月。   近年来，胃癌的治疗有了不少进展，靶向药、ADC、免疫治疗等多种不同的新型疗法都开始进入胃癌领域。特别是免疫治疗，已经在晚期胃癌中实现了部分患者的长期获益，只是获益的比例有些不尽如人意。 在O药联合化疗治疗晚期胃食管癌的CheckMate-649研究中，免疫治疗的加入让患者的中位生存期延长了2个月，17%的患者存活时间超过3年，但更多的患者最终还是耐药复发[2,3]。有没有更给力一些的疗法？ 瑞戈非尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，除了通常用于抗血管生成之外，还具有激活NK细胞和CD8+T细胞的能力，并能抑制肿瘤相关巨噬细胞和Treg细胞的免疫抑制作用[4]。它与免疫治疗联合应用或许能带来1+1>2的效果。 瑞戈非尼多角度辅助免疫治疗   本次临床试验一共入组了39名HER2阴性的晚期胃食管腺癌患者，35人被纳入疗效分析，中位年龄57岁，女性占26%。其中，29人在基线时有可测量的疾病。 在瑞戈非尼+O药+化疗的治疗后，29名基线有可测量疾病的患者中有3人完全缓解，19人部分缓解，6人病情稳定，仅1人进展。而基线时无可测量疾病的6名患者也都在治疗后保持病情稳定。 研究中患者的肿瘤负担变化 中位随访18.1个月后，研究中27名患者仍存活，14名患者保持缓解状态，中位无进展生存期达到了13个月，一年时的无进展生存率和总生存率分别为51%和85%。 作为对比，在此前的CheckMate-649研究中，O药+化疗的治疗下，类似患者中位无进展生存期7.7个月，1年无进展生存率33%，1年总生存率55%。瑞戈非尼的加入显著提高了胃食管癌免疫治疗的效果。   35名患者的无进展生存曲线和总生存曲线 进一步分析还显示，研究中PD-L1阴性患者客观缓解率75%，阳性患者77%，两者并没有显著的差异。PD-L1表达状况并不会影响瑞戈非尼+O药+化疗三药联合方案的治疗效果。 而在安全性方面，研究中3级或以上不良反应发生率79%，常见的严重不良反应包括中性粒细胞减少、高血压、皮肤问题和贫血，有5名患者需要停用O药，7名患者停用瑞戈非尼，5名患者减少瑞戈非尼剂量。未发生治疗相关的死亡。 目前，研究人员正在准备后续的3期临床试验，进一步验证这一疗法的效果，让更多患者能从中获益。     参考文献： [1]. Kaur G, Kyte D, Reeve B B, et al. Patient-reported outcome monitoring in a routine paediatric oncology setting: challenges and opportunities[J]. The Lancet Oncology, 2019, 20(1): 19-20. […]

在抗癌药物的研发中，有不少一度被认为“不可成药”的靶点，比如KRAS，比如P53，比如酪氨酸磷酸酶。如今KRAS和P53的“不可成药”魔咒都已被打破，而酪氨酸磷酸酶的魔咒最近也被打破了。   不久前，美国布罗得研究所联合药企AbbVie和麻省总医院，开发出了首个酪氨酸磷酸酶抑制剂AC484[1]。它可以抑制PTPN1和PTPN2两种酪氨酸磷酸酶，增加T细胞活性的同时，也让肿瘤对免疫治疗更加敏感，两面夹击肿瘤。 在四种不同的肿瘤小鼠模型中，AC484都产生了与PD-1相当或更强的疗效，对PD-1耐药肿瘤也有效。 在各种抗癌靶向药名字中，最常出现的两个字是什么？答案一定是“替尼”，比如EGFR靶向药奥希替尼、ALK靶向药劳拉替尼等等。这些各种“替尼”其实都属于同一类药物——酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。 在人体中，蛋白质酪氨酸残基上的磷酸化和去磷酸化是十分常见的一种信号传递方式，各种“替尼”就是抑制催化磷酸化过程的酪氨酸激酶，阻断相应信号通路，产生治疗癌症的作用。而与之相反，在另一些信号通路中，抑制去磷酸化过程的磷酸酶，也可以用来治疗癌症。 比如磷酸酶PTPN1和PTPN2，可以减弱多种促炎细胞因子和TCR的信号，让T细胞变得迟钝。肿瘤中的PTPN2缺失可以让其对IFNγ的治疗更为敏感，而T细胞中的PTPN1或PTPN2缺失还能增强T细胞活性。也就是说，靶向PTPN1和PTPN2不但可以增强免疫活性，还能增强肿瘤对免疫治疗的敏感性，从两个方向夹击肿瘤，只是靶向它们却很难。 这是因为，人体中各种磷酸酶的活性位点极性很高，需要同样强极性的分子才能抑制其活性，而这又会阻碍药物进入细胞。磷酸酶也因此一度被认为是与KRAS、P53等一样“不可成药”的靶点。 幸好随着计算机分子模拟技术的进步，科学家们设计出了一种通过改变蛋白结构抑制PTPN1和PTPN2功能的小分子药物AC484。 与PTPN2结合的AC484（绿色部分） 接下来，研究人员在4种肿瘤（包括黑色素瘤、胰腺癌和2种乳腺癌）的小鼠模型中比较了AC484和PD-1的疗效。在全部四种模型中，AC484对肿瘤的抑制作用都与PD-1相当或更好。特别是原本对PD-1耐药的两种乳腺癌（4T1和EMT-6），AC484也能产生明显的治疗效果。   四种小鼠模型中，AC484都产生了与PD-1相当或更强的治疗效果 另外，在一种结直肠癌模型中，AC484和PD-1的联用进一步增加了疗效和小鼠的生存率。   AC484与PD-1联用，进一步提升治疗效果 进一步的研究发现，AC484治疗后，肿瘤中的CD8+T细胞和NK细胞数量明显增多，并能深入肿瘤内部。巨噬细胞、单核细胞等髓系细胞也会移向促炎表型，产生更多的促炎细胞因子，再次强化抗肿瘤免疫。 而且，相比于PD-1治疗，AC484的治疗还减少了T细胞中Tox、Itgav和Itgav等衰竭相关基因的表达，并增加了Il7r,、Sell,、Lef1和Tcf7等记忆表型相关基因表达。AC484还可以接近T细胞衰竭这个免疫治疗中最大的难题。 目前，布罗得研究所的研究人员正在与AbbVie等其他团队的科学家合作，设计之后的临床试验，并计划探寻预测AC484治疗效果的标志物。     参考文献： [1]. Baumgartner C K, Ebrahimi-Nik H, Iracheta-Vellve A, et al. The PTPN2/PTPN1 inhibitor ABBV-CLS-484 unleashes potent anti-tumour immunity[J]. Nature, 2023: 1-13.    

中医有没有用这事，网上吵的十分厉害。有人认为中医积累了几千年临床经验一定有用的；有人认为中医纯纯智商税，一做RCT（临床对照研究）就会露馅；还有认为中医治慢病有用，治不了急病。   而就在最近，一项中药治疗急性st抬高心梗的RCT研究登上了美国顶级医学杂志JAMA[1]： 在当前标准治疗的基础上，加用中药复方制剂通心络，30天内的主要心脑血管事件（MACCE）发生率和心源性死亡率均明显下降，这些益处可以持续一年之久。   其中，MACCE包括心源性死亡、再次心梗、紧急冠脉血运重建和中风。   通心络改善急性st抬高心梗预后   急性心梗是当今世界上最常见的死亡原因之一，每年造成的死亡人数和癌症不相上下。但是癌症的疗法日新月异，而心梗的治疗已经有十余年没有重要进展了。 这倒不是心梗有多复杂，而是它太简单，就是给心脏供血的冠状动脉堵了，心肌失去了血供。 而心梗的治疗，主要就是通过介入、搭桥等再灌注治疗恢复心脏的血供，再配合一些抗血栓、减轻心肌缺血的药物。 但是，再灌注又会带来一个新的问题——缺血再灌注损伤，用中医的话说就是“虚不受补”。因为缺血缺氧已经代谢紊乱的心肌细胞，面对再灌注时涌入的富氧血液，没有能力处理掉有氧代谢产生的各种自由基，又要遭受一波自由基攻击，再损失一批心肌细胞。 缺血再灌注引起的各种损伤   正因如此，如何减轻缺血再灌注损伤一直是心梗治疗领域的重中之重。 通心络是一种中药复方制剂，体外研究显示它可以减轻人心肌细胞的缺血再灌注损伤[2]，在人类患者中也显示出促进心肌微血管灌注的能力[3]。但它能否改善心梗患者的预后，依然需要进一步的临床试验来证明。 本次研究纳入了中国各地124家医院的3777名患者，所有患者都接受了指南推荐的心梗标准治疗，包括阿司匹林、P2Y12R抑制剂（如氯吡格雷）等，87%的患者接受了再灌注治疗。其中1889名通心络组患者还要每日分三次口服通心络胶囊，持续12个月。 在心梗后30天内，通心络组患者有64人发生MACCE事件，发生率3.4%，56人发生心源性死亡，死亡率3.0%；而对照组患者99人发生MACCE事件，发生率5.2%，80人发生心源性死亡，死亡率4.2%。相比对照组，通心络降低了心梗患者30天内36%的MACCE风险和30%的心源性死亡风险。 通心络使心梗后30天内和1年内的MACCE发生率均降低   而到心梗后1年时，通心络组的MACCE发生率（5.3% vs 8.3%）和心源性死亡率（4.5% vs 6.1%）依然明显低于对照组，再次心梗的发生率更是从对照组的1.1%降低到了通心络组的0.3%。 在同期配发的评论文章中[4]，圣路易斯华盛顿大学医学院心血管科的Richard G. Bach博士认为这可能是十多年来st抬高心梗治疗领域的最大突破。但他同时也强调，通心络包含多种动植物药材，其活性成分和作用机制尚不明确，甚至可能还含有一些有害的成分。如果能继续研究，鉴定出通心络中的活性成分，或许能成为又一个“青蒿素”。     参考文献： [1]. Yang Y, Li X, Chen G, et al. Traditional Chinese Medicine Compound (Tongxinluo) and Clinical Outcomes of Patients With Acute Myocardial Infarction: […]

