随着精准医学的发展，癌症的治疗也越来越精细，突变的基因不同、阳性的抗原不同，那都是不同的癌症，要接受不同的治疗。   而最近，宾夕法尼亚大学开发出了一种可以治疗几乎所有血液肿瘤的CAR-T疗法，无论是B细胞肿瘤、T细胞肿瘤还是髓系肿瘤都可以治[1]。在小鼠中，这一CAR-T疗法仅需3周就可以根除白血病细胞。 CAR-T疗法已经是血液肿瘤免疫治疗的一个主要方法了。针对不同的血液肿瘤，现在也已经有了许多种靶向不同靶点的已上市或在研CAR-T疗法，比如： ● 治疗B细胞白血病/淋巴瘤的CD19 CAR-T； ● 治疗多发性骨髓瘤的BCMA CAR-T； ● 治疗T细胞白血病/淋巴瘤的CD7 CAR-T； ● 治疗急性髓系白血病的CD33 CAR-T； …… 基本上，针对每一类血液肿瘤，都要开发一类相应的CAR-T疗法。但其实，几乎所有的血液肿瘤都有一个共同的靶点——CD45。理论上，靶向CD45的CAR-T可以治疗几乎所有血液肿瘤。 但问题在于，除了各种血液肿瘤细胞，很多正常的血细胞和造血干细胞也会表达CD45，就连CAR-T自身也有CD45分子表达。简单的靶向CD45，一方面可能对患者造血系统造成严重破坏，另一方面还存在CAR-T自相残杀的问题。 如何靶向CD45杀死癌细胞，又不影响患者自身的造血组织？这个问题看似无解，但其实解法早就有了。最为经典的白血病治疗方法骨髓移植，就是先用大剂量化疗彻底摧毁患者的造血系统，再通过骨髓移植重建。 靶向CD45的疗法同样可以采取这样推倒重建的策略。 使用经CD45表位编辑的CAR-T和造血干细胞治疗血液肿瘤 而基因编辑技术的发展，让摧毁-重建的过程有了更多的可能性。宾夕法尼亚大学的科学家先是对CAR-T细胞做了表位编辑，让CAR-T细胞自己的CD45分子不能被针对原版CD45的CAR识别，相当于给CAR-T发了个“良民证”。 而后，科学家们又对健康的造血干细胞做了同样的表位编辑，再将携带改版CD45的CAR-T细胞和造血干细胞植回患者体内。这样，患者体内所有的癌细胞携带的都是原版CD45，会被CAR-T清除，而携带改版CD45的造血干细胞能完整的重建患者的造血系统。 在小鼠模型中，经过表位编辑的CD45 CAR-T仅需3周就能清除人类急性髓系白血病细胞，并使小鼠对其产生持久的免疫力。在体外试验中，CD45 CAR-T也能成功靶向恶性的B细胞、T细胞和髓系细胞。 CD45 CAR-T可以治疗小鼠AML，而CD19 CAR-T不行 同时，在植入了CD45 CAR-T的小鼠体内，经过CD45编辑的人类造血干细胞也能正常定植，并发挥正常的造血功能，产生带有改版CD45的B细胞、T细胞和髓系细胞，这些新产生的改版CD45血细胞的功能也没有受到影响。 目前，研究人员正在进行进一步的毒理学研究更多的临床前研究，为接下来的临床研究做准备。 在这一通用CAR-T疗法进入临床前，血液肿瘤患者还是只能使用传统的针对特点靶点的CAR-T。咚咚现在正好有一批淋巴瘤CAR-T疗法的临床试验，具体情况如下图所示，感兴趣的朋友可以和我们联系：   参考文献： [1]. Wellhausen N, O’Connell R P, Lesch S, et al. Epitope base editing CD45 in hematopoietic cells enables universal blood cancer immune therapy[J]. […]

如果有一种药，能让你多活20年，不得癌症，但吃了后会迅速衰老，你愿意吗？ 最近，匹兹堡UPMC儿童医院就发现了这样的一个“乌龟”基因，将其敲除后小鼠会迅速衰老，运动能力下降，毛发变白脱落，但寿命却会延长20%左右[1]，简直变成了“乌龟”。而且敲除后的小鼠，终生癌症发病率降低了3~4倍。   这个“乌龟”基因就是人类癌症中最常扩增的原癌基因之一——MYC。目前已经有许多种MYC抑制剂在研发之中。     MYC基因可以说是被研究的最广泛的致癌基因之一，它与许多癌症的形成、维持和进展有关，小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌等多种癌症中都常见MYC基因的扩增。实际上，高达70%的人类癌症存在MYC基因的表达失调[2]。 这也使得MYC基因成为了治疗癌症的热门靶点，但长期以来MYC都被认为和RAS、TP53一样，是“不可成药”的靶点。如今，KRAS和TP53的靶向药都已诞生，而MYC靶向药也已经取得了重大进展，但在其临床应用的路上依然有一个拦路虎——MYC的影响太过广泛。 据估计，人类基因组中超过15%的基因都会受到MYC调节，已发现受MYC调节的基因就有2000~4000个。这就使得为了抗癌抑制MYC后，很难预料会有什么副作用。 为了明确抑制MYC的后果，匹兹堡UPMC儿童医院的研究人员在小鼠断奶后关闭了其体内的MYC基因，而其后果大大出乎了研究人员的预料。 MYC敲除小鼠最先出现的异常表现在毛发上。研究使用的c57小鼠毛色为黑色，健康状况下十分油亮。但MYC敲除小鼠在3~4个月大（刚成年，相当于人类20岁出头）时，就出现了毛色变白和毛发脱落的现象。脱毛的区域，小鼠的皮肤还有明显的表皮增厚、角化过度和毛囊缺失。 同时，敲除后的MYC小鼠还出现了体重下降，活跃度降低，协调能力变差等现象，代谢上的血脂异常、肥胖和胰岛素抵抗也更为常见。这些都是小鼠衰老的表现，通常只会出现在10个月（相当于人类40岁）以上的小鼠身上。 尽管身体机能很早就开始衰老，但敲除MYC的小鼠寿命却反倒更长，平均比野生型小鼠长了20%。这里一个重要的原因就是癌症发病率的降低，小鼠自然死亡后的尸检显示野生型小鼠有58.1%患有肿瘤，而MYC敲除小鼠只有17.3%患有肿瘤，终生肿瘤发病率大约降低了3~4倍。 MYC敲除小鼠的寿命长了20% 进一步研究显示，敲除MYC造成了明显的线粒体功能障碍，电子传递链功能障碍，活性氧产生增加，葡萄糖利用降低，这些又进一步造成了广泛的代谢异常，可能是造成MYC敲除后小鼠快速衰老的原因。 目前，已经有一些MYC抑制剂取得了初步成功，在临床前模型中通过直接或间接靶向MYC产生了抗肿瘤作用。但这一研究再次强调，MYC抑制剂的临床应用必须十分谨慎，因为它可能造成过早的衰老。而停用MYC抑制剂后，其造成的衰老能否逆转也需要更多的研究。 但在另一方面，敲除MYC产生的延长寿命、减少癌症的益处或许也可以加以利用。此前的另一项研究就发现，降低但不完全消除MYC的表达就足以产生延长寿命、减少癌症的益处，同时衰老速度不但不会加快，反倒会变慢。 如果可以有限度的抑制MYC，或许能让每个人有质量的多活20年。 参考文献： [1]. Wang H, Lu J, Stevens T, et al. Premature aging and reduced cancer incidence associated with near-complete body-wide Myc inactivation[J]. Cell Reports, 2023, 42(8). [2]. Duffy M J, O’Grady S, Tang M, et al. MYC […]

咖啡与美酒，两大世界级饮料的碰撞会是什么滋味？   就在前几天，随着瑞幸咖啡与茅台的史诗级联名，朋友圈的吃瓜群众们狠狠感受了一波「茅台自由」的快乐。 有段子戏称，朋友圈的「含茅量」，是检验你朋友圈质量的重要指标。 当然，有人在排队抢购「酱香拿铁」，自然就有人为大家的健康保驾护航。就在大家沉迷在酱香拿铁令人上头的香味中时，我们正在全力准备，为大家准备一篇全网首发，同时可能也是最全面的「咖啡+酒精」健康科普。 按照惯例，我们先说结论：   01 酱香拿铁中真的有酒精！虽然浓度很低（据官方称酒精度数不足0.5度），但喝完也不要驾驶了。 02 从健康的角度来说，咖啡+酒精这对组合纯属一把好牌打的稀烂的典范。简单来说，就是咖啡这个尖子生被酒精拖后腿了。 03 抛开剂量谈毒性，都是耍流氓。「酱香拿铁」适度饮用，是完全没有问题的。   「酱香拿铁」中真有酒精，不可掉以轻心   接下来咱们一个个问题细说。首先需要给大家示个警：根据瑞幸今天公布的信息，「酱香拿铁」中的酒香，来自于其关键配料：白酒风味厚奶。就是下图这个关键配料: 据悉，为了调配首批白酒风味厚奶，茅台公司首批便调配了价值3000万元的茅台酒，直接加入了这批风味厚奶中，这才有了今天大家手中咖啡的「酱香」。 所以，「酱香拿铁」中真的有酒精，并且真的就是原滋原味的茅台酒。年轻人的第一次茅台自由，由瑞幸帮助大家实现了。 当然，这就提醒我们千万不要喝完「酱香拿铁」后开车，否则明日在门店前方100米处就遇见查酒驾，那可就乐极生悲了。   咖啡+酒精组合，一个是有益健康的好帮手，一个是诱发癌症的大帮凶 回到咖啡与酒精这个组合本身，其实它并不是一个新奇的事物：早在2015年，这个组合便已经在一些精品咖啡店出现了。 但抛开「酱香拿铁」本身的滋味不说，我们只聊一聊它在健康上的效用，「酱香拿铁」就是一款不那么成功的饮品。单独饮用咖啡，对人体来说有着不小的益处：顶尖医学期刊《NEJM》曾发布研究结果：每日摄入咖啡可以降低黑色素瘤、皮肤癌、乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、肝癌等系列癌症的患病风险，每天4杯（标准咖啡杯）的饮用量刚刚好； 而另一篇文献则发现喝咖啡可以护肝，相比不喝咖啡的人，喝咖啡的人患上慢性肝病的风险低了21%，肝癌风险也降低20%。 但酒精可就不同了。无论是美国NCCN临床指南，还是欧洲抗癌指南，又或者是我们中国自己的相关指南，酒精都是导致癌症最重要的罪魁祸首。 换句话说，你摄入的每一滴酒精都在增加你的患癌风险！（关于酒精的危害，我们后文会详谈） 而这样一好一坏的组合，把咖啡这个优等生也一并带坏了。 当咖啡与酒精组合时，这些风险正在增加：   咖啡掩盖你的醉酒感 用今天流行的段子来说，就是咖啡+酒精会让你“醒着醉”。 当腺苷受到咖啡因的抑制时，我们会由此感受到更加清醒和活跃。但酒精会使过量的表现恰好是腺苷的积累让醉酒的人「秒睡」。当咖啡因消弭了这一自我保护机制，身体就会认为自己不太醉，可能导致我们误判酒量，过量饮酒，增加中毒和受伤的风险。   脱水的双重打击 宿醉过后，我们的身体通过抑制垂体制造抗利尿激素，来实现解救的目的，因此会导致脱水，很多人宿醉过后头痛的真实原因其实也来自脱水。而咖啡因则会让你排出更多尿液。这样的脱水「双重效应」，很多健康问题就会凸显出来。   对心脏也有不良影响 无论是咖啡因还是酒精，都会导致人体心房颤动（一种心脏的不规律跳动）。 而过量的酒精和咖啡因都可以增加心率和血压，长时间这样可能对心脏健康造成损害。   当然，以上情况只是在剂量足够的前提下才会存在如此之多的危害。「酱香拿铁」作为一款朋友圈追捧的热门饮品，每杯中茅台酒的含量可能仅有几毫升。 抛开剂量谈毒性，都是耍流氓。因此，看到本文的读者们，「酱香拿铁」是可以适量饮用的这一认知是我们要向大家传递的。 你摄入的每一滴酒精，都在增加你的患癌风险！ 关于酒精的危害，我们还有很多话想说。与酒量更好的老外们相比，酒精会给中国人带来更多伤害：   ● 中国人尤其不能喝酒，对我们来说酒精致癌的风险比其他人种更高！   ● 如果你是喝酒容易“上脸”的中国人，你的患癌风险是“高上加高”。（当然，这类群体通常酒量并不好）   为何得出这个结论？2021年7月，国际顶尖杂志《TheLancet Oncology》发布了一项最新全球的癌症负担报告，其中酒精与癌症的关系被重点提及。 报告结果显示：2020年，全球约有74万例新发癌症与饮酒具有因果关系。   或许报告中2020年全球74万例与酒精相关的癌症病例距我们太过遥远，那就让我们看看近在眼前的数据：到底多少癌症类型与酒精相关，中国人喝酒与致癌的关系又是如何？ […]

你知道吗？尽管癌症听起来让人胆寒，但在医生眼中，并非每一种癌症都是“不治之症”。   罹患癌症，对普通人群而言无异于晴天霹雳。当一纸癌症诊断书摆在眼前时，相信所有人的第一反应都是“五雷轰顶”，方寸大失。根本顾不得分辨到底是哪一个种类的癌症。 但恰恰最重要的信息就藏在癌症种类中。在所有癌症中，有两类癌症不管在发病率还是治疗上都完全不同，它们的关键词是：不致命，或是致命率很低。 对于这些患者来说，罹患癌症却不危及生命，可以说是不幸中的万幸！医生们甚至有时会担心这部分患者盲目接受治疗，反而带来更大的麻烦。 在业内，这类癌症有个特殊的称呼：「轻松癌」，它的恶性及难治程度远远低于其他种类的癌症。那么，到底哪些癌症属于这个范畴，今天我们根据美国国立癌症研究所数据库的数据，来做个最全面的「轻松癌」盘点。   这几类癌症都不用担心，临床治愈率大于95%！ 首先，我们来看看由美国国立癌症研究所汇总的，各类癌症5年生存率情况： 从这份不同癌种的5年生存率（临床治愈率）来看，我们所说的轻松癌其实数量并不少。甲状腺癌、乳腺癌、霍奇金淋巴瘤、前列腺癌、卵巢生殖细胞肿瘤及皮肤黑色素瘤等癌症，在正常治疗的情况下都有着非常不错的临床治愈率。 而不少癌症在早期阶段的临床治愈率也在90%以上。从这些癌症的临床治愈率来看来看，除了几类特定的癌症，其实癌症远没有那么可怕。 接下来，我们就以最典型的甲状腺癌和前列腺癌为例来深入科普，面对这些癌症，医生反而担心患者会进行过度治疗。 过度诊断！癌症中的另类「奇葩」甲状腺癌医生担心你筛查太过头   提起甲状腺癌，很容易让人想起最近的一则新闻：就在这两年，商业重疾险改革，将I期以内甲状腺癌踢出重疾名单，改为按轻症赔偿。这则新闻在当时引起了不小的波澜，不少人都在吐槽保险行业又在偷偷降低赔付标准。 但实际上，这个改变有着相对科学的依据：我国学者曾在国际顶级期刊《柳叶刀》发表了一篇关于甲状腺癌过度诊治的文章，通过甲状腺癌发病率的回顾，作者发现2003～2011年间，中国新发甲状腺癌保持着高达20%的年增幅，但死亡率却没有明显变化。 被诊断出甲状腺癌的人群越来越多，但死亡人数基本保持稳定。基于这一现象，作者认为中国的甲状腺癌存在严重的过度诊断情况。 换句话说，在我们现存的甲状腺癌患者中，有很大一部分即便是发现了甲状腺病灶，但它终生都不会对人体产生任何影响。这就解释了为什么每年我国的甲状腺癌发病率都在大幅提升，但死亡率基本保持稳定的原因：越来越多这样不会引发任何症状的甲状腺“病灶”被发现，被诊断为甲状腺癌，却不会造成患者的死亡。 通过数据分析，作者认为甲状腺癌过度诊断的情况触目惊心：国内城市甲状腺癌过度诊断比例约为女性83.1%、男性77.3%，乡镇过度诊断比例则是女性60.4%和男性59.2%。上海、杭州、嘉兴等几个地区荣登甲状腺癌过度治疗地区榜首，而广州、武汉、北京等一线城市均超过80%。 通过这组数据，我们会得出一个有意思的结论，也是甲状腺癌发病率升高的罪魁祸首：越是经济发达，越是健康意识明确的人群，越乐意接受癌症体检，超声的普及也就变相导致了甲状腺癌被检出率的升高。 这项研究中，作者发现人均GDP每增加1万元，带动甲状腺癌发病率增加近1倍——女性增加0.93倍，男性增加0.90倍。 不仅是在中国，过去十年间全球甲状腺癌发病率都呈快速升高态势，甲状腺癌的过度诊断同样明显上升。今年3月，国际癌症研究机构（IARC）统计研究的25国数据报告中提出，全球甲状腺乳头状癌发病率迅速攀升的最主要原因就是由于过度诊断所致。 “惰性癌症”前列腺癌同样是过度诊断的重灾区   除了甲状腺癌以外，另一个被称为“轻松癌”的癌症类型是男性所特有的前列腺癌。它有一个非常鲜明的特点——属于惰性癌症。 在欧美国家，不少老年男性在死亡时都会被发现带有前列腺癌细胞。当然，每年依然有大约有140万男性被诊断为前列腺癌，及时筛查可以更早的发现疾病，从而降低前列腺癌死亡的风险。 但与甲状腺癌一致，前列腺癌也同样存在过度诊断的问题。目前临床上的筛查方式大多采用前列腺特异性抗原（PSA）检测结合传统活检筛查，可能会导致过度诊断，从而增加了不必要的活检。 在美国，由于临床医生们普遍采用基于PSA的早期检测措施，虽然一定程度上降低了前列腺癌的死亡率，但却带来了意想不到的代价。 数百万男性在过度诊疗中被诊断为癌症，并接受了一些相关影响生活质量的治疗。在后续的数据统计中，研究者们发现前列腺癌的发病率翻了一番，其中大部分是低风险级别的前列腺癌，占新诊断前列腺癌的70%。 高过度诊断率，带来了高过度治疗率以及伴生的后遗症深渊   过度诊断，也就代表着过度治疗问题的出现。 对于癌症治疗而言，最佳的治疗方式莫过于手术治疗。但由于甲状腺的解剖位置和生理特性，甲状腺癌手术并不是一刀切掉的问题。任何手术都可能存在副作用和后遗症，甲状腺手术同样如此。它可能存在的并发症包括继发性甲状腺功能减低、声音嘶哑、呛咳、抽搐、低钙等，严重的出血或神经损伤甚至可能导致窒息。此外，接受甲状腺手术的患者，人人都将要面临的问题是：终生服用甲状腺激素。无论是生理上，还是心理上，甚至是经济负担上，都是不小的一个负担。 前列腺癌同样如此，甚至面临着让男性更为尴尬的手术治疗，对社会角色造成了天翻地覆的改变。 治疗后伴生的社会问题，成为了癌症康复者们面临的共性困扰：社会的有色眼镜对待。 癌症患者的社会歧视现象在不少媒体中都有报道过，它们集中体现在生活中的方方面面：一个“癌症康复者”的头衔，就足以让不少用人单位在招聘时连简历都不看就将面试者拒之门外；而在感情生活中，“癌症康复者”的名头也成了考验一段感情是否牢固的试金石，不少悲剧由此发生。 “轻松癌”应该怎样对待？医学中有一个“万金油”绝招——随访观察   既然甲状腺癌及前列腺癌的过度诊断与治疗已经成为了一个我们正在面临的共性问题，我们应该怎样面对筛查与治疗的矛盾呢？ 首先，不可因噎废食。防癌筛查是我们保持健康的最重要手段之一。只有面对病情，我们才可正确的处理病情。有了筛查，就会有甲状腺癌及前列腺癌的确诊，针对一纸癌症诊断书，我们应该怎样做呢？ 针对这个问题，随访观察或许是最优解。2016年中国抗癌协会发布的《甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗中国专家共识》或可能成为甲状腺结节的“诊疗宝典”。对于存在这些高危因素的甲状腺微小乳头状癌，均可以考虑进行手术治疗（即手术适应症）： ● 青少年或童年时期颈部放射暴露史； ● 甲状腺癌家族史； ● 已确定或高度怀疑淋巴结转移甚至远端转移； ● 病灶有腺外侵犯（如侵犯喉返神经、气管、食管等）； ● 病理学高危亚型（高细胞亚型、柱状细胞亚型、弥漫硬化型、实体/岛状型、嗜酸细胞亚型）； ● 穿刺标本检测BRAF基因突变阳性； ● 癌灶短期内进行性增大（6个月增大超过3mm）。     而非这类情况的甲状腺癌，则可以考虑再行观察，直至出现上面这些危险情况因素。   前列腺癌同样可以通过增加筛查手段来避免过度治疗。来自瑞典卡罗林斯卡学院的一项研究就表明：磁共振成像（MRI）和靶向活检筛查结合的方式，可以将前列腺癌过度诊断减少一半。该结果也在欧洲泌尿外科协会大会上公布。   通过这种新方式，我们可以检测到同样多的具有临床意义的肿瘤，减少不必要的活检和低风险肿瘤的检出数量。 […]

今年网上最火的药是什么？毫无疑问是“减肥神药”司美格鲁肽。从2022年开始，司美格鲁肽这种不用运动不用节食，每周一针就能轻松减掉20斤的神奇药物就被无数人追捧，各种购买使用攻略比比皆是。   但就在“减肥神药”被人们热捧之时，美国FDA发布了最高等级的黑框警告，警告司美格鲁肽等GLP-1激动剂可能会引起甲状腺c细胞肿瘤，并禁止有甲状腺髓样癌病史或家族史的人，以及2型多发性内分泌腺瘤综合征患者使用GLP-1激动剂[1]。 不久前，欧洲药品管理局也发布了类似的安全警告，并要求相关生产厂家提供补充信息[2]。“减肥神药”真的会致癌吗？“减肥针”是不是不能打了？   FDA发布的司美格鲁肽黑框警告 GLP-1激动剂致癌疑云 GLP-1抑制剂现在是一类非常成功的糖尿病药物，它一方面刺激胰岛素分泌，一方面又能产生饱腹感抑制食欲，也因此被许多人当初“减肥神药”使用。但在它诞生之初，就有人怀疑过它可能导致甲状腺癌。 这是因为，甲状腺中的滤泡旁细胞（c细胞）同样表达GLP-1受体，会受到GLP-1激动剂的影响。2010年，丹麦科学家Lotte Bjerre Knudsen证实，长期使用GLP-1抑制剂会刺激小鼠和大鼠的甲状腺c细胞增生，增加发生相关肿瘤的风险[3]。 不过，在人类等灵长动物中，甲状腺c细胞上的GLP-1受体表达量比小鼠和大鼠低了不少，Knudsen对食蟹猴的试验也没有发现甲状腺肿瘤的增多。当时很多人都觉得，GLP-1增加甲状腺肿瘤的作用可能不会发生在人类身上，最终利拉鲁肽、司美格鲁肽等各类GLP-1激动剂还是顺利上市了。 不过在去年，法国蒙彼利埃大学分析使用GLP-1激动剂的患者发现，这类药可能还真跟甲状腺癌有关。研究估计，使用1~3年的GLP-1激动剂，与甲状腺癌风险提高58%，甲状腺髓样癌（来源于c细胞）风险提高78%相关。 GLP-1激动剂明显增加甲状腺髓样癌风险 “减肥神药”还能用吗？ 这样一看，司美格鲁肽等GLP-1激动剂好像还真的挺危险，癌症风险增加很多。而且，增加的主要是甲状腺髓样癌，并非有着“轻松癌”之称的甲状腺乳头状癌。那这么好的“减肥神药”就不能用了吗？ 首先，甲状腺髓样癌的预后虽然比不上“轻松癌”，但也是预后较好的一类癌症。根据美国国立癌症研究所的数据，甲状腺髓样癌的整体5年生存率在89%左右，早期患者更是有着99.9%的极高5年生存率，只是晚期患者5年生存率较低，只有40%[5]。 更重要的是，甲状腺髓样癌本身的发病率非常低，平均每年每10万人只有0.2例。即使其风险因为使用GLP-1激动剂增加了78%，发病率也只是增长到每年每10万人0.36例，绝对风险的增加很小。 相比之下，合理使用GLP-1激动剂的益处就大多了，逆转2型糖尿病，预防中风和心梗，这些都比甲状腺髓样癌绝对风险的微小升高更为重要。更别说，糖尿病和肥胖本身就是癌症的重要危险因素。 除了本身甲状腺髓样癌风险较高的患者，一般人使用司美格鲁肽等GLP-1激动剂降糖或减肥时其实不必过多考虑甲状腺癌的风险增加。与其担心甲状腺癌，倒不如担心司美格鲁肽高达84%的胃肠道不良事件报告率和每月2600元的治疗价格。 参考文献： [1]. https://tmedweb.tulane.edu/pharmwiki/doku.php/glp-1_analogs [2]. https://www.ema.europa.eu/en/documents/prac-recommendation/prac-recommendations-signals-adopted-11-14-april-2023-prac-meeting_en.pdf [3]. Bjerre Knudsen L, Madsen L W, Andersen S, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists activate rodent thyroid C-cells causing calcitonin release and C-cell proliferation[J]. Endocrinology, 2010, 151(4): 1473-1486. [4]. Bezin J, […]

抗癌治疗，价格不菲。特别是一些新上市的疗法，一年下来治疗费用动辄十几万乃至几十万。   然而，与抗癌治疗高昂的价格相对的是，一些十分廉价，只要十几块钱的“小玩意”，却能成倍提升这些昂贵疗法的疗效。 烟酰胺——NK细胞治疗有效率29%→74%   NK细胞治疗是继T细胞疗法后，第二类热门的癌症细胞治疗。HLA半相合的NK细胞移植已经显示出治疗难治性非霍奇金淋巴瘤的潜力，只是有效率较低，参与试验的14名患者在NK细胞移植+利妥昔单抗+IL-2联合治疗后，只有2人完全缓解，2人部分缓解，客观缓解率29%[1]。 而就在最近，研究人员终于找到了提升NK细胞移植治疗有效率的秘诀——烟酰胺[2]。在离体扩增培养阶段加入烟酰胺可以让NK细胞稳定表达粘附分子CD62L，持续产生与氧化应激保护相关的代谢变化，并增强细胞毒性和促炎作用。 在相关临床试验中，19名可评估的难治性非霍奇金淋巴瘤患者，有11人完全缓解，3人部分缓解，客观缓解率达到了74%，是没有烟酰胺时的2.6倍。   除此以外，烟酰胺还被发现有放疗增敏作用[3]，以及抑制T细胞耗竭、增加效应T细胞分化的作用[4]。在PD-1免疫治疗中，补充烟酰胺或许也将大有可为。   精氨酸——免疫、放疗双增效 精氨酸是一种半必需氨基酸，也是T细胞活动所必需的一种氨基酸，但T细胞自己却没有合成精氨酸的能力，必须从外界摄取。有些肿瘤就会利用这一点，在肿瘤微环境中故意制造精氨酸缺乏，以此逃避免疫监视。 去年，法国一组科学家就发现，在两组不同的免疫治疗研究中，外周血精氨酸水平都和免疫治疗的效果有显著关系[5]：   ● CheckMate-025研究中，外周血精氨酸水平高于42μM的患者临床获益率40%，中位OS 38.8个月；而外周血精氨酸水平不足42μM的患者临床获益率19.2%，中位OS 24.6个月。 ● PREMIS队列中，精氨酸水平较高的患者，中位PFS和中位OS分别为3.83个月和13.2个月；精氨酸水平较低的患者，中位PFS和中位OS分别为1.87个月和4.97个月。   另外，精氨酸在人体中还是合成明星信号分子一氧化氮（NO）的原料，这使得它还能用来改善肿瘤中的缺血缺氧情况，增强放射治疗的效果。 在美国一项临床研究中[6]，每天口服10g精氨酸就让实体瘤脑转移患者的放疗有效率从22%提升至77.4%，症状缓解率从50%提高到93.5%，神经系统相关症状和体征完全缓解率从9.4%提高到29%，中位无进展生存期从2个月延长至5个月。   在癌症治疗中适当使用合适的膳食补充剂，确实有可能达到事半功倍的作用。但需要强调的是，无论烟酰胺或者精氨酸，亦或其它补充剂，它们的作用只是增强抗癌疗法的疗效，或者减轻副作用，起一个辅助的作用，并非自己就能治疗癌症。各位癌友千万不要用了补充剂就拒绝接受治疗。     参考文献： [1]. Bachanova V, Sarhan D, DeFor T E, et al. Haploidentical natural killer cells induce remissions in non-Hodgkin lymphoma patients with low levels of immune-suppressor cells[J]. Cancer Immunology, […]

2023年过半，肝癌治疗又迎来一个好消息！ 昨日，美国Geneos Therapeutics公司宣布，II期临床试验CT-30的32位可评估患者中，已经8位晚期肝癌患者摆脱了癌症，有望实现治愈，其中： 3人在治疗后实现CR； 1人在肿瘤缩小后，通过手术完整切除了肝部肿瘤，通过立体定向放疗清除了肺部转移瘤，现为无瘤状态； 3名PR患者和1名SD患者经ctDNA检测后确认为完全分子缓解。 一位CR患者的靶病灶随治疗逐渐减小，直至消失 CT-30研究一共使用了3种药物：肝癌个性化疫苗GNOS-PV02、作为佐剂的IL-2质粒和免疫治疗药物K药。其中最为关键的就是“大力出奇迹”的癌症疫苗GNOS-PV02。 肝细胞癌是中国的一种常见癌症，晚期患者死亡率很高。同时，肝癌一般肿瘤突变负荷较低，免疫治疗效果有限，单独使用PD-1抑制剂的有效率只有14%~17%。但这种情况正好适合靶向新抗原的个性化疫苗来发挥。 不过一个癌细胞中，存在的新抗原数量可能不少，但能引起强烈抗肿瘤免疫反应的却不多。因此，个性化癌症疫苗中新抗原的选取十分关键，以往这类研究无不使用了各种十分先进的技术去分析哪些新抗原更可能有效，而GNOS-PV02的方法是——我全都要。 得益于GNOS-PV02使用的高容量质粒，它可以一次靶向多达80种新抗原。对大多数肝癌患者来说，这一数量足以覆盖肿瘤中的所有新抗原，让免疫系统自己去选出最有效的新抗原。 GNOS-PV02疫苗制备过程 另外，研究中还使用搭载了细胞因子IL-2的质粒和体内电穿孔技术进一步提升疫苗的接种效果，再使用K药提升免疫。而且，疫苗的接种部位也特地选择在远离肿瘤的皮下，以避免肿瘤微环境的干扰。 在GNOS-PV02疫苗+IL-2质粒佐剂+K药的三联治疗下，目前研究中可评估的32位患者中有3人完全缓解（CR），7人持久部分缓解（PR），9人病情稳定（SD）。其中，1名PR患者在肿瘤缩小后通过放疗和手术完全清除了肿瘤，另外3名PR患者和1名SD患者ctDNA无法检出，确定为分子完全缓解。 最初24位可评估患者的疗效（后续8位可评估患者未包括在图内） 对其中一名获得CR的72岁男性IVa期患者的进一步分析显示，在接种了包含40种新抗原的GNOS-PV02疫苗后，他体内的T细胞对其中38种新抗原产生了有治疗作用的T细胞反应，进一步凸显了“我全都要”策略的正确性。 安全性上，研究中尚未出现与疫苗接种相关的严重不良反应。疫苗接种的相关不良反应以注射部位反应为主，而且较为轻微，很快就能恢复。 除肝细胞癌外，Geneos Therapeutics公司采用类似策略治疗间变型星形细胞瘤的CT-10试验和治疗多形性胶质母细胞瘤的CT-20试验也在进行之中。期待这种“大力出奇迹”的癌症疫苗能给更多患者带来希望。 参考文献： [1]. https://www.geneostx.com/geneos-therapeutics-announces-eight-of-34-patients-to-achieve-complete-response-complete-molecular-response-or-secondary-resectability-in-ongoing-clinical-trial-of-personalized-therapeutic-cancer-v/ [2]. https://www.geneostx.com/geneos-therapeutics-announces-another-complete-response-in-ongoing-clinical-trial-of-personalized-therapeutic-cancer-vaccination-in-second-line-advanced-liver-cancer/ [3]. https://www.geneostx.com/gt-epic-platform/  