益生菌与肿瘤的关系，是最近几年抗癌研究中最为「火热」的主题。   无论是理论基础，还是临床研究中，我们对益生菌的了解都在日益增多。这些数量超过我们人体细胞10倍的人体菌群，全面参与了人体的日常运转。 包括肿瘤的发生与生长。近年来的研究发现，即便是在肿瘤内部，也并非是癌细胞「铁板一块」的。肿瘤内部的成分非常复杂，人体菌群也是其中重要的组成部分。这些肿瘤内部的菌群可以通过直接或间接的方式影响肿瘤的生长、生存以及抗肿瘤免疫。 举个例子，2022年2月28日，全球首个益生菌与免疫治疗结合的I期临床研究在顶尖期刊《Nature Medicine（自然·医学）》中发表。受试患者在进行免疫治疗的过程中，同步进行口服益生菌的补充，中位无进展生存期从2.5个月骤增至12.7个月，增长了近400%！ 而随着越来越多关于益生菌研究的开展，来自全球顶级癌症中心——MD安德森癌症中心的研究团队独辟蹊径，近日在《Cancer Cell》期刊中刊载了一篇研究文献，研究了有害菌会对抗癌治疗带来什么危害：   通过分析宫颈癌患者的肿瘤组织活检样本，他们发现：存在肿瘤内的惰性乳酸杆菌及其代谢产物，会改变肿瘤的代谢过程，从而增强了肿瘤对放化疗的耐药性。同时，他们发现惰性乳酸杆菌的表达水平，也与宫颈癌患者的治疗预后相关（无复发生存期和总生存期均大幅下降）。 究其原因，惰性乳酸杆菌作为一种兼性厌氧菌，在肿瘤微环境中会代谢产生大量的L-乳酸。这会直接导致癌细胞的乳酸代谢信号通路以及其它相关通路上调，提高肿瘤细胞的「生存能力」和「增殖能力」，从放化疗中存活下来。在非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈部鳞状细胞癌、皮肤癌等癌种中，都存在这样的情况。 从安德森癌症中心另辟蹊径的研究中，我们可以得到一个启示：不仅要关注我们的益生菌状态，更要关注我们体内有害菌的状态。两者最好能达成一个最佳的平衡，才能更好的帮助我们的抗癌目标达成。 如何控制有害菌？抗生素是针对所有细菌的「杀手锏」，但它会一股脑的消灭所有细菌，益生菌也会因此大量死亡，造成菌群失调的风险更大！ 在微生物层面，服用口服有益菌，来与我们体内的有害菌「争夺地盘」，形成益生菌的优势地位，是最温和，也是最佳的手段。 通常来说，我们服用益生菌来形成它的优势地位，控制有害益生菌会有四个阶段： 01 竞争期7天。益生菌会和肠道内已经存在的有害菌及中性菌展开竞争，包括竞争营养、竞争生存空间、竞争能在肠道壁上附着的位置； 02 优势期1个月。益生菌会逐渐占领上风，这时肠道内的有害菌数量已经低于益生菌，有害菌释放毒素和其它代谢产物的量也被大大减低，而我们服用的一些益生元也会帮助有益菌快速生长起来，两者产生协同作用，这个阶段益生菌将在肠内占据优势地位； 03 巩固期3个月。在这个阶段，益生菌与体内原有的有益菌一起协同作用，在肠道内的数量越来越多，而有害菌的数量则会相应大幅度减少； 04 稳定期6个月。在这个阶段益生菌将持续保持稳定，促进肠道健康，同时也可尽可能减少有害菌卷土重来。   对肿瘤患者来说，如何选到靠谱的益生菌也是一门学问。市面上的益生菌五花八门，缺少针对性的益生菌其实对患者们的帮助并不会太大。   因此，今天我们向大家推荐两款专门为癌症患者研发的益生菌产品：「乐愈达倍敏益生菌」与「乐愈达优护益生菌」，可以帮助癌症患者们的免疫治疗「加把油」，也可以更加倍护癌症患者们受放疗影响脆弱的肠胃。   专为癌症患者定制 超300篇临床文献保驾护航 癌症治疗，最重要的就是以「临床数据」说话。同样的，专为癌症患者定制的益生菌也不能含糊。 为免疫治疗期间的癌症患者定制的「倍敏益生菌」，经过层层科学与研发把关，含有植物乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、短双歧杆菌等12类益生菌。每一种益生菌种，我们详尽研究了自2017年以来超过300篇临床文献，真正让每一个菌种都具备免疫治疗相关的临床支撑。 同时，12种益生菌的菌种数量也大大超过了市面上其他的一些益生菌类型产品，在多样性上直接拉满。例如，某药用益生菌仅有长型双歧杆菌、保加利亚乳杆菌、嗜热链球菌等3个菌种；而大部分酸奶仅有保加利亚乳杆菌及嗜热链球菌两个菌种。 优护益生菌同样如此，具备动物双歧杆菌、植物乳植杆菌、长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳酪杆菌、唾液链球菌、副干酪乳酪杆菌、瑞士乳杆菌等8个益生菌种，超280篇临床研究论证，带给患者们更契合的益生菌产品。       无论在益生菌含量、保障益生菌活着到达肠道的「包埋技术」、以及益生菌与益生元的协同作用，我们推荐的两款益生菌都有专属的定制优势。   当然，服用过两款益生菌的患者朋友们也有着非常不错的反馈。具体关于两款益生菌的更多信息，欢迎大家添加客服的企业微信咨询。我们也为各位患友们预留了足够的福利，添加客服微信，并留言「咚咚癌友圈读者」，我们都可能会有赠品额外赠送哦！   扫描二维码添加客服   “点击这里”即可优惠购买       参考文献： [1]. https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(23)00328-8 [2]. https://www.mdanderson.org/newsroom/lactate-producing-bacteria-inside-tumors-promote-resistance-radiation-therapy.h00-159622590.html  

人类攻克癌症之路，每一小步都无比艰难，但在今年的ESMO大会上，却出现了一项10倍的提升。   在本次ESMO大会上公布的PAPILLON研究中，EGFR 20外显子插入突变（20ins）非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线使用Amivantamab联合化疗相比仅使用化疗：   18个月无进展生存率从3%提高到了31%，足足有10倍的提升；中位无进展生存期（PFS）从6.7个月延长至11.4个月，患者疾病进展或死亡风险降低60%。   这一数据也同期发布到了顶级医学期刊NEJM上[1]。   Amivantamab 2023年对国内的20ins NSCLC患者来说注定是不平凡的一年。1月，莫博赛替尼在国内获批，成为国内首个上市的20ins靶向药；8月，国产20ins靶向药舒沃替尼获批；10月，莫博赛替尼又因为3期临床失败，主动撤回了在美国的适应症，在国内或许也面临退市。 而除了莫博赛替尼和舒沃替尼这两个“替尼”外，世界上还有另一个20ins靶向药Amivantamab。从名字上就可以看出，Amivantamab和那两个“替尼”完全不同，是一个抗体类药物。而它其实才是全球第一个20ins靶向药。 Amivantamab是一个双特异性抗体，同时靶向EGFR和MET。它最初设计出来并不是为了针对20ins突变，而是用来应对EGFR耐药突变的，因为MET通路激活正是EGFR耐药的一个常见机制。 Amivantamab同时靶向EGFR和MET 不过一项临床前研究发现，Amivantamab对20ins突变肿瘤的治疗效果甚至比当时在研的一种20ins靶向药poziotinib还好[2]，这也让Amivantamab的后续研究改变了方向。 最终，Amivantamab凭借CHRYSALIS研究中对20ins NSCLC患者优秀的疗效[3]，于2021年获FDA快速批准用于20ins NSCLC的二线治疗，成为全球首个20ins靶向药。 但作为条件，它也必须要完成后续的III期临床研究，而Amivantamab选择直接进攻一线治疗。这一决定可谓十分冒险，莫博赛替尼就是在III期研究中进军一线治疗失败后惨遭退市。 本次Amivantamab的III期临床研究一共招募了308名未经全身治疗的20ins NSCLC患者，其中153人被随机分配接受Amivantamab联合化疗治疗，另外155人仅接受化疗。 在治疗后，Amivantamab联合化疗组患者有73%完全或部分缓解，平均肿瘤减小53%，中位缓解持续9.7个月。而化疗组患者47%获得缓解，平均肿瘤减小34%，中位缓解持续4.4个月。 这也导致Amivantamab联合化疗组患者的PFS远超化疗，达到11.4个月，而化疗组仅6.7个月。18个月时，Amivantamab联合化疗组的PFS率更是达到了31%，是化疗组的10倍。 而在总生存期方面，目前数据尚不成熟，但也显示出有利于Amivantamab联合化疗组的趋势。   Amivantamab联合化疗组患者PFS长于化疗组 安全性上，Amivantamab联合化疗组患者≥3级不良反应发生率75%，主要为中性粒细胞减少、白细胞减少和皮疹，7%的患者因不良反应停用Amivantamab。 另外，研究中有65名化疗组患者在进展后改用Amivantamab单药进行二线治疗，客观缓解率39%，中位无进展生存期6.8个月，≥3级不良反应发生率24%。 凭借这项研究，Amivantamab也成为目前唯一获得III期临床研究成功的20ins靶向药。 目前我们国产的舒沃替尼也已经开启了一线治疗的III期临床研究，正在招募患者。还有伏美替尼、YK-029A、安达替尼等多种药物治疗20ins NSCLC的研究在进行之中。感兴趣的朋友可以扫描下面的二维码和我们联系：         参考文献： [1]. Zhou C, Tang K J, Cho B C, et al. Amivantamab plus Chemotherapy in NSCLC with EGFR […]