赵英俊，43岁，肝癌 姚贝娜，33岁，乳腺癌 徐婷，23岁，淋巴瘤 …… 无论是新闻中的名人还是身边的亲友，大家可能都有一个感觉，癌症不再是老年人的专属，有越来越多的年轻人患上癌症。 而且，年轻的癌症患者往往还要面对一个十分现实的问题——他们的癌症和老年人中的同种癌症真的一样吗？根据老年人开发的癌症疗法，是否也同样适合年轻人？ 年轻癌症剧增，原因仍是未解之谜 癌症是基因突变引起的一类疾病。从原理上来说，随着年龄的增长，细胞内积累的基因突变越来越多，癌变也会越来越容易。事实上，老年人中的癌症发病率大约是年轻人的20倍，但年轻人中癌症发病率的增长趋势也是不争的事实。 根据2022年哈佛大学的一项统计[1]，全球44个主要国家中，50岁以下人群中的10余种癌症发病率都逐年增加。其中，最常见的是女性中的乳腺癌、结直肠癌、子宫癌、肾癌和甲状腺癌，以及男性中的结直肠癌、肾癌、肝癌、前列腺癌和甲状腺癌。 早发结直肠癌的发病率逐年升高 这里面，前列腺癌和甲状腺癌这两个“轻松癌”的增加可能主要是因为筛查的普及，但年轻人中乳腺癌、结直肠癌都是实打实的： ● 相比1950年出生的人，1990年出生的人在35岁前患结肠癌的风险升高了4倍，患直肠癌的风险升高了1倍； ● 自2015年起，50岁以下女性乳腺癌的发病率以每年2%的速度递增； ● 2017~2019年，美国50岁以下男性胰腺癌发病率每年增长6.5%；2000~2019年，50岁以下女性胰腺癌发病率每年增长2.4%。 为了应对这种情况，美国预防服务工作组已经将结直肠癌和乳腺癌的筛查开始年龄分布提前到了45岁和40岁。但是，到底是什么让年轻人中的癌症越来越多？ 生活方式有影响，但并非全部 近几十年来，人们的生活方式发生了翻天覆地的变化：饮食上大量摄入精致碳水、含糖饮料和加工肉制品，运动上整日久坐，作息上熬夜，这些都有可能增加癌症发病率。 另外，抗生素的使用和夜间的灯光照明，也可以通过肠道菌群和昼夜节律影响癌症风险，女性生育年龄的变化也有可能影响到乳腺癌的风险。 而在统计数据中，早发癌症与日俱增的同时，也伴随着平均BMI的增加，早发性结直肠癌的高发地区往往也是肥胖率较高的地区。似乎生活方式的改变就是早发癌症增多的原因。 但是，Dana-Farber癌症研究所的早发性结直肠癌主任Kimmie Ng博士观察到了些不一样的现象：“有趣的是，我可以告诉你，我们看到的许多年轻患者都非常健康。他们是马拉松运动员，他们有健康的饮食，他们并不肥胖。” Chris Gosline，身体健康，经常跑步，但在45岁确诊为IV期结直肠癌 她去年接诊的Chris Gosline就是这样一位患者，年龄45岁，没有超重，经常跑步锻炼，不吸烟，不酗酒，不吸毒，饮食也很健康。因此，当他一年前被确诊为IV期结直肠癌时，他十分震惊：“我感觉自己遵守了所有规则，按照自己的身体健康行事，然后不知癌症从何而来。” 早发和晚发的癌症有什么不同？ 种种迹象表面，早发和晚发的癌症，在生物学上存在一定的不同： ● 绝经前的乳腺癌往往更难治疗，而且更具侵袭性； ● 年轻的结直肠癌好发部位与老年患者有明显差异，左半结肠和直肠的发病率较高； ● 年轻的肺癌中，有驱动基因突变的比例较高。 而我们目前的癌症疗法，大多都是依据老年患者开发的。这些早发癌症的生物学差异就带来一个问题，现有的癌症疗法对于年轻的癌症患者适用吗？ Dana-Farber癌症研究所的一项研究就分析了早发和晚发结直肠癌患者的预后： ● 514名50岁以下的结直肠癌患者，中位总生存期27.07个月，中位无进展生存期10.87个月；   ● 1812名50岁以上的结直肠癌患者，中位总生存期26.12个月，中位无进展生存期10.55个月。 50岁以下和以上患者的预后相近 乍看起来，年轻和年老患者的治疗效果似乎没什么差异。但要考虑到，年轻患者普遍身体状况较好，基础病较少，能耐受更高剂量的治疗，预后没有差异其实就是疗效不如老年患者了。而且，研究中35岁以下的患者中位总生存期只有21.95个月，是所有组别中最短的。 另外，由于年轻患者较为年轻，癌症治疗中一些问题的权重也会有所不同，比如： ● 年轻的癌症患者可能今后还要生育，而不少抗癌药会损害生育能力； ● 年轻患者如能治愈将会有更长的预期寿命，癌症治疗造成的心血管风险增加、二次癌症风险等长期毒性也会更加重要。 关于早发癌症，目前仍有许多未解之谜。早发的癌症该怎么防怎么治，依然需要更多的研究来回答。好在不少癌症研究机构都已经关注到这个问题，如英国国家癌症研究中心就将早发癌症列为了研究人员面临的“重大挑战”之一。希望我们能尽快揭开早发癌症之谜。 参考文献： [1]. Ugai T, Sasamoto N, Lee H Y, et al. Is early-onset cancer […]

在社交媒体知乎中，有这样一个热门问题，让人感慨颇多：   「哪句话会在不经意间暴露你的贫穷？」   这个问题下的高赞回答让人无比心酸，它是这样回复的： 「医生，这病如果不治会怎么样？」 仅仅是看到这句话，就仿佛可以看到一位窘迫的患者，站在医生办公室里小心翼翼发问的样子。尽管我国的医保制度正在不断完善，越来越多的药物已经纳入医保统筹支付的范围，但在中国，因病致贫、因病返贫的例子依然不在少数。 癌症，就是这样一个典型的例子。一纸癌症诊断书，就能将一个正常的家庭打入深渊。治疗周期长、检查频率高、药物种类多、药物（治疗）单价高……癌症治疗对不少家庭来说就是一个无底洞。 在临床上，有医生将癌症患者需要承担的治疗花费称为「经济毒性」，并指出：癌症患者面临的「经济毒性」有时比药物毒性更具危害性，对患者的生存期影响程度更大。 关于癌症治疗的「经济毒性」，一个终极问题是：在中国，治疗癌症到底要花多少钱？咚咚肿瘤科通过3186份问卷，试图对这个问题做出解答。 2022年12月，咚咚肿瘤科通过在线问卷调研的方式，通过咚咚肿瘤科媒体矩阵频道，共收集了3186份关于癌症治疗的有效调查问卷。 首先分析患者参与调研的情况：来自全国29个省、市、直辖市与自治区的患癌家庭，共计3186人参与了本次关于癌症治疗的调研。其中，参与调研的女性显著高于男性。 年龄方面，26-50岁的青年人为调研主力军，其次为51-69岁的中年人。 地域分布方面，以华中、华东地区的受调研者占比明显偏多，西南、西北、东北片区的受调研者数量大致均等。 癌症种类分布方面，肺癌以绝对优势占据第一，其次为肝癌及乳腺癌患者。 为了确保问卷数据的准确，我们还统计了患者现阶段所处的治疗状态，近九成患者处在治疗时期，包含手术、放化疗、靶向治疗及免疫治疗等。 说清楚我们的调研背景后，关键的调研结论来了：截止目前，你（或你的家属）在治疗过程中花费了多少治疗相关的支出： 从调查结果来看，超过四分之三的患者在癌症治疗过程中的花费不超过30万元，而其中超过一半患者的抗癌支出均在10万-30万之间。82.6%的调研者表示抗癌药物支出是治疗花费的大头，8.5%的调研者表示手术支出是治疗花费的大头，仅有5.1%的患者和3.8%认为是放疗和其他治疗。   而在所有病种类型中，肝癌、肺癌是治疗花费最高的癌症种类，结直肠癌、乳腺癌是治疗费用相对较低的癌症。 而处在手术治疗阶段的患者，治疗花费要显著低于处在放化疗、靶向治疗及免疫治疗的患者。具备手术条件的癌症患者治疗负担要远低于不具备手术条件的患者。早发现、早治疗不仅可以让癌症患者的生存期更长，治疗负担也将显著降低。 针对不同类型的癌症患者，我们做了三个针对性的采访：   01 【肺癌患者李先生，抗癌3年，总花费70余万元】 现年56岁，经济条件相对较好的李先生，坦言在癌症治疗方面自己从未考虑过预算的问题。 李先生说：“说实话，我从未考虑过治疗预算的问题，毕竟钱没有了可以再赚，命没了就一切都没有了。” 抱着这个心态，李先生自嘲：这些年其实花了不少冤枉钱。 除了正常的放化疗、免疫治疗等（李先生于2020年初确诊晚期肺鳞癌，不具备手术条件），李先生确实花了不少冤枉钱： 没有明确临床获益的DC-CIK细胞治疗，李先生做了6个疗程，花费十余万元；各类所谓的“营养补品”，也杂七杂八买了不少，甚至还高价买过一些所谓的“神奇中药”……李先生简单算了笔帐，这些冤枉钱近些年来花了有小20万左右。 “奸商们就是抓住了癌症患者需要‘救命稻草’的心理，有时候我明知这些东西没有效果，但是又会劝说自己：万一有效呢？”李先生对我们总结道。 不仅是花了冤枉钱，其他治疗药物也有不少高额花费。例如化疗，李先生一共进行了6个疗程的化疗，他果断选择了昂贵的进口药物，总的花费近十万元；而免疫治疗的选择上，李先生也选择了没有纳入医保的进口PD-1抑制剂，相对而言价格也较高。   访谈的最后，李先生对自己还是充满信心的：虽然花了这么多冤枉钱，但是目前我的身体状态还不错，只能安慰自己花的这些钱都值了。现在药物研发的速度很快，相信我可以撑到下一个重磅药物的面世，继续控制好作乱的癌细胞。   相比之下，患者黄女士就显得更加精打细算一些。   02 【乳腺癌患者黄女士，抗癌2年，总花费17万左右】 47岁的黄女士是标准“工薪阶层”，夫妻双方都是国企员工。在2021年初确诊为三阴性乳腺癌，截止到目前累计花费约17万元。 面对我们的采访，黄女士一度哽咽。乳腺癌的造访打破了这个小家庭的宁静，如今黄女士为了抗癌已经辞职，家庭的收入重担压在了丈夫一人的身上。 2021年年中，黄女士在跑遍了当地医院后，最终选择远赴上海进行手术治疗。黄女士说：“家里非常支持我的抗癌，也为我自己提供了很多信心！”因为不放心当地的手术水平，黄女士最终在丈夫的陪伴下，来到上海进行治疗。 最后，黄女士进行的是新辅助治疗+根除性手术，夫妻两前前后后在上海待了近半年。扣除了异地医保报销的部分，黄女士最终的花费约在12万元左右。 不幸的是，今年年初黄女士的病情复发了。这一次她选择了就在贵州当地进行治疗，选用的方案是化疗+免疫治疗联合。所幸治疗效果不错，目前黄女士依然在单药PD-1抑制剂维持治疗中。这一次治疗累计花费5万余元。   对于治疗，黄女士颇为矛盾：如今家中的经济情况越发紧张，积蓄也因为治疗的缘故所剩不多，但药物的治疗效果是非常明显的。黄女士最后说，虽然这些年国家的医保已经给力了不少，治疗费用中报销的部分占比超过了50%，但还是希望能照顾一下经济条件有限的患者，帮助他们更好的解决经济压力。   03 【肝癌患者方先生，抗癌1年，总花费9万元左右】 今年51岁，来自河南的方先生在2022年被确诊肝癌，不同的是，接受采访的是他的女儿方小姐。 由于病灶太大且位置不佳，方先生无法进行根治性手术，最终采取的方案是接受了TACE+靶向药物的联合治疗。 谈到治疗花费时，方小姐有些无奈。方先生的家庭主要经济来源是务农，而在郑州刚刚落稳脚跟的方小姐并没有太多积蓄。方小姐将方先生接到了郑州治疗，就居住在自己的出租屋中。 治疗费用中，事实上近一半费用都花在了之前的检查和确诊中。影像检查（含PET-CT）、穿刺活检等等，加起来就花了4万多，不少检查项都是报不了的。   好在新农合比较给力，在后续的TACE治疗和靶向治疗中，报销比例达到了60%-70%，目前，方先生已经吃了近一年的靶向药物了，报销后总的治疗花费大概在9万元左右。 […]

纵观整个人类发展史，你会发现“偶然的意外”扮演了相当重要的角色，推动了很多科学的进展： 苹果砸在牛顿的头上，引申出了万有引力和经典力学的物理学大厦之基；德国科学家凯库勒在壁炉前打了个瞌睡，就梦到了苯分子的环状结构。 医学同样如此。大名鼎鼎的抗生素“鼻祖”——青霉素，来源于发生在英国科学家弗莱明身上的一场意外： 1928年，弗莱明正在观察他培养的葡萄球菌，意外发现窗户附近的一个培养皿“长毛了”，这让他十分费解。深究原因，原来是楼上一位研究者正在研究青霉菌，青霉菌意外飘落到了他的葡萄球菌培养皿中，造成了这场“实验事故”。 深入研究后，弗莱明发现青霉菌附近的葡萄球菌都“溶解”了。原来青霉菌的某种分泌物能够抑制葡萄球菌的生长，也就是后面大名鼎鼎的青霉素。这次“意外”发现使得青霉素得到广泛地应用，弗莱明也因此被授予诺贝尔生理与医学奖。 弗莱明与青霉素   医学的进步，有时就是这么奇妙。百年过去了，细菌感染早已被医学征服，人类面临最大的健康杀手由感染换成了癌症。   为了攻克癌症，除了传统的放化疗和靶向治疗，这几年癌症免疫疗法取得了长足进步，“PD-1抗体”、“CAR-T细胞”、“溶瘤病毒”等以调节免疫系统为主的疗法创造了无数奇迹，一些患者“治愈”了。   就在这个节骨眼上，又一场“意外”发生了：一位英国科学家发现了一种“万能癌症杀手”细胞——MEL8细胞，在面对癌细胞时，这些万能杀手们异常勇猛，能抗猛打，我们姑且称之为“万能癌症杀手”细胞，相关研究发表在了在顶级医学期刊《细胞》之上。   MEL8细胞的意外发现 Andrew Sewell教授是英国卡迪夫大学的研究者，他的团队一直致力于胸腺淋巴细胞（也就是T细胞，人体免疫细胞）相关抗原和受体的研究。 Andrew Sewell教授 意外就发生在这位Andrew教授头上。为了研究癌症患者在接受免疫后体内的免疫细胞到底发生了什么变化，Andrew的团队选取了一位接受自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗后，肿瘤消失了十余年，实现了临床治愈的黑色素瘤患者。 经过分析，研究者们发现，这位患者之所以能实现癌症病情长达十余年的缓解，其关键在于这位患者的癌细胞呈递的抗原叫做HLA A∗02:01（后文简称H抗原）。 通俗来讲，这个H抗原是癌细胞伪装为「良民」的一个破绽，当我们体内的免疫细胞接收到H抗原传递出的信号后，就会发现癌细胞的伪装，从而全面追杀这类癌细胞。 而神奇的事项自此开始： 在这项临床研究中，只要找到这位患者长期生存的原因，实际上就已经算是研究结束了。 但鬼使神差的，Andrew教授在研究之余突发奇想：既然H抗原是癌症患者中最常见的一个抗原，如果这位患者的T细胞用到其他人身上，会有效果吗？ 于是Andrew教授开始了他的测试。经过研究，他们意外的发现：这名患者的TIL细胞不仅对患者自身的癌细胞有反应，对其他通过H抗原呈递的黑色素瘤细胞也有反应。 这就是一个很有意思的结果了。这位患者体内TIL细胞（免疫细胞）的战斗力之强，让他们感到颇为震惊。而随着接下来的一系列研究，则是研究团队们彻底兴奋起来了：我们到底发现了一个怎么样的「神奇」细胞啊！ 在后续测试中，Andrew教授发现：这位患者的T细胞除了对通过H抗原呈递的黑色素瘤细胞，居然对许多表达H抗原的不同来源癌细胞系产生了反应！也就是说，一类TIL细胞，居然通杀多种类型的癌症！ 这一现象激发了他们的好奇心。于是，他们从这名患者的TIL中分离培养出了一类体细胞，被他们命名为「MEL8」。这类细胞更具备针对性，同时对其他癌症的癌细胞系有着抗肿瘤反应。 神奇的“肿瘤杀手”，一把钥匙开多把锁！ 经过配对，「MEL8」细胞让研究人员们目瞪口呆： 开展配对之初，研究人员们发现「MEL8」细胞识别的抗原是一种叫做「Melan A」的蛋白。但让人百思不得其解的是，Melan A明明只表达在黑色素瘤中，为何MEL8细胞能杀伤其他类型的癌症？ 这个问题通俗点解释，就像是原本我们的一把钥匙，只能对应我们自己家防盗门的锁，但有一天，我们忽然发现它居然还能把其他人家的防盗门一并开了！ 这个发现意味着：MEL8细胞除了识别Melan A10这个肿瘤相关抗原表位之外，可能还会识别其他的抗原表位。这个推论是颠覆性的！在过往我们的认知中，一类T细胞的「钥匙」，我们通常认为它只能对应「一把锁」。而这位患者体内的MEL8细胞颠覆了这一认知。 这样的发现对抗癌临床有什么作用呢？它可能是彻底解开我们攻克癌症的一步关键之举！ 通过进一步的研究，Andrew教授团队发现MEL8细胞实际上能识别三个抗原表位，即MEL8细胞的「钥匙」，能解开3把癌细胞的「锁」； 随后，研究团队再次从患者身上分离出三种免疫细胞克隆型：MEL11、MEL25和MEL31，都对这3把锁产生了应答。这类免疫细胞在发现了对应的三把锁癌细胞表面的「锁」以后，立刻从原本懒洋洋的状态兴奋起来，T细胞活性分别增强2.7倍、3.5倍和7倍！大大提升了抗肿瘤强度！ 到此为此，一个针对肿瘤细胞凶狠无比，穷追猛打的无情杀手T细胞诞生了。但Andrew教授的研究还没停止。到底这种神奇的「肿瘤杀手」是只在这位试验患者身上存在，还是所有人体内都有？通过仔细寻找，研究团队在一些健康人体内发现了这种神奇细胞，但在癌症进展的患者体内并没有发现它的踪迹。 ——这可能从侧面印证了，对于杀伤癌细胞，甚至治愈癌症而言，这种神奇的抗肿瘤杀手有着不小的潜力。或许，这类神奇的免疫细胞是通往“免疫疗法新世界”大门的钥匙。 结  语 免疫疗法代表了癌症治疗的新方向，这一点临床医生和学术圈都深信不疑。 前文中提到过，近年来癌症免疫疗法已经取得了前所未有的突破性进展。但在这些进展背后仍有一些缺陷，免疫疗法抗癌总体有效率并不高。尽管部分癌症患者因免疫疗法而收益，但更多人依然在等待一种更加有效、更普适的癌症疗法。 Andrew教授团队发现“万能癌症杀手”细胞可能就代表了一个全新免疫疗法的诞生。这个能抗能打的特种部队能够杀伤多种癌细胞，并且在健康人身上广泛存在，可能代表了一条新的道路。 目前，Andrew教授团队仍在进一步开展临床前研究，探索这类神奇细胞的抗肿瘤潜力。希望这个“万能癌症杀手”，真的能实现人类对癌症病情的绝杀！咚咚也将继续密切关注这类神奇细胞的临床进展，为患者们提供更多治愈机会！  