一年前，号称“女版乔布斯”的Elizabeth Holmes因欺诈罪获刑11年3个月，她曾通过炒作“滴血验癌”的概念狂骗90亿美元。这一事件还被拍成了电影《滴血成金》。   《滴血成金》电影海报 而就在Holmes疯狂炒作揽金的时候，另一群默默无闻的科学家却努力将“滴血验癌”变成了现实。初步的研究结果近日发表在了《柳叶刀》上[1]。 研究中共有6621名参与者通过ctDNA技术进行了多癌种早期检测（MCED），发现了92例癌症疑似患者。其中，35人最终被确诊为癌症，另外57人则为假阳性。阳性预测值和阴性预测值分别达到38%和98.6%，特异性达到99.1%。 作为参考，常规的乳腺癌钼靶筛查的阳性预测值和阴性预测值分别为25.9%和99.6%，更先进些的3D钼靶筛查的阳性预测值和阴性预测值分别为24.1%和99.8%[2]。   血液检查可以说是医院里最常见的一类检查项目，血常规、生化、血沉、癌胚抗原等诸多抽血检查项目为医生了解患者病情提供了很大的帮助。但对于诊断癌症来说，最灵敏的还要数ctDNA。 ctDNA即循环肿瘤DNA，也就是肿瘤细胞死亡破裂后进入血液的DNA片段，血液里检测到ctDNA就意味着身体里可能长了肿瘤，根据ctDNA的甲基化模式也可以大致判断出肿瘤来自哪个器官。 根据MD安德森癌症中心胃肠肿瘤学系教授Scott Kopetz的估计，CT检查大约需要1000万个癌细胞才能发现异常，x光片需要10亿个癌细胞，而ctDNA仅需10万个癌细胞就能发现，比传统的影像学手段灵敏100~10000倍[3]。这也使ctDNA成为筛查肿瘤的一个重要手段。 本次临床研究共招募了6662名参与者，其中6621人完成了MCED检测，包括3681名有吸烟、癌症家族史等癌症危险因素的参与者，和2940名无癌症危险因素的参与者。 在ctDNA检查中，92人被发现为阳性，可能患有癌症。在之后为期1年的随访期间，这92人里有35人被诊断出了共计36例癌症，为真阳性；而另外57人未诊断出癌症，是假阳性。 而ctDNA检测阴性的参与者有6321人进行了癌症状态评估，86人在之后1年的随访期间发现癌症，其中38人是通过常规的癌症筛查发现的，48人是出现临床症状后检查发现的。 根据这些数据计算，ctDNA检测的阳性预测值和阴性预测值分别达到38%和98.6%，也就是检测阳性的患者有38%真有癌症，而检测阴性的患者98.6%都没有癌症。 研究中ctDNA发现的癌症 更重要的是，研究中通过ctDNA发现了1例肝内胆管癌、1例胰腺癌、1例小肠癌和1例梭形细胞癌，而且均处于I~II期，可以手术切除。这些癌症都难以在常规的体检或肿瘤筛查中发现。而对于有筛查手段的肺癌，研究中发现的11例肺癌患者中也有8人不符合低剂量螺旋CT肺癌筛查的标准。 研究人员表示，这项研究确立了ctDNA检测用于癌症早筛的可行性，不过目前还需要更大规模的研究来证明其对癌症死亡率的影响。更重要的是，ctDNA检测目前还比较昂贵，希望随着技术的进步可以在将来逐渐降价，让每个人都用得起。 参考文献： [1]. Schrag D, Beer T M, McDonnell C H, et al. Blood-based tests for multicancer early detection (PATHFINDER): a prospective cohort study[J]. The Lancet, 2023, 402(10409): 1251-1260. [2]. Zackrisson S, Lång K, Rosso A, et al. […]

乳腺癌是目前全球最常见的一类癌症，但也是治疗效果较好的一类癌症。特别是其中最常见的激素受体阳性（HR+）乳腺癌，得益于内分泌治疗，早就不是“不治之症”了。再联合上近年新出现的CDK4/6抑制剂，即使是高危型的HR+乳腺癌，4年无病生存率也能达到85.8%[1]。   不过新的问题出现了，在内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗耐药后，HR+乳腺癌患者该如何继续治疗？   今年的ESMO年会上，一种新型ADC药物Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd）为HR+乳腺癌患者带来了新的希望[2]。   Dato-DXd到底何方神圣？ Dato-DXd是一种抗体偶联药物，其上搭载的细胞毒性载荷跟大名鼎鼎的“神仙抗癌药”DS-8201完全一致，而抗体部分则是靶向Trop-2分子。 Trop-2最早发现于人类胎盘之中，成年人正常组织里表达很少，但却常见于各类肿瘤之中。Trop-2可以诱导细胞癌变，促进癌细胞的增殖和上皮间充质转化，增强肿瘤的侵袭性和耐药性，它的高表达与多种肿瘤预后不良相关。 多种肿瘤中普遍存在Trop-2的过表达 在乳腺癌中，大约80%的患者存在Trop-2分子的过表达，HER2阴性患者中的比例更高。除乳腺癌外，结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌等多种其它肿瘤里也普遍存在Trop-2过表达。这就使得Trop-2 ADC成为治疗乳腺癌等多种癌症的潜在选择。 目前，Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗已经获批用于三阴性乳腺癌的治疗，在HR+HER-乳腺癌中也让患者的中位PFS延长了1.5个月，疾病进展或死亡的风险降低34%[3]。 而同属Trop-2 ADC的Dato-DXd采用了第一三共独有的DXd ADC技术，药物链接稳定，细胞毒剂体内半衰期短，这些特点都有利于Dato-DXd发挥疗效并保证安全性[4]。那面对HR+HER2-乳腺癌，Dato-DXd的表现究竟如何呢？ 疗效更好，副作用更少 在本次年会上公布的TROPION-Breast01研究共纳入732名内分泌治疗进展或不适合内分泌治疗的患者，其中： ● 接受Dato-DXd治疗的365名患者，中位PFS 6.9个月，ORR 36.4%； ● 接受化疗的367名患者，中位PFS 4.9个月，ORR 22.9%。 Dato-DXd现在延长HR+HER-乳腺癌患者PFS 相比化疗，Dato-DXd将HR+，HER2 low/HER2-乳腺癌患者的中位PFS延长了2个月，疾病进展或死亡风险降低37%。OS数据目前尚不成熟，但也显示出了有利于Dato-DXd的趋势。 除了疗效外，安全性也是癌症治疗中必须要考虑的一个问题。ADC这类药物，以往给人们了一种副作用比较大的印象。像戈沙妥珠单抗，无论是任意级别的治疗相关不良反应（TARE）还是3级以上TARE，在III期临床试验中的发生率都要高于化疗[3,5]。 但Dato-DXd的安全性表现却完全不同。本次试验中，Dato-DXd组和化疗组患者任意级别TARE的发生率较为接近，但Dato-DXd组3级以上TARE的发生率只有20.8%，而化疗组有44.7%，比Dato-DXd多了一倍多。 Dato-DXd组患者≥3级TARE发生率只有化疗组的一半 除了HR+HER2-乳腺癌，Dato-DXd治疗三阴性乳腺癌的TROPION-Breast02研究目前也已开始，未来或许还能给这一“最毒”乳腺癌的患者带来新生。而在乳腺癌之外，本次ESMO年会上还将公布Dato-DXd治疗非小细胞肺癌的临床数据，治疗胃癌、子宫内膜癌等其它癌种的研究也在进行之中。 Dato-DXd以及第一三共采用同样技术路线的德曲妥珠单抗（DS-8201）、Ifinatamab deruxtecan（DS-7300）等系列ADC药物，也许真能成为人类战胜癌症的希望。 参考文献： [1]. Johnston S R D, Toi M, O’Shaughnessy J, et al. Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative, […]

肺癌治疗，我们终于迎来了ADC药物III期临床的首次突破！   10月20日-24日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）在西班牙马德里举办。作为全球最顶尖学术会议之一，不少重磅药物的临床数据都会在此期间公布。今年的ESMO会议一改往届的颓势，带来了不少全新的抗癌药物和与其相关的重磅临床数据。 其中，作为近年来风头正劲的全新抗癌药物，抗体偶联药物（ADC）毫无疑问延续了其「势如破竹」的态势。10月23日，来自第一三共&AZ的ADC药物——Dato-DXd针对肺癌治疗的首个III期研究TROPION-Lung01中期数据公布： 相比多西他赛，Dato-DXd展现出了中位无进展生存期的显著改善（4.4个月 vs 3.7个月），TROPION-Lung01也成为了首个ADC药物在后线治疗的非小细胞肺癌患者中，对比多西他赛取得阳性结果的III期临床研究。 亚组分析显示：针对非鳞癌患者，Dato-DXd取得的无进展生存期更长！（5.6个月 vs 3.7个月）；无论是否存在可靶向的基因突变，患者都能从中实现无进展生存期的提升，且有可靶向突变的患者获益更佳！   作为一个里程碑式的节点，TROPION-Lung01研究的阳性成果意味肺癌治疗迈入ADC治疗时代！这对患者们来说真的很重要：在肺癌患者的「治愈」拼图上，Dato-DXd添上了重要的一块，为肺癌后线治疗带来了全新的、充满希望的治疗方案！   Dato-DXd究竟有多值得大家了解，还要从抗体偶联药物（ADC）的前世今生说起。   Dato-DXd延续家族「优效基因」，开辟肺癌患者全新治疗路线 首先，Dato-DXd最值得我们称道的，是它作为抗体偶联药物，已经成为癌友们继PD-1抑制剂后最为成功的全新抗癌药物之一。新药带来新气象，它在乳腺癌、肺癌、胃癌等癌种中都取得了非常不错的成绩。 很多癌友都好奇Dato-DXd是如何实现精准杀灭癌细胞的。简单来说，它就像是一枚精准的「生物导弹」，可以精准锁定癌细胞，并通过细胞毒药物实现肿瘤的定点爆破。它有两个核心的功能组成部分：一部分是抗体，另一个部分是治疗药物DXd，二者通过特殊的连接物结合到一起。其中抗体部分负责精准地找到癌细胞，而治疗药物DXd负责对癌细胞进行一击必杀，兼具了抗体药物的靶向性和治疗药物的强大杀伤力。 而Dato-DXd之所以在ESMO大会的临床数据公布后获得不少关注，其核心还是在于它开辟了肺癌治疗的全新路线，同时兼具了覆盖人群广、药物疗效优、用药安全可控三个特性。 详解Dato-DXd，三项优势独占鳌头   如何理解这样全面提升的临床数据？我们先从TROP-2靶点的特点与TROPION-Lung01研究的临床设计开始解析： 首先，Dato-DXd的靶点——TROP-2是一种跨膜糖蛋白。这种蛋白在成年人正常组织里表达很少，但在肺癌、乳腺癌等上皮肿瘤细胞中高表达，且与肿瘤侵袭性行为有关。有数据显示，TROP-2分别在高达64%的腺癌和75%的鳞癌中高表达，因此，Trop-2靶点又有个别称叫做「万能靶点」，具备不小的治疗潜力。 TROP-2表达广泛，就意味着它可能惠及的肺癌患者范围更为广泛。在本次TROPION-Lung01研究的临床设计中，其入组患者标准为：经标准治疗后复发/进展的晚期/转移性非小细胞肺癌，囊括了有或无可靶向基因组改变的患者。这样的入组标准几乎囊括了绝大多数的经治肺癌患者。 根据临床设计方案，本次研究共纳入了604名患者，按1:1比例随机分配接受Dato-DXd或多西他赛治疗。在这些患者中： ● 病理类型为非鳞癌的，在Dato-DXd治疗组和多西他赛治疗组的患者占比分别78%和77%； ● 存在可靶向突变的患者比例，在两个治疗组别均为17%； ● Dato-DXd组和多西他赛组分别有44%/43%的患者既往接受过≥2线治疗； ● 患者中位年龄64（22-88）岁。 而此次临床公布的数据也显示出Dato-DXd对非小细胞患者的广泛有效性，并未让我们失望！ 中位无进展生存期方面，Dato-DXd相比多西他赛有着不小的提升（4.4个月 vs 3.7个月），非鳞癌患者更具优势（5.6个月 vs 3.7个月）。   客观缓解率方面，Dato-DXd组较多西他赛组展现出了翻倍的提升（26.4% vs 12.8%）。其中Dato-DXd组有4例患者获得完全缓解（CR），而多西他赛组并没有患者实现完全缓解。在非鳞癌亚组中，患者对Dato-DXd的应答率更高，客观缓解率达到了31.2%。 在中位持续缓解时间方面，Dato-DXd和多西他赛的中位疾病缓解时间分别为7.1个月 vs 5.6个月。   TROPION-Lung01研究最重要的一点，在于它开启了非小细胞肺癌患者二线治疗的全新篇章！ 在过去的十年中，非小细胞肺癌患者的一线治疗可谓「百花齐放」，针对驱动基因阳性的非小细胞肺癌患者来说，「靶向药物」是其第一选择；而阴性患者则可选择「免疫+化疗」联合方案，都有着非常不错的疗效数据。 但来到非小细胞肺癌患者的后线治疗，尤其是对于非鳞状的肺癌患者来说，我们的进展就显得乏善可陈了： 对于驱动基因阴性的非鳞状肺癌患者，一线治疗耐药后最常采用的二线方案是多西他赛（及联合抗血管生成类药物），也有一些临床研究探索了免疫治疗（及相关药物联用）的方案。但其临床数据均不够理想。 针对非鳞癌，驱动基因阴性的二线治疗患者： 而驱动基因阳性的非鳞状肺癌患者后线治疗手段则更加有限，在免疫联合化疗方案中仅信迪利单抗+化疗+贝伐珠单抗获批适应证，但只观察到无进展生存期的获益。 基于此，Dato-DXd的临床试验TROPION-Lung01研究展现出的优异数据就显得弥足珍贵。作为首个TROP2靶点且在肺癌领域取得III期临床研究阳性成果的ADC药物，肺癌二线治疗一条全新、光明的道路自此开启。 最后，也是不少患者们关注的重点，就是药物的安全性问题。 在患者们的传统认知中，癌症治疗基本上与「副作用惊人」划上了等号。无论是放化疗的胃肠道毒性、血液毒性等不良反应，又或是免疫治疗“开盲盒”一般各种意料之外的不良反应，都给大家留下了不小的阴影。 而抗体偶联药物最具优势的便是其精准性。得益于Dato-DXd作为ADC类药物更精准高效的作用机制，这颗「魔法子弹」可以凭借TROP-2这个靶点相对精准的击中癌细胞。 在TROPION-Lung01研究中，Dato-DXd的不良反应安全可控，相比而言并未发现它存在新的安全性信号。临床中Dato-DXd组最常见的不良反应包括口腔炎（49.2%，多数为1/2级）和恶心（37%），而大于3级药物相关间质性肺疾病的发生率在Dato-DXd组和多西他赛组分别为3.4%和1.4%。 与多西他赛相比，因大于3级的药物相关的不良反应导致减量或停药的患者比例在Dato-DXd组中更低。对癌症患友们来说，可控的不良反应需要关注，但并不值得为此过于担心，甚至影响抗癌的治疗。 充满希望，更多ADC药物未来可期！ 兼具了一款抗癌药物覆盖人群广、药物疗效优、用药安全可控的三个特点，Dato-DXd正在改变肺癌患者的治疗格局，我们期待它可以为肺癌患者们带来的更多希望，同时也为乳腺癌、胃癌、子宫内膜癌等其它癌种带来更多希望。 […]

最近，房地产市场似乎有些回暖的迹象，有些人可能正在考虑给自己换个新房，改善下居住环境。而在选购新房时，除了交通便利性、采光条件等之外，还有一个十分重要的指标——步行适宜度，它直接关系着你的健康问题。   步行适宜度指的就是一个社区是否适合步行出门。步行适宜度高的社区，不但肥胖率较低，一些癌症的发病率也会下降。 最近一项针对纽约市14274名女性的研究就发现，较高的社区步行适宜度与绝经后乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等13种肥胖相关癌症的发病率减少相关[1]。步行适宜度最高的25%社区中，这些癌症的发病率比步行适宜度最低的25%社区低了26%。 纽约步行适宜度高的社区和步行适宜度低的社区 生命在于运动，适当的运动也是预防癌症的一大秘籍。但运动并不只有主动进行的各种体育锻炼，我们日常生活中也有不少被动的锻炼。而被动锻炼的量，跟我们的居住环境有很大的关系。 比如出门买菜，如果商场离家500米，大部分人可能都会走路去买；如果商场离家2公里，可能会骑个自行车；如果商场离家10公里，那基本就要开车去了，买菜路上的被动锻炼也就没了。 根据社区的这些周边环境，科学家们提出了“步行适宜度”的概念。通常来说，人口密度较高，步行范围内有大量目的地（包括商店、公园、图书馆、银行、公交站、地铁站等），街道连接良好的社区，步行适宜度较高，人们出行时步行或骑车的比例也会更高。 2016年加拿大的一项研究显示，步行适宜度较高的社区肥胖率通常较低，糖尿病的发病率也会明显低于步行适宜度差的社区[2]。肥胖和糖尿病都是癌症的重要危险因素，那社区的步行适宜度是否也会影响癌症的发生率呢？ 伦敦为鼓励居民步行推出的步行地图   本次研究纳入了14274名在纽约居住的女性，利用其住宅地址的地理编码评估每一位参与者居住地的步行适宜度，持续追踪近30年。数据截止时，18%的参与者患上了肥胖相关癌症，最常见的是绝经后乳腺癌，其次是结直肠癌和子宫内膜癌。 整体来说，社区步行适宜度最高的25%女性相比最低的25%女性，患上肥胖相关癌症的风险要低26%。平均社区步行适宜度每增加一个标准差，肥胖相关癌症风险就会降低12%，其中： ● 绝经后乳腺癌风险降低11%； ● 卵巢癌风险降低18%； ● 子宫内膜癌风险降低13%； ● 多发性骨髓瘤风险降低32%。 步行适宜度与多种肥胖相关癌症风险降低有关 （图中数据进一步考虑了步行适宜度随时间的变化） 而且研究还发现，社区步行适宜度对癌症风险的影响，在经济条件较差的参与者中更加明显。这可能是因为，经济条件较好的参与者，即使住在步行适宜度高的社区中，也会更多的开车出门。 研究人员表示，希望他们的研究可以影响到建筑环境方面的政策，让城市规划变得更加合理，尽量提高每一个社区的步行适宜度。而对我们来说，也可以在挑选自己未来小窝的时候，考虑一下将来步行出门是否方便。     参考文献： [1]. India-Aldana S, Rundle A, Quinn J, et al. Long-term Exposure to Walkable Residential Neighborhoods Reduces the Risk of Obesity-related Cancer in Women[C]//ISEE Conference Abstracts. 2022, 2022(1). [2]. Creatore M I, […]