2023年8月8日，也就是明天，是全国第十五个「全民健身日」。   虽然大家一向对各种「主题日」类活动不太关注，但抛开这个形式，运动对于癌症患者而言至关重要，它甚至可能导致治疗效果的天差地别！   癌症患者「需不需要运动」，以及「需要如何运动」，是我们必须关注的两大核心问题。借着这个特殊的日子，我们再来聊一聊关于癌症与运动相关的那些事。   癌症患者是否需要运动：需要！运动对了死亡风险大幅降低 运动真的能抗癌！甚至能大幅影响癌症患者的生存期，这句结论真的不只是停留在口头之上。 关于运动与抗癌的临床试验，我们既往已经报道过不少了。今天我们来更新几个最新的临床信息： 01 运动可以提升免疫细胞数量及功能，对癌症患者的免疫功能有着积极正向的效果   最近，一篇发表在顶级期刊《Nature》旗下的《Scientific Reports》中的研究火了：它探索了癌症患者运动与免疫细胞活性之间的关系。     它的研究设置比较有意思：研究选取了20名未接受任何癌症治疗的女性乳腺癌患者，并要求她们进行10分钟中低强度的动感单车骑行。   在对比骑行运动前后30分钟的患者血液样本，研究者们发现：免疫细胞水平出现了较大的变化，急性运动后，免疫细胞总数出现了较大的增加（含总白细胞、CD19+B细胞、总NK细胞、CD56+ CD16+ NK细胞和CD14+CD16+单核细胞等）。 其中，抗癌最关键的免疫细胞「CD8+细胞毒性T细胞」的数量在运动后立即显著增加。 02 运动代谢物「乳酸」也能强化免疫，辅助抗癌！   运动过后，人人都讨厌的「浑身酸疼」来自于身体代谢物乳酸的堆积。但乳酸带来的并不只有疼痛，还有强化的免疫细胞。   在最新的临床研究中，研究者们发现运动产生的乳酸可以有效激活人体CD8+T细胞，增强抗肿瘤免疫。   在这项研究中，研究者们向存在结肠癌细胞的小鼠体内注射乳酸，发现其肿瘤的生长被明显的抑制了。而当研究者们将小鼠体内的CD8+T细胞清除之后，乳酸的抗癌作用竟然消失了！这印证了乳酸可以同通过激活CD8+T细胞而发挥抗癌功能。   接下来，研究者们体外用乳酸预处理CD8+T细胞，再将其转移至患癌小鼠体内。果不其然，乳酸刺激后的CD8+T细胞有效抑制了癌细胞的生长。   因此，即便是癌症患者在运动后出现乳酸堆积的疼痛状况，也能为身体抗癌提供帮助。   03 运动抗癌实锤！运动可以大幅降低癌症患者死亡风险 我们说了那么多理论数据，那么运动真的能帮助癌症患者抗癌吗？来自顶尖癌症期刊《JNCI》的一项临床研究证实了这一结论。 这项研究显示：在乳腺癌患者中，不同运动量的患者面临不同的治疗预后，积极运动的患者不仅寿命更长，保持无瘤状态的概率也更高。 临床研究中，根据观察对象运动量的不同，研究人员们将她们分为4个不同的组别，分别是： ● 不运动组； ● 低运动量组（运动时间小于150分钟/周）； ● 中度运动量组（运动时间为150-300分钟/周）； ● 高运动量组（运动时间大于300分钟/周）。 临床结果大大出乎了研究者们的预料：只要在癌症治疗结束后开始进行积极体育运动，就能大大降低癌症的复发及死亡风险。 其中，相比不运动的患者，积极进行运动的患者癌症复发的风险降低了46%，死亡的风险降低了43%。 不同的运动量也带来了不同的获益，运动量越大，死亡风险越低。相较于不运动的癌症患者，低运动量的癌症患者死亡风险降低59%、中度运动量的癌症患者死亡风险降低58%、高运动量的癌症患者死亡风险降低69%。也就是说，如果无法承受大量的运动，适度的运动量就能大幅降低癌症死亡风险！ 无独有偶，还有更多临床实验证实了运动抗癌的有效性： 丹麦科学家Ammitzbøll G教授团队，研究了995名乳腺癌患者的饮食起居和运动情况，他们发现：每周运动量适度的癌症病友，乳腺癌死亡风险下降32%。更简单粗暴的比较，那些规律参加体育锻炼的病友，相比于从不锻炼的病友，乳腺癌死亡风险下降44%。 美国癌症协会的Patel AV教授在《欧洲泌尿杂志》发表过一篇关于前列腺癌的论文。从1992-1993年开始确诊的7328名非转移性前列腺患者，一直随访到了2012年，长达20年的随访，研究团队发现了很多有趣的现象：每周适度运动的病友和那些基本不怎么运动的病友相比，死亡风险下降31%。 运动抗癌的神奇抗癌功效可见一斑！ 癌症患者应该如何运动 当然，由于癌症患者们的特殊性，运动也应该采取恰当的方式进行。对于大多数癌症患者而言，可以从低强度的有氧训练（即步行或骑自行车）开始，进而逐渐进行阻力训练或制定更灵活的计划。 […]

上周，韩国量子能源中心（Q-Centre）爆出一个大新闻，他们宣布发现了首个常温常压下的超导材料LK-99。而且这一材料的制造方法非常简单，甚至可以在中学的化学实验室中完成制备。   就在两天前，华中科技大学常海欣课题组宣布合成并验证了LK-99的迈斯纳效应，并在视频网站哔哩哔哩上上传了相关试验视频。只是由于目前的样本量过少，尚无法完成电阻率的测定。常温常压下的超导可能真的要来了。   这项物理学上的突破看似离我们普通人还十分遥远，但其实与每个人都密切相关，因为现在应用超导技术最多的就是医疗领域。现在已经普及的MRI检查，以及价格高昂的质子重离子治疗，都可能因此降价。   MRI和质子重离子治疗或能降价   核磁共振（MRI）和质子重离子治疗都是医疗领域的尖端技术，一个是检查软组织的利器，一个是治疗肿瘤的神器（参考文章：30万的质子重离子放疗 vs. 5万的常规放疗，差异在哪？），而他们都要用到超导磁体： ● MRI通过超导磁体产生的强磁场让氢原子核发生磁共振，以此对软组织成像； ● 质子重离子治疗则要用超导磁体完成质子、重离子的加速、聚焦和定向。   质子重离子治疗仪结构，图中蓝色的都是超导磁体。1是加速器，2和3是治疗室 而这两项技术也都受到了当前超导技术的限制。以MRI为例，我们看到的MRI仪那个巨大的“空心圆筒”，就是真空隔热罩里先套一层液氮罐，再套一层液氦罐，超导线圈则在液氦里面保持4K（-269℃）的低温。 这种结构下，MRI仪的“筒壁”难以做薄，中间留给患者的空间也十分有限，胖一些的人或有幽闭恐惧症的人都很难做MRI检查。   MRI仪的机构 而且，用来给超导线圈降温的液氦是一种非常昂贵的不可再生资源，一台MRI一年运行下来，仅液氦的成本就要10~20万元。 更关键的是，中国还是一个极度贫氦国家，对液氦的进口依赖度高达97.5%，美国则掌握全球接近一半的氦气资源。如果国际形势发生变化，国内的MRI、质子重离子治疗等需要液氦的仪器设备恐怕都会受到影响。 如果能用常温常压超导材料制作MRI仪、质子重离子治疗仪所需的超导磁体，不但可以省掉每年消耗液氦的费用，超导线圈外厚厚的保温制冷结构也都可以去掉。届时MRI仪和质子重离子治疗仪的制造和使用都将更为方便。 悬浮病床预防褥疮 在魔术领域，人体悬浮术可以说是一个经典的魔术，魔术师绞尽脑汁通过各种隐藏的支撑制造出悬浮的假象。但如果有了室温超导材料，人体悬浮将不再是魔术，而成为现实。 这是因为组成人体70%的水分子是一种抗磁性分子，在磁场中无论是靠近N极还是S极都会受到微弱的排斥。 在1994年，物理学家Andre Geim就用一块20特斯拉的电磁铁（一般MRI中的磁场强度为1.5~3特斯拉）实现了青蛙的悬浮，并因此获得了2000年的搞笑诺贝尔物理学奖。（PS：10年后，Andre Geim凭借胶带撕石墨烯获得了真正的诺贝尔物理学奖）   青蛙磁悬浮   当然，人体比青蛙要沉的多，悬浮人体所需的磁场也比青蛙要大得多。但如果使用超导磁体的话，由于超导体本身也有完全的抗磁性，预计仅需2~3特斯拉的磁场强度就能实现人体的悬浮。 要是用这一技术制造一张病床，患者可以直接悬浮在上面，没有压迫，也不会长褥疮，这对长期卧床的患者及其护理人员来说，都将是一大福利。 其实，医学的每一次进步都和科学技术的发展密不可分。19世纪物理学家对放射性的研究，为医学带来了放疗和x光片，二战时对化学武器的研究为医学带来了化疗，近年来计算机技术的发展也让药物的筛选方便了很多。 这次的LK-99是否真的是常温常压超导材料，它又能给医学领域带来哪些改变，我们拭目以待。    

就在昨天，一篇关于「抗癌神药」的短讯，忽然在所有医药人的社交媒体中刷屏了：   图片来源：财联社电报 在癌症治疗领域，多久没有这样让人「振奋」的消息了！一时间，患友们击掌相庆，而一些无良的自媒体们嗅到了流量的味道，纷纷开始炮制各类充满噱头的标题： “美国宣布彻底攻克癌症！杀死所有实体瘤细胞！” “癌症已被彻底攻克，美顶级机构研究出所有癌症治愈药物！” …… 节奏带的飞起，然而最后只会留下被忽悠的读者们和一地鸡毛。对于这些可耻的营销号，我们只有一个表情包送给他们：     回到这则新闻本身，我们先说说关于AOH1996这款「抗癌神药」的结论： 01 AOH1996确实是一款正在研发中的药物，这一点并不假。来自希望之城（City of Hope）的研究者们发布在《细胞》子刊中的论文也明确提到目前的临床进展。 根据论文的实验结果可以知道，仅用AOH1996的单轮治疗使得小鼠的中位生存期增加约11.5%，未观察到统计学上的显著差异。同时使用AOH1996联合疗法治疗小鼠时，与未经治疗的对照组相较，分别使中位生存期增加了34.6%和55.4%。   看到那么优越的提升数据，进一步解读，AOH1996使癌细胞变得更加脆弱又显眼，更容易受到导致DNA或染色体损伤的药物影响，例如化疗药物，因此该药物具备开发为联合疗法以治疗不同癌症的潜力。   02 根据研究者们公布的数据来看，AOH1996展示的数据是临床前试验数据，即体外试验或动物试验，这距离药物真正用于人体还有一段路要走。   甚至，目前的数据可以归纳为是：「临床前」、「无人体数据」、「安全性未知」。   即便药物的作用机制是真的，我们还需要知道，一种癌症新药的问世并非是一件简单事情：   全球每年可能会启动数万个新的临床试验，其中涉及癌症治疗的试验可能超过一千个，然而每年只有不到二十种新的抗癌药物获得FDA的批准。   无论是从I期、Ⅱ期、Ⅲ期到IV期的临床试验，每个阶段都可能让许多新药失败，许多我们寄予厚望的药物最终在临床试验中失败了。   03 在广为流传的谣言中，AOH1996被称为可以消灭「所有」实体瘤，可能也是谬论。在作者发布论文的最后，原文中提到：“尽管研究里显示了AOH1996可以抑制多个肿瘤细胞系，也在几个动物模型里有效，但这些不一定都能在人体里重现，未来还需要临床试验验证AOH1996是否真的有效。” 虽然说相关测试的癌细胞类型数量超过70个，看起来数量大、覆盖面广，应该很有信服力吧？其实不然，针对于肿瘤细胞的分类是非常精细的，可能一个大类，例如肝癌、乳腺癌、肺癌等的肿瘤细胞就可能有几十甚至上百种类。   说不定实验中这70多种肿瘤细胞也仅仅覆盖了一两种癌症分类。所以，能说「所有」实体瘤，还缺少足够的数据支持。   04 当然，最后我们还是要为AOH1996正名： 基于它独特的药物机制，这确实是一款值得期待的药物，我们也期待Ⅱ期临床尽快开展，给我们带来抗癌新药的好消息。   无论结果数据如何，也将为全人类在癌症的研究和攻克上，迈出了新的一步。  

非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗基本上分成互斥的两类，有驱动突变的患者可以使用相应的靶向药，没有驱动突变的患者可以使用免疫治疗。如果有驱动突变的患者去使用免疫治疗，大多数情况下非但不会增加疗效，还可能大幅提升副作用。 但在最近，波士顿儿童医院的一组科学家就找到了给有驱动突变的NSCLC患者进行免疫治疗的方法，有望实现真正的治愈[1,2]。 他们针对ALK阳性NSCLC，找出了其中具有免疫原性的ALK肽片段，将其制成疫苗。在ALK+非小细胞肺癌小鼠模型中，ALK疫苗与免疫检查点抑制剂和ALK抑制剂联用可以实现70%的治愈率，并能100%阻断肿瘤转移。 ALK蛋白 靶向治疗是NSCLC治疗的重要一部分，有效率高，疗效好，副作用小，但却存在获得性耐药的问题。 就算是被称为“黄金靶向药”的ALK抑制剂，一线使用阿来替尼或布格替尼的患者大多会在3年内耐药，耐药后虽可换用洛拉替尼，但一般也只能再控制疾病一年[3,4]。 与靶向治疗相反，免疫治疗的特点是有效率相对较低，但起效后长期获益明显。只是在有驱动突变的NSCLC中，由于肿瘤突变负荷低，免疫治疗难有很好的效果，阻碍了这两种方法的联用。 不过研究人员注意到，ALK突变似乎可以成为一个例外。 在ALK+非小细胞肺癌中，ALK蛋白几乎只由癌细胞表达，正常组织中基本不存在。更关键的是，ALK蛋白具有免疫原性： ● 在ALK+淋巴瘤患者中，存在针对ALK蛋白的免疫反应，并与疾病分期、肿瘤负荷和复发频率负相关[5]； ● 部分ALK+非小细胞肺癌患者体内存在高水平ALK自身抗体，并与较好的预后相关[6]； 有高水平ALK自身抗体的NSCLC患者预后更好 换句话说，ALK+癌细胞表面的ALK蛋白，本身就可以成为免疫系统攻击肿瘤的识别靶点，帮助控制肿瘤。 不过在ALK+非小细胞肺癌中，由于某些未知原因，ALK特异性T细胞反应不足以让免疫治疗产生明显疗效，那如果再加上ALK疫苗呢？ 研究人员分析了ALK蛋白序列，将其中具有免疫原性的肽片段制成了ALK疫苗，在ALK+非小细胞肺癌小鼠模型中测试了ALK疫苗、ALK抑制剂（ALK-TKI）、免疫检查点抑制剂（ICI）之间不同组合的疗效。 单独使用ALK抑制剂洛拉替尼可以使小鼠体内肿瘤完全消失，但停药后又会再次复发；单独使用ICI不能使肿瘤缩小；而将ALK抑制剂与ICI联用，也无法推迟停药后的肿瘤复发。这与人类患者中的情况基本一致。 而接种ALK疫苗后，小鼠体内产生明显的抗ALK免疫，并可一定程度的控制肿瘤，当与ALK抑制剂和ICI联用时疗效更好。其中疗效最好的组合是ALK疫苗+洛拉替尼+CTLA-4抑制剂，接受该方案治疗的10只小鼠中有7只得到治愈，治愈率70%。 洛拉替尼+ALK疫苗+CTLA-4抑制剂的组合治疗效果最好，治愈率70% 另外，ALK+非小细胞肺癌也是非常容易脑转移的一类肿瘤，小鼠模型中不治疗的情况下脑转移发生率达到了100%，现有方案治疗下脑转移的发生率也很高，但加上ALK疫苗就能100%阻止脑转移的发生： ● 单独使用洛拉替尼，脑转移发生率87.5%； ● 洛拉替尼+PD-1抑制剂，脑转移发生率80%； ● 洛拉替尼+CTLA-4抑制剂，脑转移发生率44.4%。 但洛拉替尼+ALK疫苗、洛拉替尼+ALK疫苗+PD-1抑制剂、洛拉替尼+ALK疫苗+CTLA-4抑制剂，脑转移发生率都是0%。 含有ALK疫苗的组合均可100%阻止脑转移 研究人员认为，这一方法将可用于任何ALK+癌症，除了NSCLC还有淋巴瘤、神经母细胞瘤、甲状腺癌、胶质母细胞瘤和间质瘤等。特别是这些肿瘤有不少都会影响年轻患者，如果能通过ALK疫苗实现治愈将会更有意义。 参考文献： [1]. Mota I, Patrucco E, Mastini C, et al. ALK peptide vaccination restores the immunogenicity of ALK-rearranged non-small cell lung cancer[J]. Nature Cancer, 2023: 1-20. [2]. https://www.nature.com/articles/s43018-023-00592-1 [3]. Camidge […]