人们常说小酌怡情，大酌伤身。   然而威斯康星大学麦迪逊分校一项研究指出，即使是小酌，也会伤脑[1]。 这一研究分析了英国生物银行队列中36678名健康中老年的脑部核磁共振影像，发现平均每天饮酒2酒精单位（相当于1瓶啤酒），就相当于大脑衰老两年。 酒这个东西，自古就是各种节日庆典上必不可少的饮品。传说中商纣王曾造酒池肉林，极尽奢华。而现实中，在我国河南信阳出土的夔纹提梁卣中，也提取出了来自商代的古酒，名副其实的三千年陈酿。 不过对健康来说，酒绝对是百害而无一利。伤肝、致癌、增加心血管风险，还会影响认知功能。所谓红酒软化血管，无非是一场营销骗局。而李白斗酒诗百篇的美丽故事，其实也是长期酗酒导致的酒精依赖。 夔纹提梁卣和其中提取到的3000年陈酿 当然，随着文明的进步和人们健康观念的加强，以前那种酗酒、灌酒的情况已经少了很多，但每逢聚餐聚会也难免要跟朋友小酌几杯，饮酒助兴。很多健康专家也在强调适度饮酒，但这个适度饮酒的度是多少呢？ 威斯康星大学麦迪逊分校的一项研究正好回答了这个问题。这一研究一共纳入了英国生物银行中36678名健康中老年的数据，并通过问卷调查了他们的饮酒情况。分析结果显示： 平均每日饮酒0~1个酒精单位（10mL纯酒精，相当于半瓶啤酒）对脑体积影响不大； 平均每日饮酒1~2个酒精单位，大脑的灰质和白质体积分别减少0.127和0.074个标准差，相当于50岁时额外衰老了2年； 平均每日饮酒2~3个酒精单位，灰质和白质体积分别减少0.223和1.28个标准差，相当于50岁时额外衰老了3年半； 平均每日饮酒4个酒精单位以上，50岁时大脑会额外衰老10.2年。 饮酒与大脑灰质（左）和白质（右）体积减小相关 也就是说，即使是通常认为的适度饮酒（平均每天1~3个酒精单位），也会造成明显的大脑萎缩和衰老，喝的越多，衰老就越快。不过好消息是，平均每天1酒精单位以内的饮酒量看起来不会对大脑产生明显危害。 但这还只是认知功能这一方面。而对癌症来说，饮酒没有安全阈值。国际癌症研究机构的一项研究显示，即使是每天少于10g酒精的轻度饮酒，一年也会在全球范围内造成4.13万例癌症的发生[2]。 这酒，最好还是别喝了。   参考文献： [1]. Daviet R, Aydogan G, Jagannathan K, et al. Associations between alcohol consumption and gray and white matter volumes in the UK Biobank[J]. Nature Communications, 2022, 13(1): 1175. [2]. Rumgay H, Shield K, Charvat H, et […]

人压力大了容易抑郁，免疫细胞压力大了容易衰竭。要想获得最佳的免疫治疗效果，就得想方设法给免疫细胞“降压”。 最近有研究发现，一类经典降压药——β受体阻滞剂（如阿替洛尔、普萘洛尔等）或许可以防止免疫细胞衰竭，增强免疫治疗效果[1]。 在黑色素瘤小鼠中，联合应用β受体阻滞剂和免疫治检查点抑制剂（ICB）可以增强T细胞活性，使肿瘤缩小。而对于原本对免疫治疗不敏感的胰腺癌小鼠，非选择性的β受体阻滞剂普萘洛尔还能让肿瘤重新对免疫治疗敏感，与ICB联合应用依然能使肿瘤缩小。 经典降压普萘洛尔，目前已逐渐退出临床一线 免疫细胞的衰竭一直是肿瘤免疫治疗中一个重要的难题。衰竭的免疫细胞就像是辆开坏了的车，不管再怎么用PD-1等免疫治疗药物给它松刹车踩油门，也不可能再跑起来。怎么避免免疫治疗中的免疫衰竭，就成了提升免疫治疗效果的一个关键问题。 美国索尔克研究所的Susan M. Kaech团队在研究免疫衰竭的时候发现了一个有意思的现象：肿瘤中衰竭的免疫细胞并非均匀分布在肿瘤之中，而是围绕在肿瘤中的交感神经纤维周围，并且高表达接受交感神经信号的β1肾上腺素能受体。 交感神经是我们人体中一套重要的植物神经网络，它的兴奋代表着人体进入“战斗或逃跑”状态，会让心率加速、血压升高、支气管舒张，为运动做好准备，同时消化食物等一些战斗时无用的功能也会受到抑制，其中也包括免疫系统。肿瘤中免疫细胞的衰竭是否是交感神经造成的？ 交感神经控制身体进入“战斗或逃跑”状态，副交感神经控制身体进入“休息和消化”状态 研究人员首先在黑色素瘤小鼠中尝试了选择性β1受体阻滞剂阿替洛尔与ICB（PD-1+CTLA-4）联合使用的效果。相比单独使用ICB，联合应用阿替洛尔时，肿瘤中CD8+T细胞产生的细胞因子明显更多。但由于黑色素瘤本身就对免疫治疗敏感，肿瘤的缩小程度并没有与单独使用ICB拉开显著差距。 阿替洛尔和ICB联合应用（红色）相比单独使用ICB（绿色），未能进一步显著缩小肿瘤 接下来研究人员又换用了对免疫治疗不敏感的胰腺癌小鼠进行试验。考虑到交感神经还可以通过β2受体影响骨髓源性抑制细胞等其它免疫细胞，产生免疫抑制作用[2]，研究人员还将试验中的β受体阻滞剂换成了非选择性的普萘洛尔。 这次的试验产生了显著的差距，单独使用ICB、阿替洛尔+ICB、ICI118551（高选择性的β2受体阻滞剂）+ICB都不能缩小肿瘤，而普萘洛尔+ICB的组合让小鼠的胰腺癌显著缩小，同时肿瘤中的T细胞激活-衰竭标志物PD-1和TIM-3表达明显增加。 对免疫治疗不敏感的胰腺癌小鼠中，普萘洛尔联合ICB使肿瘤缩小 与Kaech等人的结果类似，不久前哥本哈根大学的另一项研究也发现普萘洛尔可以提高小鼠中纤维肉瘤和结肠癌的免疫治疗效果[3]。而此前一项小型回顾性研究也发现，人类非小细胞肺癌应用β受体阻滞剂，与免疫治疗较长的无进展生存期相关[4]。 或许在将来，β受体阻滞剂这类经典廉价的降压药，真能成为肿瘤免疫治疗的一大助力。 参考文献： 1. Globig A M, Zhao S, Roginsky J, et al. The β1-adrenergic receptor links sympathetic nerves to T cell exhaustion[J]. Nature, 2023: 1-10. 2. Devi S, Alexandre Y O, Loi J K, et al. Adrenergic regulation of the vasculature […]

如果问最“玄学”的抗癌方法是哪种，电场治疗一定榜上有名。只要穿上了电场治疗设备，无论吃饭睡觉都在抗癌。   近日，肺癌电场治疗的III期临床LUNAR研究结果正式公布[1]。相比于现行标准疗法（免疫治疗或化疗），电场联合标准治疗将患者的中位总生存期从9.9个月延长到了13.2个月，死亡风险降低26%。   刚刚结束的世界肺癌大会（WCLC）上还公布了LUNAR研究的亚组分析结果。接受免疫治疗的患者中，PD-L1中高表达的患者使用电场治疗的获益更加明显。   电场治疗干扰癌细胞分裂   癌症的电场治疗看起来十分玄学，但其实是有科学依据的。人体中的蛋白质、DNA等很多分子都有极性，会受到电场的影响。100~300kHz的交变电场就可以干扰微管蛋白的功能，让癌细胞分裂时出现异常。 如今，电场治疗已经成为脑胶质瘤的主要治疗方法之一，但在肺癌治疗领域，电场治疗的进展却有些曲折。 2013年的一项研究中，电场治疗联合化疗在非小细胞肺癌二线治疗中产生了明显获益[3]，然而免疫治疗的快速发展却让这一结果没法作数。免疫治疗时代，电场治疗还能否为肺癌患者提供助力？ LUNAR一共招募了276名非小细胞肺癌二线治疗患者，中位年龄64岁，男性占64%。其中139人随机分配接受当前的标准治疗（多西紫杉醇化疗，或使用K药、O药或T药免疫治疗），137人接受电场治疗联合标准治疗。 LUNAR研究中，一位患者正在贴治疗电极 数据截止时，电场联合标准治疗组患者有92人死亡，中位生存期13.2个月，1年生存率53%；而标准治疗组109人死亡，中位生存期9.9个月，1年生存率42%。相比标准治疗，电场治疗的加入让患者的死亡风险降低了26%。 在标准治疗为化疗的患者亚组中，电场治疗将患者中位生存期从8.7个月提升至11.1个月，1年生存率从38%提高到46%，死亡风险降低了19%。 接受免疫治疗的患者（上）和接受化疗的患者（下）都能从电场治疗中获益   而在标准治疗为免疫治疗的患者亚组中，电场治疗将患者中位生存期从10.8个月提升至18.5个月，死亡风险降低37%，但不同PD-L1表达的患者获益差距明显：   ● TPS<1%的PD-L1低表达患者中，两组的中位生存期为9.6个月vs 9.1个月，死亡风险无显著差异； ● TPS 1%~49%的PD-L1中表达患者中，两组的中位生存期为19.0个月vs 9.7个月，死亡风险降低45%； ● TPS>50%的PD-L1高表达患者中，两组的中位生存期为未达到vs 30.0个月，死亡风险降低83%。   在免疫治疗中加入电场治疗，同样能改善肺癌患者的预后，尤其是PD-L1中高表达的患者。 安全性方面，电场治疗的副作用很小，研究中出现的大多数严重不良反应都是与标准治疗而非电场治疗相关。与电场治疗相关的主要是1~2级的皮肤和皮下组织疾病，如皮炎、瘙痒、皮疹和皮肤溃疡等，这些可能与电极材料对皮肤的刺激有关。 除了胶质瘤、非小细胞肺癌和胸膜间皮瘤之外，电场治疗胰腺癌、肝细胞癌、胃腺癌、卵巢癌等其它癌种的多项研究也在进行之中。电场治疗将来或许还能成为真正的泛癌种疗法。   参考文献： [1]. Leal T, Kotecha R, Ramlau R, et al. Tumor Treating Fields therapy with standard systemic therapy versus standard systemic therapy alone in […]

陈列平教授，在癌症免疫治疗领域如雷贯耳。由他发现的B7-H1（即PD-L1）分子表达奠定了后续癌症免疫治疗的基础。详情见：无冕之王陈列平：他为癌症治疗带来的，远比一座诺贝尔奖杯更重要 而这一次，这位免疫治疗的顶尖学者正在「再战免疫」！ 这一次，他带来的全新免疫治疗药物NC318，有望解决PD-1治疗存在的有效率和耐药性等问题。陈教授能否如同过去一样力挽狂澜，继续引领免疫治疗发展的方向？ 这个问题，我们还要交给时间来解答。 但就在前不久举办的2023年世界肺癌大会中，由他作为创始人之一的NextCure公司公布了NC318最新的二阶段临床试验数据，取得了不错的成绩。接下来我们来科普一下这款免疫治疗药物的「身世」。 接棒PD-1的全新免疫治疗药物，继续探索癌症“治愈”之路 这几年肿瘤治疗领域最大的突破就是PD-1/PD-L1免疫药物，它开启了全新的肿瘤治疗模式，“治愈”肿瘤不再是梦。而每每提到PD-1/PD-L1就不得不提到陈列平教授，是他缔造了肿瘤治疗的新局面。 但陈教授并不满足于此，2019年，陈列平教授团队发现了与PD-1/PD-L1互补的抗癌新靶点Siglec-15，并高效的开发出了Siglec-15抗体NC318，对于那些PD-1治疗无效的肿瘤，NC318可能就是它们的克星！详情参考：重磅: 陈列平带来全新免疫药物NC318, 接棒PD-1, 继续探索癌症“治愈”之路 NC318是靶向Siglec-15蛋白的一种单克隆抗体，而Siglec-15则是继PD-1之后，陈列平教授发现的又一重要的免疫“刹车”蛋白。 这种蛋白与PD-L1类似，能够伪装癌细胞，抑制T细胞的抗癌功能，从而抑制人体对癌症细胞的免疫反应。NC318与siglec-15结合后，可恢复T细胞的抗癌功能从而达到免疫治疗的目的。   数据惊艳！NC318的初次亮相吸引所有目光 在2019年度的癌症免疫治疗学会（SITC）上，NC318公布了其I期临床数据，赚足了眼球。 截止到2019年9月28日，一共有49名患者在接受NC318治疗，包括肺癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌等15种癌症类型，使用的剂量为从8mg-1600mg/kg。 尤其值得一提的是，一半的患者之前接受过至少3种疗法的系统治疗，在临床上属于难治的癌症患者，其中包括31位患者（63%）接受过以PD-1为主的免疫治疗，具体如下图： 在这49位患者中，包括13位非小细胞肺癌患者。而且这13位患者都是之前经历过免疫治疗无效或者耐药的患者。经过NC318治疗，在可评估的10位患者中，一位患者肿瘤完全消失，一位患者肿瘤显著缩小达到部分缓解，3位患者在16周内肿瘤稳定不进展，具体如下图： 基于此项数据，NC318的I期临床数据表明：NC318单抗可能会成为免疫治疗中的下一个PD-1抑制剂。同时研究也证实了在肺癌患者中，Siglec-15与PD-L1的表达基本不同步，两个分子同步表达比例只有3.2%。 这就意味着PD-1抑制剂可能与Siglec-15单抗NC318能在免疫治疗中相互补充，即便PD-1治疗无效，仍有Siglec-15单抗NC318可能起效。 基于此，NextCure（公司名）计划在2020年上半年启动2期临床试验。在2期试验中，NextCure计划招募约100名非小细胞肺癌、卵巢癌、头颈癌和三阴性乳腺癌患者。 二阶段临床数据公布，NC318能否继续乘风破浪，还需时间验证 2023年9月，世界肺癌大会（WCLC）如期在新加坡举行。WCLC是致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的多学科肿瘤学会议，每届都有来自全球100多个国家的7000多名专业人士参会，共同探讨肺癌和其他胸部恶性肿瘤的前沿诊疗进展。这是一个全球顶尖的肺癌学术会议。 在大会上，NextCure公司公布了NC318二期临床试验的数据。在这个临床中，患者被分为两组：   ● 其中一组接受NC318单独治疗（800mg每周，1a组） ● 另一组接受NC318联合帕博利珠单抗（K药）进行治疗（NC318 400mg每2周，帕博利珠单抗200mg每3周，1b组）   治疗总体持续70周。这个临床的主要终点为根据RECIST v1.1评估的安全性和客观缓解率（ORR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 临床规模并不算大，本次公布的数据共有27例患者参与临床试验。其中1a组有9例患者接受了治疗，1b组有18例患者接受治疗。 在1a组的7例可评估患者中，1例患者出现部分缓解（PR），2例患者确认疾病稳定（SD），4例患者为疾病进展（PD）； 在1b组治疗的18例可评估患者中，包括2例PR、9例PD和6例SD，ORR为11%。 在中位随访的17个月时间内，1b组患者的的中位无进展生存期和总生存期为1.7个月和6.1个月。也就是说，在这个临床中，28%的患者（5/18）获得了持久的临床效益，重点在于所有获益患者的PD-L1均表达为阴性！这可能印证着NC318与PD-1抑制剂的互补功效。同时，在这临床研究中，无论是PD-L1阳性或是阴性的患者都存在病情的缓解。 临床数据不错，但受限于研究人群较少，我们还无法得到更多更详实的数据。NC318到底能走多远，时间会告诉我们，咚咚也将持续报道这个充满希望的免疫药物究竟能不能给我们带来惊喜。    

最简单的运动防癌攻略来了！   最近悉尼大学的科学家找到了一种十分省时的锻炼方式——剧烈间歇性体力活动（VILPA）[1]。不用专门抽时间锻炼，每次不到1分钟，无论是走路时突然快走几步，还是回家上楼爬个楼梯，都可以算作VILPA。 根据对22398名参与者中位6.7年的随访，平均每天3.4分钟的VILPA就可以让癌症风险明显下降。参与者的中位VILPA水平（每天4.5分钟）则与癌症风险降低20%，运动相关癌症风险降低31%相关。 生命在于运动，锻炼有益健康。这个道理几乎所有人都懂，但能做到的却不多，原因很简单：工作太累，没有时间。 不过，没有时间锻炼不等于日常生活中没有体力活动。而对于没时间专门去锻炼的人来说，这些日常生活中的体力活动，尤其是较为剧烈的VILPA，也能产生一定的锻炼效果。悉尼大学的科学家们就利用可穿戴设备，探究了VILPA的防癌效果。 研究一共纳入了22398名平时不运动的成年人，中位年龄62岁。中位6.7年的随访期间，一共发生了2356例新发癌症，其中包括1084例运动相关癌症。 这22398名不运动的成年人中，93.8%都记录到了VILPA，大多十分短暂。92.3%的VILPA不足1分钟，97.3%不足2分钟。整体来说，参与者们的日均VILPA中位只有4.5分钟，最多的也不过每天16分钟VILPA。 不过，这么短时间的VILPA，防癌效果却很明显。相比于没有VILPA的参与者，3.4分钟的日均VILPA就可以让癌症风险显著降低17%，而中位水平的日均4.5分钟VILPA则和癌症风险显著降低20%，运动相关癌症风险显著降低31%相关。 平均每天4.5分钟VILPA与癌症风险降低20%相关 在论文配发的评论中，瑞典卡罗林斯卡医学院的Yvonne Wengström博士写道：“大多数人都能从体育活动中收益，关键是让锻炼成为一种习惯。此外，开始永远不会太晚，即使是短暂零星的体力活动，也能对健康产生积极影响，并降低癌症风险。任何体育活动都比没有好。” 参考文献： [1]. Stamatakis E, Ahmadi M N, Friedenreich C M, et al. Vigorous Intermittent Lifestyle Physical Activity and Cancer Incidence Among Nonexercising Adults: The UK Biobank Accelerometry Study[J]. JAMA oncology, 2023, 9(9): 1255-1259.  