「乔，如果说你能做任何一件事，你会做什么？」 「我说我会治愈癌症！没有人相信我们可以，但据我所知，我们已经终结了癌症！」   美当地时间7月25日，现任美国总统拜登在白宫发布会上语出惊人：“我们已经有效终结所知的癌症。”   这样的言论一时冲上热搜，引得所有媒体为之侧目。甚至于老外们开始在社交媒体中猜测：是否美国已掌握了一些更加前沿的抗癌技术尚未公布。   不管这番言论的目的为何，但确实能让我们想到这位耄耋老人一生都在与癌症进行的战斗。   美国现任总统的另一面：是癌症患者，同时也是癌症家属 美国现任总统拜登，可能是除特朗普以外美国历史上最具争议，也是最有传奇色彩的总统。 20多岁从政，三度竞选总统，他以从政47年的资深「政龄」成了美国历史上最年长的总统。 但命运之于他，并不是一帆风顺的。在他漫长的从政生涯中，他几乎一直与各种令人难以想象的痛苦、个人的失败，甚至生理与病痛做斗争。无论政治立场如何，种种坎坷经历确实值得让我们对这位老人肃然起敬。 今天我们要聊的，就是这位候选总统的坎坷经历和他另一重身份：癌症患者，同时也是癌症家属。 拜登的第一面身份：癌症患者   2022年7月，在一场关于环境和全球变暖的演讲中，拜登在讲话中公布了自己健康的重磅消息：他在演讲中提到自己家乡特拉华州有很多炼油厂，会放出很多污染物：“这就是为什么我和与我一起长大的其他人都患有癌症。” 消息一出，举国震惊。拜登的健康问题本就广受大家的质疑，再加上罹患癌症的消息，更是容易让媒体们浮想联翩。 甚至白宫新闻办公室都不得不赶快出来澄清，说拜登确实得过肿瘤，但属于“非黑色素瘤皮肤癌”，危险度不高，上任之前就已经手术切除了，应该没事儿。 所谓的“非黑色素瘤皮肤癌”，确实是一种低风险的癌症。美国每年都有超过300万人被确诊为皮肤癌，其中只有20万属于高风险的黑色素瘤，其余绝大多数都是拜登得过的非黑色素瘤皮肤癌。 顺带做一个小科普：美国人民对防晒的措施做的非常不到位，甚至「日光浴」也是常态，这也是诱发皮肤癌最大的致病因素。 拜登癌症患者的身份，不过是他与癌症打交道的冰山一角。事实上，在拜登参选美国总统前，他便已经是抗癌领域里最著名的一位“意见领袖”了。不管是在政坛中还是生活里，这位老人终其一生都在尽全力高举手中武器，奋力向病魔癌症发起冲锋。 可能只有了解他和癌症的“恩怨情仇”，才能真正感受到这位候选总统心里的那股执着。 拜登的第二面身份：平凡的“癌症家属”，不平凡的美国总统 2020年11月，就在美国媒体宣布拜登胜选的第二天，他做的第一件事便是前往特拉华州的家族墓地，给因癌症逝世的大儿子博·拜登扫墓。 媒体拍下了他满头白发，紧紧拥抱长孙的背影，让人甚是唏嘘。作为一位普通的癌症家属，拜登经历了儿子癌症治疗的全部过程，尽管做出了最大努力，但最终没能挽回儿子的生命；而作为一位出色的政治家，他始终没忘记抗癌的使命，召集世界专家向癌症发起挑战，要实现癌症的攻克与治愈。 这是拜登的平凡与伟大。时间回拨到20年前，意气风发的拜登当选了美国最年轻的联邦参议员。 这个时候的他，一定不会想到自己的一生都将与癌症纠缠。自己受到脑动脉瘤困扰不说，生命中最重要的3个男人全部死于胶质母细胞瘤： 他的“人生导师兼兄弟”泰德·肯尼迪，亦敌亦友的前共和党总统候选人约翰·麦凯恩，还有自己最爱的长子博·拜登，以及美国总统肯尼迪的胞弟，“最伟大”参议员爱德华·肯尼迪也因此疾病离世。 拜登与长子博·拜登 2013年，博·拜登，他最亲爱的儿子，在全美排名顶尖的安德森癌症中心被确诊为胶质母细胞瘤，经历了一系列的手术、放疗与化疗。 然而胶质母细胞瘤是一种恶性程度极高的肿瘤，两年后，2015年5月30日，博最终胶质母细胞瘤复发而离世。儿子的离世让拜登受到了严重的打击。尽管博逝世前的愿望是希望父亲继续参加总统竞选，但拜登仍旧放弃了2016年的总统大选。 值得一提的是，即便是美国副总统，美国癌症治疗的费用让拜登也不堪承受，在抗癌过程中准备卖房为儿子支付帐单。拜登在政治上最亲密的战友奥巴马阻止了他，说，美国不能让自己的副总统卖房救自己的儿子。并答应借给他钱。 2015年6月,在大儿子博的葬礼上，拜登决定不参与当年的总统竞选 正是有了这段与癌症抗争的经历，才有了拜登在担任美国副总统后，作为抗癌领域中最著名的一位“意见领袖”，领导了包括美国的“癌症登月计划”等一系列抗癌措施落地执行。 「抗癌登月计划」与拜登的坚持 2012年，全美顶尖的安德森癌症中心提出了一份“癌症登月计划”，旨在集中全美的医学科研力量，实现对癌症的攻克和治愈。 这份计划的由来最早要追溯到1970年代，美国在全球率先实现了载人登月，时任总统尼克松提出，要像攻克载人登月问题一样攻克癌症。1971年12月23日，尼克松签署了《国家癌症法案》，代表国家正式向癌症宣战。 然而，人们远远低估了攻克癌症的难度。从癌症治疗的现状看来，解决人体内部问题的健康难题，远远超过了人类飞向宇宙的难度。 2015年，在大儿子博去世后，拜登在白宫发表了一次著名的演讲。他提出：虽然攻克癌症是一件需要历经困难、长期坚持的任务，但就像人类最终还是能够登上月球一样，人类最终也会攻克癌症。 拜登的主张得到了他的亲密战友，时任总统奥巴马的支持。2016年1月，奥巴马宣布成立“癌症登月计划”特别工作小组，并签署总统备忘录。而这个小组的领导人正是著名的抗癌“意见领袖”拜登。 拜登和抗癌领域专家 随后，癌症登月计划领导小组进行了一系列工作。28位顶尖癌症研究者组成了“蓝丝带顾问委员会”，开始推动攻克癌症的实际方案开始执行。 工作委员会并没有成为一个空头部门，而是在实际上进行了非常多的工作，包括再次提出癌症精准治疗的概念；推动美国顶尖基因测序公司面向社会免费公布其基因数据库；发布了“癌症登月计划”十项建议等等，在美国社会引起了一阵热潮。 2016年6月，美国副总统拜登现身世界肿瘤顶级学术会议ASCO大会现场，鼓励学术界分享肿瘤领域的智慧和经验，共同对抗癌症病魔。“全世界都在关注着你们！你们的成功完全可以改变世界。我们比以往更需要科学家们的帮助！” 这对所有癌症科研人员来说，都是一场巨大的鼓舞。美国政治从未有过如此鲜明对抗癌研究的支持。 2016年ASCO年会现场 然而在2017年奥巴马卸任美国总统后，拜登提出他将继续领导“癌症登月计划”小组，为特朗普政府的抗癌政策提供建议。然而这一建议遭到了特朗普政府的无视，并没有把对抗癌研发的热情传承下来。 直到2020年11月拜登就任总统后，在他的主导下「癌症登月计划」重启。 2021年4月9日，成为美国总统的拜登在上任第80天后，提议启动一个新的科学实体，通过资助高风险的创新项目，加快医疗技术的发展，尤其专注于癌症及的研究突破。这一被称为 “高级健康研究计划局”的研发计划预算为65亿美元，目标是 “推动健康研究的变革性创新，并加快健康突破的应用和实施。”  而就在前不久，美联社发文称，美国总统拜登要求国会提供28亿美元支持他领导下重启的「癌症登月计划」。相信这些不断的支持，也是拜登有底气说出“癌症已经被攻克”的基础。 写在最后的话 拜登领导的“癌症登月计划”小组正在不懈努力，而我们的癌症研发如今也已进入了“新药井喷”的黄金年代：划时代的靶向药物，创造癌症免疫治疗时代的PD-1/PD-L1抑制剂，还有创新疗法ADC治疗等等……，种种革命性的药物实现了我们过去不敢想象的癌症治疗获益。 […]

对于「天价」药物，你第一时间会想起什么药物？   是曾经的癌症靶向药，每月的治疗费用高达5万一个疗程；还是前阵子刷爆了朋友圈，120万/针的癌症细胞免疫治疗药物：CAR-T治疗？   也许这些高昂的药价已经是大部分人所能想象到的药价「天花板」。 但真正昂贵的天价药，几乎全部出自于大洋彼岸的美国，且药物都贵到让人咋舌。 就在几天前，世界最贵药物「TOP10」榜单再次更新了。 全球第二！「天价药物」榜单刷新 2023年6月22日，一款名为Elevidys的药物获得FDA加速批准。它被获批用于治疗杜氏肌营养不良（DMD）患者。 在这款药物的定价公布后，高达320万美元/疗程的药物价格（约合人民币2306万元）让它迅速火上热搜，夸张的价格让所有人都感到震惊。 而随后，大家才惊讶的发现Elevidys并非全球最昂贵的药物，一款名为Hemgenix，用于乙型血友病的药物以350万/疗程（约合人民币2500万元）的价格当选了全球最昂贵药物，Elevidys只能屈居亚军。 全球最昂贵药物TOP5，均为基因治疗 杜氏肌营养不良是一种罕见的遗传性肌肉疾病，在婴幼儿中发病率达1/3300，虽然它的发病率不算高，但是一旦患上这类疾病，致残的几率极高。 典型的杜氏肌营养不良症早在2～3岁时就会出现症状，到了12～13岁时，绝大部分患者只能依赖轮椅生活，平均寿命不足20岁。在症状表现上，它比人人谈之色变的「渐冻症」恶性程度更高。 尽管可能是杜氏肌营养不良症患者的「救命药」，但「天价」的现状依然限制着它的销售。药物上市后，有消息预测：今年内，可能只有59名患者可以用上Elevidys，总销售额可能达到1.17亿美元。 尽管受众人群并不广，我们依然认为：无论从患者角度出发还是新药研发角度出发，Elevidys的上市都有着极为重要意义。它代表着新药研发还在继续，无论是否罕见病，研究者们还在为他们的健康而努力奋斗着；同时也意味着更多、更实惠的新药正在路上了。 药物价格「悖论」：期待更多天价药上市，也期待高效实惠的药物到来 为什么我们鼓励Elevidys这样的天价药越多越好？这就要从一款新药的诞生说起： 根据现行的药物审批制度，一款药物从研发到获批上市，只有经历了I-IV期，共四期临床试验对疗效的验证，才能获批上市。 在全球最大的临床试验网站：https://www.clinicaltrials.gov/中，我们可以看到每年大概有上万个临床试验正在开展。 而每年获批的药物大概有多少？以美国FDA批准上市的新药为例，每年平均新上市药物不超过20个。 10000:20，可想而知一款药物的获批上市到底有多难。每款药物背后所承担的研发费用可能动辄数十亿美元！ 为什么药物会被定为天价？虽然药物的生产成本大多微不可计，但药厂花费的巨额研发成本都要从药价中得到平衡。毕竟没有天生的慈善家，如果无利可图，药厂们就会丧失研发新药的动力。面对疾病，我们也就没有了与之对抗的有力武器。 为了鼓励新药研发，保障药厂们对药物的研发投入，WTO组织为药物专利设定了一个保护期，通常是10年-20年不等。只有在专利保护期结束后，其他厂商才可以仿照这个药物的成分进行仿制。 只有走出原研药的第一步，才会有后续的原研药及时纳入医保，或是度过药物专利保护期，我们才能有高效实惠的药物到来。 掌握原研药，才能牢牢握住我们自己的健康命脉 从原研药物的角度出发，天价药的出现，才是我们握住自己健康命脉的重要手段。 拥有新药原研能力到底有多重要，我们可以从一个故事说起： 在非洲存在一种致命的传染性疾病，被当地人称作“昏睡病”：患者的中枢神经被感染之后，会导致患者精神错乱、突发昏迷，最终死亡。这个致命疾病威胁着数百万人口的生命。 幸运的是，一家法国制药公司在研发抗癌药物时，无意中发现一种叫“依氟鸟氨酸”的药物成分，可以用于治疗“昏睡病”，被非洲患者群体誉为“复活之药”。 依氟鸟氨酸化学式 但由于这种治疗方法漫长而昂贵，除了少数有钱人，大部分穷人都用不起。更糟糕的是，由于“昏睡病”只发生在最贫穷的非洲地区，患者虽多，买的起药的人却很少，持有专利的原研药生产商干脆停止了生产。这回连少数非洲的有钱人也用不上药了，只能无奈的“等死”。 有药不生产，眼看着这种疾病威胁着几百万患者的生命，制药厂却对药物生产置之不理——生产需要成本，但生产之后根本卖不出去。患者们和慈善机构都对此无能无力。 可很快，药厂忽然恢复了这种药物的生产，因为又有另一个研究机构发现了这种药物的其他用处——加入护肤品中，它可以控制女性脸部的毛发生长。 数百万条患者的生命，比不上女性护肤品中的一点点美容作用。从这个故事来看，“生命无价”这个定义，只是资本面前一个“正义的悖论”。 对这些非洲人民来说，只有真正掌握了原研药物的核心专利技术，才能真正保障人民生存的权利。 不仅如此，原研药的诞生也让我们拥有了药物的议价能力。以PD-1抑制剂为例，不管是Keytruda或是Opdivo，在中国自己的原研PD-1抑制剂面世后，其定价策略都转向了全球最低。   原研药物的重要性可见一斑。但与之矛盾的是，原研药物的研发需要具备大量基础科学的进步与雄厚的研发资金。在过去，中国始终不具备这样的研发能力，能做的就只有承受高额的药价与待药物专利保护期过后进行仿制药的制作。但20年的时间差，却是所有患者生命不能承受之痛。   幸运的是，中国的医疗领域没有让我们等待太久！这群无双的“国士”，中国的医药研究者们仅花费了短短二十年时间，就做到了发达国家们百年底蕴才可完成的工作。自主研发道阻且长，但我们取得的成就足以自豪，这也是我们必须坚持的道路。   自2018年开始，中国几大制药公司的研发投入都有增加。百济神州研发投入6.79亿美金，同比增加136%；恒瑞医药研发投入金额合计26.7亿元，同比增加51.8%；复星医药研发投入约25亿元，同比增长63.92%。中国的药物研发正在迎头赶上世界领先水平，可以骄傲的说，我们的原研药物也将屹立于世界顶端，成为我们中国的骄傲。  