每年的国庆前后，全球科学界最受关注的桂冠，诺贝尔奖都会在这个时段准时公布。在所有诺奖奖项中，分量最重、与我们生活最为接近的，莫过于诺贝尔生理学或医学奖。   诺奖成果是否能帮助癌症患者更好的治疗疾病？这是所有患友们都十分关注的重点。 今年，生理学或医学奖是首个揭晓的奖项。北京时间2023年10月2日，2023年诺贝尔生理学或医学奖公布结果。Katalin Karikó和Drew Weissman两位教授因核苷碱基修饰方面的发现而获奖。 「核苷碱基修饰」，这个拗口的科学术语听起来颇有些复杂，但如果我们说「新冠疫苗」，大家可能就非常熟悉了。 诺奖官网对本次奖项的介绍是： “两位诺贝尔奖获得者的发现对于在2020年初开始的大流行期间开发出有效的mRNA疫苗来预防COVID-19至关重要。他们的突破性发现从根本上改变了我们对mRNA如何与免疫系统相互作用的理解。   因此，在现代人类健康面临最大威胁之一的情况下，这两位诺贝尔奖获得者为以前所未有的速度开发疫苗做出了贡献。”   但实际上，除了我们熟知的「新冠疫苗」以外，mRNA疫苗技术在癌症治疗领域也有着非常广阔的前景，并且目前已经在临床上具备了非常不错的疗效。   而此次诺贝尔奖委员会的认可，相信一定能让mRNA疫苗技术取得更多的关注，在癌症治疗的探索上，势必也将快马加鞭，带来更多突破。   进击的mRNA癌症疫苗，已经取得了「奇迹般」的进展   说起mRNA疫苗，在癌症治疗领域我们还真不算陌生。   01 不久前，著名医学机构MSKCC宣布，他们使用mRNA疫苗攻克了“癌中之王”胰腺癌。16位可手术胰腺癌患者在术后接受了个性化mRNA疫苗联合PD-L1免疫治疗（T药）的治疗后，8名患者出现了明显的免疫反应，其中位无复发生存期超18个月。 02 截止目前，我们在临床上已经有超过20种基于mRNA的疫苗正在针对难以治疗的癌症（如胰腺癌和脑癌胶质母细胞瘤）进行临床试验。医药公司BioNTech接受BBC采访时称，他们针对癌症疫苗的研究已取得突破，对未来投入使用感到乐观，可能在2030年就能够为患者提供精准癌症疫苗。 ……   mRNA疫苗到底有着什么样的神奇魔力，具备如此重要的抗癌潜力？我们还要从疫苗的本质说起。   疫苗接种，我们打过的“活疫苗”和“死疫苗” 从小到大，我们每个人都打过不少疫苗，也就是俗话说的“预防针”。 这些疫苗包括我们常说的麻风腮、百白破、卡介苗等等。这些疫苗按照成分可以分成两个大类——“活疫苗”和“死疫苗”。 所谓“活疫苗”就是经过人工培育，毒力降低的病原体，在每个人手臂上留疤的卡介苗、脊灰糖丸都属于这类。“活疫苗”接种后相当于一次危害很小的真实感染，病原体可以在体内复制繁衍一段时间，持续产生抗原，抗原的呈递过程也和真实感染一致，能产生较强的免疫力。 但是“活疫苗”也有失控的风险。在极少数情况下，尤其是针对一些免疫力较弱的患者，接种的“活疫苗”可能恢复毒力，造成相应的疾病感染。以脊灰糖丸为例，它有百万分之一的概率造成疫苗相关脊髓灰质炎。 不同的疫苗种类 而灭活疫苗、重组疫苗这类“死疫苗”，不含活的病原体，只含有病毒的一些「尸体」，因此不存在疫苗失控的风险。但这类疫苗只是一次性给予抗原刺激，而且抗原的呈递过程也与真实感染不同，免疫效果不如“活疫苗”。 总体来说，“活疫苗”更有效，但存在一定风险；“死疫苗”更安全，但免疫效果差些。那有没有既有效，又安全的疫苗呢？ mRNA疫苗登场，安全、高效、便宜，这些优点兼具！ 1987年底美国科学家Robert Malone进行了一项实验，将mRNA和脂肪混合，让人类细胞从中吸收mRNA并表达出蛋白质。当时，Malone就意识到这项研究意义非凡，他在实验笔记中写到：“如果细胞能从输入的mRNA中产生蛋白质，那就有可能将mRNA当做一种药物。” 随后，这个领域的研究虽然也取得了不少进展，但当时mRNA的技术并不成熟，mRNA疫苗的技术发展也相应十分缓慢。 直到2019年底，「新冠疫情」的黑天鹅事件来袭，全世界急需一款新冠疫苗。传统疫苗动辄十余年的研发周期，反而给mRNA疫苗带来了一个出头的机会。 当时，除了中国可以凭借对SARS病毒十余年的研究生产出新冠灭活疫苗外，其它国家只能尝试研发mRNA疫苗、腺病毒疫苗这类新型疫苗。最终，正是德国BioNTech的mRNA疫苗成为全球首个新冠疫苗。 mRNA疫苗在人体细胞中表达抗原 抗肿瘤领域显神通，mRNA疫苗具备无穷抗癌潜力 事实上，除了在新冠疫苗的制备上取得瞩目成绩外，mRNA疫苗更具优势的领域其实是抗癌治疗。第一个拿出新冠疫苗的BioNTech公司，在疫情前一直研究的都是用mRNA疫苗治疗肿瘤。 在肿瘤治疗中，使用mRNA疫苗可以一次性涵盖多种肿瘤相关抗原或肿瘤新抗原，还能同时通过HLA-I类分子和HLA-II类分子呈递，激活更广泛的T细胞反应，给肿瘤来一个全方位多角度的「立体轰炸」。 mRNA疫苗的生产过程   1998年，首个癌症mRNA疗法临床试验就已经在乳腺癌患者中开展，到现在已经有20余个进行中的癌症mRNA疗法临床试验，囊括了乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌等诸多癌种，其中一些已经取得了很好的疗效：   ● Gritstone公司的个性化mRNA疫苗联合伊匹单抗治疗MSS结直肠癌，已让6位难治性患者获得分子学缓解，中位生存期超22个月，是无反应者的两倍； ● Moderna公司的个性化mRNA疫苗mRNA-4157/V940与K药联合治疗黑色素瘤，相比K药降低了患者44%的复发或死亡风险，该疗法已获得FDA授予的突破性疗法认定； ● 针对癌胚抗原（CEA）的mRNA疫苗AVX701治疗结直肠癌，III期患者和IV期患者的五年生存率分别达到75%和17%。 再加上文章开头提到的治疗胰腺癌的效果，mRNA疫苗在癌症治疗领域已经多点开花！期待mRNA疫苗能给我们带来更有效的癌症疗法。 除了mRNA疫苗外，更多抗肿瘤疫苗也在路上 […]

今年夏天，日本不顾国际社会反对，强行开启核污水排海。虽说经海水稀释后，放射性物质浓度大大降低，但影响却变得更加广泛。我们每个人今后都难免要承受更高剂量的本底辐射。 而最近，英美法等多国联合进行的一项大型研究显示，我们过去对这样长期低剂量辐射的危害很可能低估了[1]。 这一研究从1944年开始追踪了309932名核工业工人，发现平均每1Gy的累计辐射剂量，会在10年增加52%的实体瘤死亡风险。而且，累计辐射剂量较低时，实体瘤死亡风险的增加更为明显，50mGy以下时平均每Gy累计辐射剂量会增加138%的实体瘤死亡风险。 福岛核电站核污水排海设施 电离辐射是公认的一种致癌因素，几乎可以增加所有种类癌症的风险。由于电离辐射的特殊性，人们对辐射致癌的研究，主要数据都来自二战时日本的两次原子弹爆炸的幸存者。 不过，原子弹爆炸造成的是单次大剂量辐射，而我们日常生活中能接触到的却都是长期低剂量辐射。而且，这个长期低剂量辐射的剂量也在不断增加。像美国，从1985年到2006年，人均年有效辐射剂量几乎增加了一倍。 为了评估长期低剂量辐射对人体健康的影响，美英法等国联合启动了INWORKS研究，从1944年开始持续追踪309932名核工业工人，其中还包括40445名女性工人，一直随访到他们接近70岁。 2016年数据截止时，INWORKS研究共积累了1070万人年的随访记录，参与者们结束随访时平均年龄65.6岁，平均每个人累积了17.7mGy的辐射剂量。在随访期间，共有103553人死亡，其中31009人死于癌症，28089人死于实体瘤。 不同结肠剂量下的实体瘤死亡风险 根据这一数据，研究人员估计，平均每Gy的累计辐射剂量会在10年内增加53%的癌症死亡风险和52%的实体瘤死亡风险，但不同辐射剂量下每Gy辐射带来的危害差异很大： ● 0~20mGy间，平均每Gy累计辐射会增加130%的实体瘤死亡风险； ● 0~50mGy间，平均每Gy累计辐射会增加138%的实体瘤死亡风险； ● 0~100mGy间，平均每Gy累计辐射会增加112%的实体瘤死亡风险； ● 0~200mGy间，平均每Gy累计辐射会增加97%的实体瘤死亡风险； ● 0~400mGy间，平均每Gy累计辐射会增加63%的实体瘤死亡风险。 相比之下，此前根据原子弹爆炸数据估计的数字是平均每Gy累计辐射增加32%的实体瘤死亡风险，明显低于INWORKS研究中核工业工人的数据。 研究人员希望国际放射防护委员会等组织能利用他们的数据重新评估低剂量辐射的危害，更新辐射防护规则。 不过对普通人来说，面对这样的结果也无需过度担心，低剂量辐射带来的癌症绝对风险依然很小。 西奈山大学癌症流行病学教授Paul Pharoah特地解释道[2]：“每Gy增加的癌症死亡风险似乎很大，但要考虑公众可能接受的辐射剂量。1Gy辐射大约相当于1万次胸片或150次胸部CT。这样算下来，5次CT大约只会增加2.5%的风险，20次x光大约增加0.2%的风险。” 参考文献： [1]. Richardson D B, Leuraud K, Laurier D, et al. Cancer mortality after low dose exposure to ionising radiation in workers in France, the United Kingdom, and the United States (INWORKS): cohort study[J]. bmj, […]