最近几日，关于代糖阿斯巴甜（就是我们常说的0卡糖中的一种）可能致癌的消息甚嚣尘上，让无数沉迷于“肥宅快乐水”的可乐星人感到心碎。 这一切都源于6月29日外媒发布的一篇报道：报道称消息人士透露，世卫组织下属癌症研究机构预计将于7月将阿斯巴甜（Aspartame）列为“可能对人类致癌的物质”。 一石激起千层浪，作为全球运用最广泛的0卡糖，阿斯巴甜的命运引起了无数人的关注。 根据简单统计，目前使用阿斯巴甜常见的食品饮品包括可口可乐旗下的可口可乐零度、可口可乐纤维+、雪碧纤维+、芬达零卡，百事可乐旗下的百事可乐零度、百事轻怡可乐，玛氏旗下箭牌的部分无糖口香糖、薄荷糖等。 你能想象，当如此多的常见饮品或食物突然被宣布为致癌，曾吃过这类食物或饮品的人们会有多崩溃？ 就在当地时间13日，世卫组织终于发布了报告： 国际癌症研究机构（IARC）、世界卫生组织（WHO）和粮食及农业组织（FAO）食品添加剂联合专家委员会（FAO）正式公布了对非糖甜味剂阿斯巴甜对健康影响的评估（联合专家委员会）。 IARC引用了人类致癌性的“有限证据”，将阿斯巴甜归类为可能对人类致癌（IARC 2B组），并且重点说明了人体每日可接受摄入量为40毫克/公斤体重。   也就是说，阿斯巴甜致癌，真的实锤了！但曾食用过阿斯巴甜的朋友们也不用过多的担心，你过去食用的阿斯巴甜真的没有那么危险。   致癌风险等级2B级，到底是个什么概念？ 首先，我们给大家聊一聊关于IARC的致癌物评级，可能对大家理解本次阿斯巴甜致癌的判定更有帮助。 国际癌症研究机构（IARC）是世界卫生组织下的一个专门进行癌症相关研究的机构。它发布的致癌物分级，也一直被广泛的用于全球的防癌抗癌工作中，相对比较权威。 以下是IARC对致癌物评级的标准认定： 其中，1类致癌物的致癌风险十分明确。烟草、酒精（乙醛）、槟榔、黄曲霉素等强致癌物都名列其中。 但2类致癌物，则颇有一些争议，或者说在我们的生活中更为常见：高温油炸食品、手机WIFI信号、红肉（牛肉、猪肉及其他红色肉类）等，等都IARC归类为2类致癌物。在IARC的定义中，它们是有可能的致癌物。 那么，与其恐慌担心阿斯巴甜对自己造成患癌风险，不如先想想自己曾经吃了多少油炸食物，或是多少红肉。 对于2类致癌物，我们的建议是：根据自己的爱好，做出取舍就够了。例如你是个牛肉爱好者，是否愿意为了可能存在的致癌风险，而更改自己的爱好，转向鸡肉、鱼肉等白肉。阿斯巴甜也同样如此，不必因自己曾食用过的阿斯巴甜而感到过度恐慌。 毕竟不少烟民们明知烟草是一级强致癌物，同样沉迷于“吞云吐雾”不可自拔。 “抛开剂量谈毒性，都是耍流氓” 关于本次世卫组织对阿斯巴甜致癌的认定，还有一个我们需要关注的重点：在公布此新闻的过程中，重点说明了人体每日可接受摄入量为40毫克/公斤体重。人们可在这个每日限量内放心食用。 关于剂量与毒性的问题，需要划重点： 由于阿斯巴甜带来甜味需要的剂量并不高，它在无糖饮料或其他食品中的添加量也并不高。以阿斯巴甜运用最广泛的无糖饮料为例：假设没有其他方面的食物摄入，一罐含有200或300毫克阿斯巴甜的减肥软饮料，一位体重70公斤的成人每天要饮用9-14罐以上才会超过每日允许摄入量。 相信正常人群也未必会在一日之内饮用如此多的无糖饮料，所以基于剂量的问题，我们也不必如此恐慌。 「0卡糖」并非阿斯巴甜一种，大可不必一棒子打死无糖饮料 在阿斯巴甜致癌新闻铺天盖地发酵的同时，我们发现很多读者都将「0卡糖」与阿斯巴甜划了等号。 事实上，「0卡糖」其实有很多个品种。在「0卡糖」分类中，阿斯巴甜是相对低端的品类，目前市面上很多无糖饮料已经转而运用更高端的「罗汉果甜苷」作为替代。 目前针对这类「0卡糖」，并没有明确的证据证明它们存在致癌风险。所以大家大可不必宣判无糖饮料的「终身监禁」，在选购无糖饮料时，可以多看看配料表，尽可能选择「罗汉果甜苷」等品类的0卡糖，就能最大限度避开风险。 因此，对于阿斯巴甜致癌，我们大可不用如此紧张！  

癌症患者面临的“天价抗癌药”问题，始终是我们必须面对的一个社会“痛点”。 “看病难，看病贵”，一旦罹患癌症，就意味着整个家庭被拖入疾病的深渊。某些抗癌药物，一个月就需要4~6万元，再加上其它治疗费用，因癌返贫甚至家庭支离破碎的例子比比皆是。 一边是病床上遭受病痛折磨亟待救治的亲人，另一边是价格昂贵的抗癌特效药，夹在中间的为难，实是让人感受到人生不易。 所幸，国家早已关注到了这个问题，也在通过多种措施进行改革，减轻癌患家庭“买药贵”的问题。2018年，经过数轮医保谈判，多个重磅抗癌药物列入国家医保支付范围，让患者们热泪盈眶。详情参考：终于来了：17种高价抗癌药进医保，平均降幅56.7%，11月底前执行！ 2019年，又有多个重磅抗癌新药继续列入医保范围，为癌患们带来更多的治疗希望。详情参考：2019年医保出炉: 22个高价抗癌药新进医保, 涵盖PD-1等重磅药物, 平均降幅达65%！ 当然，我们这场对抗高价抗癌药的狙击战远未结束，除了通过医保体系降低药物负担以外，政府部门还采取了另一个重磅武器：药品集中采购制度，这个制度又被患者们形象的称为药品的“超级团购”。 2020年3月，我国第二批集中采购的中选药品首次公布。也标志着大量抗肿瘤药物全面进入集采范围。全国25个城市和地区都发布第二批带量采购结果，并通知开始全面执行。 在所有药物中，有一类癌症患者最为常见，同时也是重磅化疗药物的「白蛋白紫杉醇」的降价最惹人注目： 原本需要上万元的进口白蛋白紫杉醇在本地化后，凭借药物集采的浪潮实现了大额的价格降幅，2020年，白蛋白紫杉醇就已经由上万元降至不到800元： 而如今三年过去后，药品集中采购日趋完善的今天，白蛋白紫杉醇的价格又是多少呢？ 通过查询药品统一采购平台，我们获悉了白蛋白紫杉醇再一次实现的价格突破：相较于2020年，白蛋白紫杉醇再有了近7倍的降幅，价格来到了最低114元。这个价格甚至已经比普通的紫杉醇注射液更低了。 作为使用范围最广的化疗药物之一，白蛋白紫杉醇在副作用和药物疗效方面都有着其他同类药物无可比拟的优势。最低114元/支的白蛋白紫杉醇对患者们而言意义重大，每一次降价，都关乎患者的生命。 那么，白蛋白紫杉醇到底强在哪里呢？ 紫杉醇是目前临床中抗肿瘤能力最强的药物之一。但在癌症治疗中，它同样有着巨大的不足：虽然能够发挥阻碍癌细胞有丝分裂并诱导其凋亡的抗肿瘤作用，但却是一种脂溶性药物，不溶于水，因此极易被肝脏代谢，自身抗肿瘤的能力也被削弱。 为了提升紫杉醇的溶解度及临床效果，“第一代”紫杉醇药物通常是将聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇作为助溶剂，造就了如今的紫杉醇注射液“多西他赛”。 但多西他赛的复合机构，却也给患者带来了严重副反应的隐患，在患者使用过程需要重点关注紫杉醇的使用剂量，也一定程度上对抗肿瘤治疗产生了影响。 在运用多西他赛前，通常需要对患者进行糖皮质激素或抗组胺药（如地塞米松、苯海拉明等）的脱敏处理，但这样的处理方式带来了更多的隐患。 随后，紫杉醇脂质体的横空出世打乱了计划。通过采用独特的纳米技术，将助溶剂也换成了胆固醇、卵磷脂微粒，大大提升了化疗药物的利用率。 最后，则是今天我们的主角：白蛋白紫杉醇。 它是一种以人体内疏水性分子的自然载体——人血白蛋白作为紫杉醇助溶剂的一种药物，不仅自身的水溶性以及抗肿瘤作用得到了进一步提升，极大减轻了药物对人体的毒性反应，同时增加了药物在体内的结合率及有效率，使用前还不必特意对患者及逆行脱敏处理，患者的治疗负担进一步减轻。 同时，在临床上也有一些既往临床数据验证：白蛋白紫杉醇相比正常的紫杉醇注射液而言有着更优效的疗效。 从紫杉醇注射液到白蛋白紫杉醇，从动辄上万元的价格到最低114元的价格…… 白蛋白紫杉醇创造了中国抗癌药物降价集采的最佳样板。随着购药成本的进一步下降以及抗肿瘤效果逐渐提升，药物副反应逐步降低，临床应用也越来越便捷，期待未来抗癌药物进一步发展，为广大患者带来更多获益！

抗癌治疗，剂量是关键。药用少了疗效不足，可能控制不住肿瘤；药用多了，又有可能副作用太大，身体扛不住。   但是，药物的推荐剂量就是最佳剂量吗？ 最近，MSKCC的一项研究就发现，使用三代ALK抑制剂劳拉替尼的患者中，那些因为副作用不得不减少治疗剂量的患者，疗效并没有变差[1]。 这一研究共纳入了144名使用劳拉替尼的ALK+或ROS1+非小细胞肺癌（NSCLC）患者，其中122人最初使用的是推荐剂量100mg/天，成为研究人员的分析重点。 这122名患者，总体的中位无进展生存期8.1个月，中位总生存期20.7个月。其中有50名患者因为水肿、认知/记忆障碍、神经病变等原因减少过治疗剂量： ● 32人经历过一次减药，最终剂量为75mg/天； ● 16人经历过2次减药，最终剂量为50mg/天； ● 2人经历过3次减药，最终剂量为25mg/天。 尽管这些患者的治疗剂量最低减到了初始剂量的1/4，但分析计算显示，减少过治疗剂量的患者，疾病进展或死亡的风险是未减药患者的86%，死亡风险是未减药患者的78%，均没有显著差异。 经历过减药的患者相比未减药的患者，无进展生存期（左）和总生存期（右）均没有显著差异   但需要注意的是，这一研究中降低治疗剂量的都是出现了严重不良反应的患者，在未出现不良反应的患者中，减少剂量是否也不会影响疗效？这还有待进一步的研究。   既然减量不减效，为何推荐剂量那么高？   抗癌药减量不影响疗效的研究，我们报道过不少，比如让PD-1使用成本降低16倍的超低剂量免疫治疗（参考：PD-1使用成本降低16倍, 疗效依然显著! 到底怎样做到的？），以及曲妥珠单抗辅助治疗9周不比1年差（参考：一年太长久, 两个月即可! ASCO临床大发现: 抗癌药使用时间或可缩短, 不影响疗效）等。 既然药物剂量减少了那么多也不会影响疗效，那为什么推荐剂量那么高呢？很多人第一反应大概是药厂想多挣钱，这个原因可能存在，但更重要的恐怕还是现在的药物研发模式。 一个药物要上市，大多都要经历三期临床研究，人数由少到多，目的也不尽相同：I期研究主要是确定药物剂量；II期研究验证药物的安全性；III期研究最终证明药物的疗效。 通常来说，I期研究都会做一个剂量递增试验，找出患者可以耐受的最高剂量。就比如劳拉替尼的I期研究[2]，一共测试了每天10~200mg共7个剂量，其中150mg和200mg的耐受性较差，剩下最高的100mg/天就成为进行后续临床研究乃至上市后的推荐剂量。 这样的做法确实有利于药物研发的成功，因为较高的药物剂量相对来说更能保证疗效，更容易在后续的III期研究中做出阳性的结果。但对患者来说，这一研发策略并不能选出最佳的药物剂量。 而在药物上市以后，进一步研究能不能减少药物剂量而不影响疗效，不仅要耗费巨资重做III期临床，还没法给自己带来直接的经济收益。目前来看，这依然是一个无解的难题，恐怕需要全社会的通力合作才能解决。   参考文献： [1]. Thummalapalli R, Choudhury N J, Ehrich F, et al. Lorlatinib Tolerability and Association with Clinical Outcomes in Patients with Advanced ALK-or ROS1-Rearranged Non-Small Cell […]

在这个夏天，如果你还没有听说过「减肥神药」司美格鲁肽的鼎鼎大名，那你可能真的OUT了。 根据网络搜索词热力榜单，从2022年下半年开始，司美格鲁肽的搜索量就在全网呈现出爆发式的新增关注。作为一款火爆到全球热销断货的现象级药品，在它的簇拥者口中，司美格鲁肽有着一个通俗易懂的江湖绰号——减肥针。 无需运动，不需主动限制饮食，只需每周一针即可轻松减肥20斤！在各类社交媒体中，类似的这样的「减肥针」使用攻略比比皆是，使用评测和感受也是清一色的好评： 「减肥针用了没有！我不允许还有姐妹没有瘦下来……」 「食欲没有了，2个月瘦了十几斤，效果很明显……」 而随着它的关注量攀升，目前各大电商平台或医药购药平台均可以通过在线问诊购买，每盒的价格在650-800元不等（推荐用药剂量是每周1次/1盒）。按照这样的价格预估，每月司美格鲁肽的使用费用最少都要2600元。 所谓的减肥神药，到底有没有如此神奇的魔力？我们今天的科普文章，就带领大家一文说透司美格鲁肽的优劣问题，帮助蠢蠢欲动的读者们更好的做出决策。   以下的几个问题，在你决定使用司美格鲁肽之前，一定要想清楚。   减重降风险、国产药上市、口服效更优：司美格鲁肽无愧「减肥神药」称呼 要点1：“老药新用”，曾经的降糖药如今有了新身份 司美格鲁肽，是由诺和诺德研发的一款糖尿病患者的降糖药物，早在2017年12月，美国食品药品监督管理局（FDA）就批准其用于成年2型糖尿病患者控制血糖。 至于为什么如今它以减肥药物爆火出道，则是来源于一个非常有意思的巧合。司美格鲁肽在降糖的过程中有一个附带作用：治疗过程中它会作用于胃肠道，延缓胃排空，增加使用者的饱腹感。 说白了，司美格鲁肽的减肥原理就是：减少使用者的饥饿感，让人吃一点就饱，甚至吃多了还会不舒服，从而减少食物热量的摄入，以此达到减肥目标。 听起来临床机制并不算复杂，但在针对超重患者的临床试验中，司美格鲁肽创造令人惊讶的成绩： 在它开展的Ⅲb期临床试验中，结果显示采取2.4mg/周的减重剂量开展治疗，参与临床的患者在68周内的减重率为15.8%。 如果以一位超重的成年人平均65KG的体重为例，那么通过这款火爆全网的减肥针进行治疗，确实可以减重超过20斤（68周达到20.5斤）。 要点2：不仅有减重效果，更可降低心血管疾病风险，甚至具备治疗癌症、阿尔茨海默病和帕金森等疾病潜力 我们常说一句话：肥胖是万恶之源。 这句话不仅仅针对颜值，更是针对我们的健康。肥胖会带来包括心血管疾病、高血压、糖尿病、脂肪肝、动脉硬化、胆囊炎等，再加上由此带来的并发症，可能涉及的疾病就高达上百种。保持健康的体重，对我们的健康意义重大。 2020年1月，FDA再次批准司美格鲁肽用于伴有心血管疾病的成年2型糖尿病患者以降低相关疾病风险。临床研究显示：使用注射型司美格鲁肽1年后，患者未来十年心脏病发作或中风风险从7.6%降低到6.3%，同时未来10年心血管疾病风险降低大约18%。 对于司美格鲁肽的使用者来说，这同样是个好消息：减肥的主要目的达到了不说，还顺便降低了心血管疾病风险，称得上是「一举两得」了。 此外，临床前研究中，研究者们还发现司美格鲁肽独特的GLP-1通路具备控制治疗癌症、阿尔茨海默病和帕金森等疾病的潜力，目前正在进一步开展临床研究中。 要点3：司美格鲁肽国内减重适应症正在申报中，国产「减肥针」也已获批上市！ 如果说刚刚的两点让你感到心动，想立即开启司美格鲁肽的「减肥之旅」，事实上还有不少阻碍： 截止目前，司美格鲁肽在国内获批上市的适应症仅为：治疗成人2型糖尿病及降低2型糖尿病合并心血管疾病患者的心血管不良事件风险。 就在今年6月，国家药品监督管理局（NMPA）的药品审评中心才公布显示：诺和诺德的治疗用生物制品司美格鲁肽注射液的上市申请正式获得受理。但距离正式获批上市仍有一段时间。 因此，对于想使用司美格鲁肽减肥的朋友们来说，目前的使用均为「超适应症用药」，在临床上有着严格的管控。 当然，这个窘境就在本月得到了有力的缓解。7月4日，首个国产「减肥针」在国内获批上市：由中美华东申报的利拉鲁肽注射液，其「肥胖或超重」适应症正式获得上市许可，规格为3ml:18mg（预填充注射笔）和3ml:18mg（笔芯）。 这款药物与司美格鲁肽类似，均属于GLP-1受体激动剂类药物，而使用方式也与其相似，均为一周一针，皮下注射。临床数据显示：60%的肥胖症患者在注射利拉鲁肽后体重下降5%，其中患者体重的降幅能达到10%。 这个数据稍稍逊色于司美格鲁肽，我们也将持续关注其后续信息数据。 要点:4：口服司美格鲁肽即将来了！用药更方便，效果更强！ 提起司美格鲁肽的运用，相信大家觉得最麻烦的就是必须注射使用了。 类似于胰岛素的注射，司美格鲁肽也可以通过特制的注射笔由患者自行完成注射。但无论是药物的保管（冷藏保存），还是每周一次注射带来的不舒适体验，都制约着司美格鲁肽的运用。 而如今，这个问题正在迎刃而解！前不久，诺和诺德在国际顶尖医学期刊《柳叶刀》中，发表了其革新产品「口服司美格鲁肽」在治疗肥胖或带有至少一项共病（无2型糖尿病）过重患者的全球性3期临床试验结果。   这项结果甚至比注射用司美格鲁肽的效果更优异！在68周时，口服司美格鲁肽的患者的平均体重分别15.1%，甚至有34%的患者实现了体重20%以上的降幅。 服用更方便，疗效还更好，非常期待口服司美格鲁肽上市的那一天。 副作用不小、用药成本高、复胖风险大：用药前这三条问题需深思 要点5：用药副作用不可小觑，切忌不可自行用药 在大家都把司美格鲁肽「捧上神坛」的当下，事实上它仍有不少缺陷，可能会对我们造成影响。 首先就是副作用，这是评判一个药物整体疗效的重要维度。我们上文中提到过，司美格鲁肽可以用于减肥的关键，就在于它的一项附带机制：延缓胃排空，增加使用者的饱腹感。 而这样的机制对于患者而言，实际的体感就是：恶心，食欲不振。仔细研究汇总使用司美格鲁肽用于减肥的用户反馈，最突出的一个反馈就是： 「注射完药物以后，持续一两天都处于恶心萎靡的状态，严重的还会出现呕吐现象」 这与司美格鲁肽在临床中的副作用对应上了。实际临床中，司美格鲁肽最常见的不良反应为胃肠道不适，前三位分别是恶心（42%），呕吐（36%）和腹泻（22%）。2022 年一项发表于《JAMA》杂志的研究也指出，司美格鲁肽胃肠道不良事件报告率高达84.1%。 这些仅是常见的副作用，在临床前研究中，研究人员发现GLP-1受体激动剂存在介导甲状腺癌细胞增生的风险，因此存在甲状腺髓样癌个人史或家族史的患者以及患有多发性内分泌肿瘤综合征2型的患者禁用司美格鲁肽。 要点6：经济负担不小，使用还需慎重 除了药物副作用以外，还有一点我们需要提示大家的是，司美格鲁肽的用药存在一定的经济负担。 目前，司美格鲁肽在我国并未获批减重适应症，同时医保也未将其减重适应症纳入统筹支付范围。这意味着我们要使用司美格鲁肽减肥必须完全自费。 按照目前电商平台650-800/盒（一周用量）的价格计算，每月司美格鲁肽的使用费用最少都为2600元，按照临床研究采取的68周随访时间来计算，司美格鲁肽的使用费用高达4.4万余元。 对大多数使用者而言，这也并非一笔可有可无的小支出，因此在决定使用前还需慎重思考一番。 要点7：复胖风险大，你真的准备好了吗 在减肥领域，导致减肥失败绝大多数的原因都是达成阶段目标的「放飞自我」，从而复胖。 […]