免疫治疗中最出名的当属PD-(L)1抑制剂。从黑色素瘤开始，PD-(L)1抑制剂让很多实体瘤的治疗出现了翻天覆地的变化。   但是，面对胶质母细胞瘤这样的“冷”肿瘤，单靠PD-(L)1抑制剂就不够了，还需要其它的免疫治疗方法。 几个月前，加拿大玛格丽特公主癌症中心使用溶瘤病毒DNX-2401联合PD-1抑制剂K药治疗了49位复发性胶质母细胞瘤患者，中位生存期达到了12.5个月，一年生存率52.7%[1]。 而且，研究中有3位患者获得了明显的长期获益，到数据截止时分别已存活45个月、48个月和60个月。还有一位中途退出研究，没有完成全部治疗周期的患者，在数据截止时已存活34个月。   胶质母细胞瘤是一种极难治疗的癌症。虽然大部分患者可以手术，但平均7个月就会复发，复发后的中位生存期只有6~8个月[2,3]。 而且作为一种突变负荷低、缺乏新抗原的“冷”肿瘤，PD-(L)1抑制剂对胶质母细胞瘤并没有很好的效果。但是另一类免疫疗法——溶瘤病毒，却能让“冷”肿瘤变热，与PD-(L)1抑制剂相互配合。 DNX-2401是一种用于治疗恶性神经胶质瘤的溶瘤病毒，以腺病毒为基础加以人工改造，使其只能在癌细胞中高效复制，而不影响正常细胞。在此前的研究中，DNX-2401单药就让20%的患者存活3年以上[4]。 而且研究中发现，DNX-2401除了直接通过溶瘤作用诱导癌细胞死亡外，还能促进免疫细胞浸润肿瘤，诱导免疫原性的癌细胞死亡。 那如果DNX-2401与PD-(L)1抑制剂联用，一边靠溶瘤病毒增加肿瘤的免疫原性，一边靠PD-(L)1抑制剂给免疫系统松绑，或许会能得到更好的效果。 溶瘤病毒与PD-1联手攻击癌细胞 本次研究共纳入48名复发性胶质母细胞瘤患者，中位年龄53岁，女性占41%，90%的患者都是IDH1野生型肿瘤。所有患者都在标准活检后接受了一剂DNX-2401治疗，并7天后开始接受K药治疗，为期2年。 在DNX-2401联合K药治疗后，48名患者中有2人完全缓解，3人部分缓解，客观缓解率10.4%，缓解中位持续9.4个月。另外，还有22人病情稳定，临床获益率56.2%。治疗一年后，全部48名患者的的中位总生存期为12.5个月，1年生存率52.7%。其中，获得缓解的患者生存期明显更长，死亡风险只有未获得缓解的患者的20%。 其中一位完全缓解患者的脑MRI影像变化 研究中，DNX-2401联合K药的治疗显示出明显的长期获益。到数据截止时，包括最初完全缓解的2名患者和部分缓解的1名患者仍持续缓解，分别已存活45个月、48个月和60个月。另外，还有一名患者在接受6剂K药后退出研究，目前已存活34个月。 安全性上，DNX-2401联合K药治疗最常见的不良反应是脑水肿、头痛和疲劳，大多较为轻微，严重脑水肿的发生率为16%，均可通过药物治疗，无需手术。另外，研究中还有6%的患者出现言语困难，6%的患者出现偏瘫。 目前，研究人员计划在更大规模的随机对照实验中测试这一疗法的有效性，并将其与复发性胶质母细胞瘤的其它疗法进行对比。 参考文献： [1]. Nassiri F, Patil V, Yefet L S, et al. Oncolytic DNX-2401 virotherapy plus pembrolizumab in recurrent glioblastoma: a phase 1/2 trial[J]. Nature Medicine, 2023: 1-9. [2]. Stupp R, Mason W P, Van Den Bent M […]

如果问肿瘤免疫治疗里，哪种免疫细胞最重要？目前的答案一定是CD8+T细胞。   CD8+T细胞是直接杀伤癌细胞的一线主力，确实是抗肿瘤免疫的关键一环。现有的免疫检查点抑制剂，无论是经典的PD-(L)1、CTLA-4，还是新兴的Lag-3、TIGIT，都是在围绕CD8+T细胞做文章。 然而，抗肿瘤免疫中起关键作用的并不只有CD8+T细胞，今年就有两项研究强调了CD4+T细胞的抗癌作用。从CD4+T细胞入手，或许能产生更新更好的肿瘤免疫疗法。 肝癌免疫治疗效果，CD4+T细胞是关键   肝细胞癌是国内常见的一种恶性肿瘤，预后很差。近些年来，免疫治疗成为肝细胞癌患者的新希望，特别是K药与贝伐单抗组成的“王炸”组合，在肝癌中取得了很好的效果，但并非所有患者都能从免疫治疗中获益。 最新一项研究指出，肝癌患者使用PD-1抑制剂后疗效如何，关键可能在CD4+的辅助T细胞[1]。 研究发现，在肝癌中CD8+CTL的增殖依赖于祖细胞样CD8+T细胞与DC细胞和CD4+辅助T细胞形成的细胞三联体。而在免疫治疗有效和无效的患者间，肿瘤中祖细胞样CD8+T细胞和DC细胞丰度相似，但有效的患者CD4+辅助T细胞明显富集。 目前，研究人员计划找出针对CD4+T细胞的新治疗靶点，以增强PD-1抑制剂的治疗效果。 肿瘤中祖细胞样CD8+T细胞、DC细胞和CD4+辅助T细胞形成细胞三联体 给CD8+T细胞查漏补缺 除了帮助CD8+T细胞激活扩增，CD4+T还可以帮CD8+T细胞查漏补缺，消灭那些能逃避CD8+T细胞的癌细胞[2]。而且，这种杀伤作用十分神奇，只需要肿瘤表面的少量CD4+T细胞，就可以深入敌后杀死肿瘤内部的癌细胞。 在肿瘤和免疫系统的对抗中，下调呈递抗原的MHC-I类分子是逃避CD8+T细胞免疫监视的一个常见策略，而CD4+T细胞所针对的就是这类具有免疫逃逸能力癌细胞。 研究发现，在肿瘤和正常组织的边界处，一些基质细胞或被CD4+T细胞募集而来的髓系细胞，可以绕过MHC-I类分子，通过MHC-II类分子将肿瘤抗原呈递给CD4+T细胞。而后CD4+T细胞进一步激活单核-巨噬细胞，在肿瘤中诱导炎症风暴，杀死肿瘤。 在小鼠黑色素瘤模型中，虽然过继的CD4+T细胞不会像CD8+T细胞一样大量增殖，但仅需少量CD4+T细胞就可以产生与CD8+T细胞相近的肿瘤控制效果。 研究人员也计划一步研究他们发现的这一现象，希望能从中开发出新的免疫疗法。 肿瘤表面的CD4+T细胞通过单核-巨噬细胞诱导炎症，杀伤肿瘤 其实，除了CD4+T细胞和CD8+T细胞，人体中参与抗肿瘤免疫的免疫细胞还有很多，比如NK细胞、NK-T细胞、巨噬细胞等等，这些丰富的免疫细胞也为我们对抗肿瘤提供了庞大的武器库。随着我们对肿瘤免疫的不断研究，这些不同的免疫细胞或许都能帮助我们对抗癌症。     参考文献： [1]. Magen A, Hamon P, Fiaschi N, et al. Intratumoral dendritic cell–CD4+ T helper cell niches enable CD8+ T cell differentiation following PD-1 blockade in hepatocellular carcinoma[J]. Nature Medicine, 2023: 1-11. [2]. Kruse B, […]

如果问肺癌中最难治的是哪类，答案一定是小细胞肺癌（SCLC）。它恶性度高，进展迅速，转移扩散很快。 在今年的世界肺癌大会（WCLC）上，乔治城大学隆巴迪综合癌症中心胸部肿瘤科主任Stephen V. Liu博士发布了一项突破性的SCLC研究结果： IMpower133研究中接受T药+化疗的患者，5年生存率达到了12%[1]。 而在这之前，广泛期SCLC患者的5年生存率大约只有1%~5%。   T药联合化疗治疗广泛期SCLC，5年生存率达12% 说起SCLC的免疫治疗，那过程可以说是一波三折。最知名的两种免疫治疗药物K药和O药，面对SCLC却纷纷折戟，都被FDA撤回了适应症。反倒是一直不被看好的PD-L1抑制剂T药顶住了压力。 在IMpower133研究中，T药联合化疗治疗广泛期SCLC，中位OS达到12.3个月，突破1年大关，而对照组只有10.3个月[3]。相比对照组，T药联合化疗降低了广泛期SCLC患者30%的死亡风险，成为SCLC治疗领域的里程碑。 面对IMpower133的成功，人们不禁要问，T药联合化疗治疗SCLC的疗效能持续多久？特别是免疫治疗本就有长期获益的特点，它能否实现SCLC的临床治愈？ 为此，在2019~2020年间IMpower133研究结束时，18名T药+化疗组患者被导入了IMbrella A研究，做进一步的长期随访观察。 本次数据截止时，这18名患者的中位随访时间已达59.4个月，接近6年，这其中： 18名患者中有11人仍然存活，其中7人存活超过5年，实现了临床治愈。根据研究人员计算，T药联合化疗治疗广泛期SCLC，5年生存率达到了12%。 18名患者中11人仍存活，7人已存活超5年 而对这些患者SCLC亚型的分析，研究人员发现了更有意思的事情。SCLC大体上可以分为4个亚型：表达ASCL-1的SCLC-A、表达POU2F3的SCLC-P表达NEUROD1的SCLC-N、和表达免疫相关分子的SCLC-I。 在IMpower133研究中已知SCLC亚型的271名患者中，SCLC-A、SCLC-P、SCLC-N和SCLC-I的占比分别为51.7%、7.7%、22.5%和18.1%。而已实现5年生存的7名患者中，SCLC-A有1人（14.3%），SCLC-N有4人（57.1%），SCLC-I有2人（28.6%），无SCLC-P。 换句话说，SCLC-N可能是免疫治疗效果最好的SCLC亚型，其次才是免疫亚型SCLC-I。这一数据也为将来实现更精准的SCLC免疫治疗指明了方向。 虽然12%的5年生存率在SCLC中已经是重大的突破，但依然有着巨大的进步空间，相比非小细胞肺癌也有不小的差距。希望将来能有更多更好的疗法，给SCLC患者带来生的希望。 参考文献： [1]. https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/10925/Session/83 [2]. Sabari J K, Lok B H, Laird J H, et al. Unravelling the biology of SCLC: implications for therapy[J]. Nature reviews Clinical oncology, 2017, 14(9): 549-561. [3]. Reck M, Liu S […]