不久前，著名医学机构MSKCC宣布，他们使用mRNA疫苗攻克了“癌中之王”胰腺癌[1]。16位可手术胰腺癌患者在术后接受了个性化mRNA疫苗联合T药的治疗，其中8名患者被诱导出明显的免疫反应，中位无复发生存期超18个月。 而自2021年来，每年对诺奖的预测中，mRNA疫苗也始终是热门候选人之一。从疫情前的默默无闻，到疫情后的医学界的新宠，mRNA疫苗到底还有多大的能量？它又能为癌症治疗带来哪些改变呢？   mRNA疫苗治疗胰腺癌 “活疫苗”和“死疫苗” 从小到大每个人都打过不少疫苗，也就是“预防针”，麻风腮、百白破、卡介苗等等。这些疫苗按照成分可以分成两个大类——“活疫苗”和“死疫苗”。 所谓“活疫苗”就是经过人工培育，毒力降低的病原体，在每个人左臂上留疤的卡介苗、很好吃的脊灰糖丸都属于这类。“活疫苗”接种后相当于一次危害很小的真实感染，病原体可以在体内复制繁衍一段时间，持续产生抗原，抗原的呈递过程也和真实感染一致，能产生较强的免疫力。 但是“活疫苗”也有失控的风险。在极少数情况下，尤其是一些免疫力较弱的患者，接种的“活疫苗”可能恢复毒力，反倒造成相应的疾病。像脊灰糖丸就有百万分之一的概率造成疫苗相关脊髓灰质炎[2]。 不同的疫苗种类 而灭活疫苗、重组疫苗这类“死疫苗”，不含活的病原体，不存在疫苗失控的风险。但这类疫苗只是一次性给予抗原刺激，而且抗原的呈递过程也与真实感染不同，免疫效果不如“活疫苗”。去年夏天美国爆发的脊灰疫情，就被认为和当地主要使用只能预防瘫痪，不能阻断传播的脊灰灭活疫苗有关[3]。 总体来说，“活疫苗”更有效，但存在一定风险；“死疫苗”更安全，但免疫效果差些。那有没有既有效，又安全的疫苗呢？ 安全、有效、便宜，我全都要 1987年底美国科学家Robert Malone进行了一项实验，将mRNA和脂肪混合，让人类细胞从中吸收mRNA并表达出蛋白质[4]。当时，Malone就意识到这项研究意义非凡，他在实验笔记中写到：“如果细胞能从输入的mRNA中产生蛋白质，那就有可能将mRNA当做一种药物。” 紧随其后，法国科学家Pierre Meulien于1993年在小鼠中用mRNA诱导了特异性抗病毒免疫，mRNA疫苗正式诞生[5]。但由于mRNA稳定性差，当时生产mRNA的技术也不成熟，mRNA疫苗的发展一直十分缓慢。 直到2019年底，黑天鹅事件来袭，全世界急需一款新冠疫苗。传统疫苗动辄十年的研发周期给了mRNA疫苗一个出头的机会。当时除了中国可以凭借对SARS病毒十余年的研究拿出新冠灭活疫苗外，其它国家只能尝试研发mRNA疫苗、腺病毒疫苗这类新型疫苗。最终，正是德国BioNTech的mRNA疫苗成为全球首个新冠疫苗。 mRNA疫苗在人体细胞中表达抗原 从原理上来说，mRNA疫苗预防病毒感染确实有些独特的优势。mRNA疫苗接种后会进入人体细胞，在其中持续表达目标抗原，表达的抗原再通过细胞自身的抗原呈递系统激活免疫细胞，整个过程与病毒感染十分类似[6]。而且，mRNA自身还会激活I型干扰素反应，刺激抗原呈递细胞成熟，自己充当自己的佐剂。 同时，mRNA疫苗不含活的病原体，也不存在“活疫苗”恢复毒力的风险。而相比于腺病毒疫苗等其它新型疫苗，mRNA疫苗在生产成本上又占了很大便宜[7]。 肿瘤领域才是大本营 一般人提到疫苗，想到的都是预防传染病，而知道癌症疫苗疗法的就比较少了。 但对mRNA疫苗来说，情况恰恰相反，长期以来一直是肿瘤学家更对mRNA疫苗感兴趣。第一个拿出新冠疫苗的BioNTech公司，在疫情前一直研究的都是用mRNA疫苗治疗肿瘤。 在肿瘤治疗中，使用mRNA疫苗可以一次性涵盖多种肿瘤相关抗原或肿瘤新抗原，还能同时通过HLA-I类分子和HLA-II类分子呈递，激活更广泛的T细胞反应，给肿瘤来一个全方位多角度的立体轰炸[9]。 mRNA疫苗的生产过程 1998年，首个癌症mRNA疗法临床试验在乳腺癌患者中开展，到现在已经有数十个进行中的癌症mRNA疗法临床试验，囊括了乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌等诸多癌种，其中一些已经取得了很好的疗效： Gritstone公司的个性化mRNA疫苗联合伊匹单抗治疗MSS结直肠癌，已让6位难治性患者获得分子学缓解，中位生存期超22个月，是无反应者的两倍[9]； Moderna的个性化mRNA疫苗mRNA-4157/V940与K药联合治疗黑色素瘤，相比K药降低了患者44%的复发或死亡风险[10]，该疗法已获得FDA授予的突破性疗法认定； 针对癌胚抗原（CEA）的mRNA疫苗AVX701治疗结直肠癌，III期患者和IV期患者的五年生存率分别达到75%和17%[11]。 再加上文章开头提到的治疗胰腺癌的效果，mRNA疫苗在癌症治疗领域已经多点开花。BioNTech公司创始人Ugur SAahin和Ozlem Tureci教授去年在接受BBC采访时也表现的十分乐观，他们认为治愈癌症已在掌握之中，他们基于mRNA疫苗的癌症疗法将在2030年前上市。   期待mRNA疫苗能给我们带来更有效的癌症疗法。     参考文献： [1]. Rojas L A, Sethna Z, Soares K C, et al. Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells […]

说起紫杉醇各位癌友肯定不陌生，它是最常用的化疗药之一。而且，紫杉醇这个药的剂型十分丰富，除了最原始的紫杉醇注射液外，还有脂质体紫杉醇、白蛋白紫杉醇、紫杉醇胶束等副作用更小，疗效更好的类型。 最近，约翰霍普金斯大学又开发出一种新型的紫杉醇水凝胶，可以直接用来填充肿瘤切除后留下的空腔，起到局部化疗的效果[1]。水凝胶中还可以搭载上其它药物共同缓释。 在多形性胶质母细胞瘤（GBM）小鼠中，手术后使用搭载CD47抗体的紫杉醇水凝胶填充空腔，80天存活率可以达到100%，而仅手术的小鼠只能中位生存28.5天。 GBM的MRI图像 GBM是一种极具侵袭性的肿瘤，非常容易复发，患者死亡率很高。1990年，约翰霍普金斯大学曾开发过一种用于GBM局部化疗的植入物Gliadel（含有卡莫司汀生物可降解凝胶），这也被纳入了GBM的标准疗法。 但即使是当前GBM的标准治疗——手术+Gliadel局部化疗+放疗+替莫唑胺全身化疗，GBM的2年生存率也只有39%左右[2]，依然存在很大的提升空间。为此，约翰霍普金斯大学的研究人员又开始对用于GBM局部化疗的植入物进行升级。 研究人员首先想到的升级方向，当然就是近些年大火的免疫治疗。不过在脑中进行免疫治疗却跟其它位置的肿瘤大不相同，现有的免疫治疗药物放到大脑里都会水土不服，因为颅内的免疫环境跟别处不同，缺乏淋巴细胞而以巨噬细胞为主。 中枢神经系统中，T细胞少而巨噬细胞/小胶质细胞多 CD47是一个巨噬细胞的检查点分子，是个“别吃我”的信号，研究人员就选定了CD47抗体作为新的GBM植入凝胶的一种有效成分。 另外，研究人员还看上了一个经典化疗药紫杉醇。紫杉醇除了作为化疗药可以杀死癌细胞外，还能促进肿瘤中的巨噬细胞浸润，同时诱导肿瘤表达CD47[3]。它和CD47抗体搭配应该能起到1+1>2的效果。 在原位GBM小鼠中，单纯的手术大约可切除95%的肿瘤，切除率与人类患者类似。但这样的切除远不足以治愈GBM，肿瘤迅速复发，小鼠的中位生存期只是从22天延长到了28.5天，最终全部死于肿瘤复发。 而在手术后，向肿瘤切除后的空腔中填入紫杉醇水凝胶或CD47水凝胶，都可以显著降低肿瘤负荷，将中位生存期延长到63天和39天。当两种药物同时使用时，100%的小鼠均存活80天以上，且无一复发，可以认为得到了治愈。 手术后填充搭载CD47抗体的紫杉醇水凝胶，小鼠存活率100% 曾参与上一代GBM植入凝胶Gliadel研发的论文合著者Betty Tyler博士称，这一研究是她在约翰霍普金斯大学团队所见过的最令人印象深刻的结果之一：“我们通常不会在这种疾病的小鼠模型中看到100%的存活率。这种新的水凝胶组合有可能改变GBM患者的生存曲线，这非常令人兴奋。” 目前，研究人员计划在更多不同免疫原性的GBM动物模型中测试这一水凝胶的疗效，之后再进行临床试验。 参考文献： [1]. Wang F, Huang Q, Su H, et al. Self-assembling paclitaxel-mediated stimulation of tumor-associated macrophages for postoperative treatment of glioblastoma[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2023, 120(18): e2204621120. [2]. McGirt M J, Than K D, Weingart […]

前不久，一款我们苦等了4年的重磅抗癌药「DS-8201」在国内获批上市的消息，刷爆了所有医药人和患者的朋友圈：苦等4年，肺癌、乳腺癌等患者的「神仙抗癌药」终于在华上市！「史无前例」的神奇疗效，这款药物凭啥直接封神？ 一句话总结：抗体偶联药物（简称为ADC类药物）已经成为继免疫治疗之后，最具希望的新兴癌症治疗手段，同样具备彻底治愈癌症的潜力。 “起死回生”患者的临床疗效，黑色的小点就是癌症病灶 ADC类药物的抗癌原理就像一枚生物导弹，其核心是：在高效抗癌药物中，组装一个可以精准锁定癌细胞的雷达，这样就能在兼具精准与强大杀伤的前提下，实现对癌细胞的“定点爆破，一击必杀”。 随着DS-8201的惊艳亮相，这款机制全新、具备「治愈」潜力的药物给研究者们带来的启发是巨大的： 既然DS-8201的疗效如此优异，那么在它的基础上，我们再开发它的第二代药物，甚至是第三代药物，又会有怎样的表现？ 而我们今天要给大家介绍的ADC类抗癌药物BL-B01D1，就是这样一款ADC类药物。与针对HER2靶点的DS-8201不同，BL-B01D1选择了HER2的另外两个孪生兄弟——EGFR和HER3。 BL-B01D1是首创的，同时针对EGFR和HER3两个靶点的双特异性抗体ADC药物。一项精准的抗癌武器，同时有了两个瞄准的目标，势必让它对癌细胞的杀伤范围更广阔，也可能带来更加优异的抗癌效果。 我们先从癌细胞的致命弱点——HER突变家族说起。 HER家族，癌细胞的致命弱点 提起EGFR突变，各位肺癌的患友一定非常熟悉。 EGFR突变是非小细胞肺癌中最常见的驱动突变。在中国，约40%-50%的肺腺癌患者都存在这个突变。针对EGFR突变，目前已有从一代到三代多种靶向药物，能帮助患者实现超过两年的中位无进展生存期，甚至长期生存实现临床治愈的案例也并不少见。 EGFR突变全称叫做表皮生长因子受体，也被称为HER1突变。而HER2突变，乳腺癌患者和肺癌患者可能都比较熟悉，也正是「神仙抗癌药」DS-8201针对的靶点。在肺癌中，存在HER2突变的患者比例相对较低，仅有不到5%。 接下来就是HER3（ErbB2）突变，它在多种类型的癌症中均有表达，包括结直肠癌、胃癌、头颈鳞癌、乳腺癌、肺癌等，具备非常强大的抗癌潜力。其中，它在非小细胞肺癌患者中过表达的比例高达83%，也就是说绝大多数肺癌患者都可能受益于这款药物。 而我们上文中提到的EGFR靶点和HER3靶点，正是ADC类药物BL-B01D1所瞄准的靶点。广谱抗癌，是BL-B01D1最大的特点，因此理论上来说，它能带给我们更广泛，同时也更优异的疗效。 临床试验初显曙光，BL-B01D1能否带来更多抗癌希望 作为首创的双靶点ADC类药物，BL-B01D1也受到了不少关注。在这个月月初美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，它的数据进行了初步公布： 本次BL-B01D1更新结果的是一项I期临床研究。虽然仅是I期临床试验，但这项临床在中国共有12个中心参与，共纳入了195位实体瘤患者，包括EGFR突变和EGFR野生型非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、鼻咽癌等。 临床覆盖的人群广泛，也体现了BL-B01D1更广泛、更高效的抗癌特点。 临床设计将患者分为了不同的用药剂量组别。研究结果显示，各瘤种的总有效率（ORR）为45.3%，中位随访时间为4.1个月，后续仍会持续更新随访结果。 最重要的是：在本次临床研究中，EGFR突变的非小细胞肺癌患者约90%都接受过三代EGFR靶向药物的治疗，且在靶向药物失败后还接受了含铂类化疗。 用通俗的话来说，这部分EGFR突变的非小细胞肺癌患者已经是「无药可用」的末线患者了。而BL-B01D1的临床结果显示：它可以很好的解决EGFR突变患者的耐药问题，针对这类「无药可用」的患者，它可以实现63.2%的客观缓解率。   此外，对于EGFR野生型患者，BL-B01D1可实现的的客观缓解率达44.9%，其中90%患者都是接受了PD-1加化疗失败后的病人。也就意味着入组的患者都是经历过多种抗肿瘤治疗，几乎已经来到「山穷水尽」的边缘了。   EGFR靶向药物耐药一直是困扰肺癌患者最大的难题。而BL-B01D1展现的治疗潜力，无疑为这个难题的破解打开了一扇充满希望的大门。   突破历史，破解EGFR耐药难题！相信BL-B01D1这个重磅的ADC类抗癌药一定能造福更多肺癌患者，甚至其他类型的癌症患者。同时我们也希望ADC类药物能继续在癌症治疗中“狂飙”，真正达到攻克癌症的目的。   从目前的临床药物情况来看，我相信这一天并不遥远了。  

癌症和高血压有什么关系？ 一般人的答案可能是这两类疾病有很多共同的风险因素，一些对癌症比较了解的人还会想到，有神经内分泌功能的肿瘤可能引起高血压。 但你能想象治疗高血压的降压药，也能用来抗癌吗？ 近日，比利时路德维希癌症研究所的科学家们就发现，一类常用的降压药——α2肾上腺素能受体（α2-AR）激动剂具有免疫治疗的作用[1]。在多种肿瘤的小鼠模型中，α2-AR激动剂都显示出强大的抗肿瘤活性，甚至在PD-1耐药肿瘤中依然起效。 在我们人体中，有一套十分精密的植物神经网络调节着我们各种生理功能。针对这套植物神经网络，人们也开发出了不少药物，比如降压药中的β肾上腺素能受体（β-AR）抑制剂（如倍他乐克）和α2-AR激动剂（如可乐定、胍法辛）。 但由于植物神经牵扯广泛，针对植物神经的药物也容易有很多的“副作用”，比如β-AR抑制剂就被发现能减少肿瘤中的骨髓源性抑制细胞（MDSC），促进免疫治疗，并在临床试验中取得了一些初步的成果[2]。而α2-AR激动剂可能也有类似的作用。 研究人员先是在小鼠模型中，测试了3种α2-AR激动剂——胍那苄、可乐定、胍法辛的抗癌作用。研究共测试了肺癌、黑色素瘤、结直肠癌等12种不同的癌细胞，其中用到的肺癌和黑色素瘤细胞还都是对PD-1耐药的难治性肿瘤。然而在所有这些小鼠模型中，3种α2-AR激动剂都有效抑制了肿瘤的生长。 在小鼠中，胍那苄(左)、可乐定(中)、胍法辛(右)抑制结直肠癌生长 而且，α2-AR激动剂的抗癌作用和癌细胞的α2-AR表达量无关，反倒和小鼠的免疫状态有关。在免疫缺陷的小鼠中，α2-AR激动剂就没有抗癌能力了。也就是说，α2-AR激动剂是一类新的免疫治疗药物。 研究中还发现，在α2-AR激动剂治疗后，小鼠肿瘤浸润淋巴细胞上的PD-1表达增加，肿瘤微环境中的PD-L1表达也会增加，α2-AR激动剂很可能与PD-1抑制剂产生协同作用，试验结果也是如此: 在对PD-1敏感的结直肠癌小鼠中，PD-1抑制剂联合α2-AR激动剂产生强烈的协同作用，大多数小鼠完全清除肿瘤； 在对PD-1耐药的肺癌和黑色素瘤小鼠中，PD-1抑制剂的加入也能不同程度的提高α2-AR激动剂的治疗效果。 可乐定使肿瘤中CD8+T细胞增多，MDSC减少 进一步研究显示，α2-AR激动剂与β-AR抑制剂一样，也是作用于MDSC，可以抑制MDSC发育，减少肿瘤微环境中的MDSC数量。另外，α2-AR激动剂还可以激活肿瘤中的巨噬细胞，使其募集更多的CD4+和CD8+T细胞。 作为一类广泛使用的降压药，α2-AR激动剂的安全性已经有了充分保障，或许很快就能走向临床。不过，研究中用来抗癌的α2-AR激动剂剂量要比用于降压的剂量高出不少，可乐定等部分α2-AR激动剂由于副作用较多也逐渐退出了降压一线。α2-AR激动剂用来抗癌，依然需要进一步的临床验证。 参考文献： [1]. Zhu J, Naulaerts S, Boudhan L, et al. Tumour immune rejection triggered by activation of α2-adrenergic receptors[J]. Nature, 2023: 1-9. [2]. Gandhi S, Pandey M R, Attwood K, et al. Phase I Clinical Trial of Combination Propranolol and […]

吸烟有害健康，增加癌症风险，这是全世界的共识。然而对癌症患者来说，在已经确诊癌症之后再戒烟，是亡羊补牢未为迟也，还是已经错失良机，没有用了？ 特别是在免疫治疗的时代，确实存在吸烟的患者免疫治疗效果更好的现象。肺癌患者戒烟到底有益处吗？ 有，而且不小。根据哈佛医学院的最新研究，已戒烟的肺癌患者，死亡风险要比从不吸烟的患者高26%，而仍吸烟的肺癌患者比从不吸烟的肺癌患者高68%[1]。在确诊前的戒烟时间每翻一倍，平均死亡风险就能降低4%。 在肺癌的免疫治疗中，有个很有意思的“吸烟悖论”——吸烟会增加肺癌风险，但吸烟的肺癌患者免疫治疗效果较好。究其原因在于烟草作为一个致突变物，在导致癌症的同时，也会让肿瘤的突变负荷增高，产生更多的新抗原，利于免疫治疗。 基于“吸烟悖论”，有些人甚至想在确诊肺癌后开始吸烟，达到更好的治疗效果。那在肺癌确诊后究竟是戒烟好还是吸烟好？研究人员对1992~2022年间，在马萨诸塞州总医院就诊的非小细胞肺癌患者进行了分析。 研究共纳入5594名患者，平均年龄65.6岁，男性占53.4%。其中，795名（14.2%）从不吸烟，3308名（59.1%）曾吸烟但已戒烟，1491名（26.7%）仍在吸烟。 可能因为更加注重肺癌筛查，曾吸烟者（68.9%）和现吸烟者（63.6%）中I~IIIA期患者多于不吸烟者（55.8%）。另外，不吸烟者中腺癌更多，而曾吸烟者和现吸烟者中鳞癌更多。 但即使发现的更早，曾吸烟者和现吸烟者的生存期还是不如不吸烟者： 研究中，不吸烟者在诊断后中位存活了58.9个月；曾吸烟者中位生存期51.2个月，死亡风险比不吸烟者高了26%；而现吸烟者中位生存期更短，只有34.0个月，死亡风险比不吸烟者高68%。 总生存期：不吸烟者>曾吸烟者>现吸烟者 进一步分析显示，累计吸烟量每翻一倍，与肺癌患者的死亡风险增加7%相关。而吸烟者在诊断前的戒烟时间每翻一倍，则与死亡风险降低4%相关。 所以说肺癌的“吸烟悖论”，只能说是病魔玩了个先涨价再促销的把戏，绝不是什么治疗肺癌的灵丹妙药。各位肺癌患者还是要尽早戒烟。 参考文献： [1]. Wang X, Romero-Gutierrez C W, Kothari J, et al. Prediagnosis Smoking Cessation and Overall Survival Among Patients With Non–Small Cell Lung Cancer[J]. JAMA Network Open, 2023, 6(5): e2311966-e2311966.  

今年的ASCO年会上，不少研究都在拼命做加法，动辄四五种不同的抗癌药联用，追求更好的疗效。然而更值得注意的是，还有些研究反其道而行，做起了减法，在保证疗效的前提下，尽量让患者少用药，这被称作降阶梯治疗。 降阶梯治疗不但可以减轻患者的经济负担，还可以避免过度治疗带来的额外副作用，提高患者的生活质量。 早期HER2阳性乳腺癌，要不要化疗？靶向治疗要多久？ HER2阳性乳腺癌是乳腺癌中十分重要的一类，早期的HER2阳性乳腺癌以手术治疗为主，再加上新辅助或辅助化疗或靶向治疗，生存率很高。这种情况下，减少治疗的副作用就成了关键的问题。 今年ASCO上的PHERGain研究就探究了在HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗中去掉化疗的可能性[1]。研究分成两组： ● 化疗组患者在6个周期的曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西紫杉醇+卡铂新辅助治疗后进行手术，术后再进行12个周期的曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶向辅助治疗。 ● 无化疗组患者在2个周期的双靶向辅助治疗后使用PET评估病情，有反应者继续6个周期的新辅助治疗并接受手术，无反应者则在之后的6个周期中加入化疗；术后同样是12个周期的辅助治疗。 本次分析时，化疗组、无化疗组和无化疗组中有反应者的3年无远处疾病生存率分别为98.3%、96.5%和100%，3年总生存率分别为98.4%、98.5%和100%，均没有显著差异。   而且，取消化疗明显减少了不良反应的发生。研究中，化疗组有64.7%的患者出现了3~4级的治疗相关紧急不良事件，无化疗组只有41%。而无化疗组中的有反应者，由于始终没有接受化疗，这一比例更是低至12.8%。   两组患者的3年无侵袭性疾病生存率没有显著差异 ASCO上的另一项研究ShortHER则是探究了早期HER2阳性乳腺癌，术后靶向辅助治疗的时间问题[2]。研究共纳入了1254名患者，术后随机分配接受9周或1年的曲妥珠单抗辅助治疗。 长达9年的随访数据显示： 1年辅助治疗和9周辅助治疗的10年无病生存率分别为77%和78%，10年总生存率分别为89%和88%，均无显著差异。 但在阳性淋巴结数量≥4的高危患者中，1年辅助治疗组和9周辅助治疗组的10年无病生存率分别为63%和53%，10年总生存率分别为84%和64%，1年辅助治疗优势明显。 阳性淋巴结数量<4的中低危患者，或许只要9周的辅助治疗就足够了。   在中低危患者中，1年和9周的曲妥珠单抗辅助治疗无显著差异 晚期肺癌，免疫治疗2年足够 晚期癌症在以前几乎可以说是不可治愈的，晚期癌症患者用药，通常要么用到肿瘤耐药再次进展，要么用到身体无法耐受副作用。而免疫治疗的出现让晚期癌症也有了治愈的可能，但也带来了一个新的问题——多久可以停药？ 今年ASCO上，宾夕法尼亚大学的研究人员就利用美国全国电子健康记录中的数据分析了这一问题[3]。研究共纳入了716名2016~2020年间开始一线免疫治疗的晚期非小细胞肺癌患者，其中113人接受了2年固定疗程治疗，593人接受了无限期疗程治疗。 数据截止时，2年固定疗程组患者2年生存率79%，而无限期疗程组为81%，并没有显著差异。停药后出现复发的患者，再次使用免疫治疗也仍然有效，中位无进展生存期可以达到8.1个月。 2年免疫治疗的生存期与无限期免疫治疗相似 局部晚期直肠癌，或能免受放疗之苦 新辅助盆腔放化疗一直是局部晚期直肠癌的标准治疗方法，可以将盆腔复发风险降到10%以下。然而，盆腔放疗也会带来很多副作用，严重影响患者的生活质量。 本次ASCO上的PROSPECT研究就尝试在局部晚期直肠癌的新辅助治疗中，去掉放疗，仅使用化疗[4]。研究共纳入1194名患者，其中597人采用新辅助放化疗，597人采用FOLFOX方案新辅助化疗，之后行全肠系膜切除术。 数据截止时，放化疗组5年无病生存率78.6%，而化疗组为80.8%，达到了预先设定的非劣效性标准。在5年总生存率、5年无局部复发生存率、R0切除率、病理完全缓解率等其它指标上，两组患者也没有显著差异。 新辅助放化疗和新辅助化疗的无病生存期相近 癌症治疗从来不是用药越多越好，合适才是最重要的。过度的治疗不但会造成更多的副作用，还会带来更大的“经济毒性”。期待将来能有更多降阶梯治疗的研究，为癌症患者的身体和钱包双重减负。 参考文献： [1]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/219848 [2]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/226461 [3]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/218942 [4]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/219804  

A女士在2016年底48岁时被查出RAS突变结肠癌，并有多发肺转移。尽管接受了手术和化疗，她的肿瘤在2018年初又再次复发。这次，她选择参加了一项特殊的临床试验——生酮饮食。 到今年3月，A女士已经坚持了5年生酮饮食，一般状况良好，未出现新的转移灶，也没有因生酮饮食出现严重的不良反应。 需注意的时，在生酮饮食期间，A女士也没有停止化疗，还针对肺部和肝部的转移灶进行了射频消融和动脉栓塞。但如果没有生酮饮食，A女士的疗效也不会这么好。 A女士2018年2月（上）和2022年3月（下）的肺部CT影像对比 生酮饮食是一种高蛋白、高脂肪、极低碳水的饮食模式。一般饮食模式下，我们人体的主要“燃料”是葡萄糖，而在生酮饮食下，由于碳水摄入极低，人体被迫开始“燃烧”脂肪。而大脑等一些缺乏燃脂能力的器官，则要依靠肝脏分解脂肪产生酮体来供能。 而癌细胞是一个吃糖大户，生酮饮食下极低的糖类供应或许就可以抑制肿瘤的生长。另一方面，生酮饮食下主要燃脂的供能模式，也可以促进免疫细胞的代谢重编程，增强免疫系统的抗癌能力。 在小鼠中，生酮饮食已被证明可以延长癌症患鼠的生存期[3]。那在人类中，生酮饮食是否也能延长癌症生存期？为此，大阪大学医院开展了一项单中心病例系列研究，也就是A女士参加的那项研究。 研究一共纳入了55名晚期癌症患者，在营养师指导下开始生酮饮食： ● 第1周严格限制碳水摄入，每日限制在10g以内； ● 第2周开始，将每日碳水摄入限制放宽到20g； ● 3个月后，如患者愿意继续生酮饮食，可进一步将每日碳水摄入限制放宽到30g。 全部55名患者中，有2人入组后很快病情恶化退出研究，16人坚持生酮饮食不足3个月，16人坚持了3个月~1年的生酮饮食，21人坚持1年以上。 中位随访19个月后，共有41名患者死亡，其中： 坚持生酮饮食1年以上的21名患者有10人死亡，中位生存期55.1个月；生酮饮食不足1年的32位患者有31人死亡，中位生存期12个月。坚持生酮饮食1年以上的患者，存活时间明显更久。 坚持生酮饮食1年以上的患者存活时间更久 研究还发现，患者的血糖、白蛋白和c反应蛋白水平可以预测患者的生存期。根据这三个指标确定的KD-ABC评分与生存期存在明显的相关性。 KD-ABC评分和患者生存期相关（右上表格是KD-ABC评分标准） 但研究人员也强调，这一研究是一项回顾性分析，可能存在未被排除的混杂因素。研究人员也计划在将来开展一项前瞻性对照试验，进一步证明生酮饮食的抗癌作用。 参考文献： [1]. Egashira R, Matsunaga M, Miyake A, et al. Long-Term Effects of a Ketogenic Diet for Cancer[J]. Nutrients, 2023, 15(10): 2334. [2]. Lane J, Brown N I, Williams S, et al. Ketogenic diet for cancer: Critical […]

自去年底ChatGPT发布以来，智能ai技术又引起了一波热潮，谷歌的bard、微软的new bing等聊天ai机器人也相继发布。相比之下，百度的文心一言显得就弱了一些。 但在另一个方向，百度却利用ai技术取得了个令人震惊的成果。 近日，百度联合上海斯微生物、美国罗切斯特大学，使用ai技术开发了mRNA疫苗优化工具LinearDesign[1]。目前，LinearDesign已经对一种新冠mRNA疫苗进行了优化，优化后的疫苗效力相较优化前提高了128倍，室温稳定性提高4倍。 将来，这一技术还有可能用于癌症的预防和治疗当中。 都说战争是科学的最大推动力，三年的抗疫“战争”也确实推动了医学的发展，其中最大的一项进步当属mRNA疫苗。 mRNA疫苗的概念其实诞生的很早，2000年就有人通过注射mRNA引起了小鼠的免疫反应[2]。但出于对安全性的担忧，mRNA疫苗一直没用到人身上，直到疫情来临。而现在，mRNA疫苗的研究已经遍地开花，就连“癌中之王”胰腺癌，都有望被mRNA疫苗拿下[3]。 但是，mRNA作为一个单链的核酸，稳定性不太好。这一方面导致mRNA疫苗需要全程冷链运输，另一方面也会使得mRNA疫苗在体内表达的目标蛋白产量不足，影响免疫效果。而如果能让mRNA长链中不同的区段相互配对，形成更多的“发卡”状二级结构，则有利于提升mRNA疫苗的稳定性和免疫效果[4]。 优化后的mRNA疫苗能与自身配对形成双链的片段更多 LinearDesign就是基于这一原理，通过ai算法优化mRNA疫苗序列，使其能形成更多的二级结构，同时兼顾密码子的优效性。 研究人员使用LinearDesign对斯微生物的新冠mRNA疫苗SW-BIC-213进行了优化。优化后的疫苗： ● 在37度，含有10mM镁离子的缓冲液中，半衰期从3.9小时延长到20.0小时； ● 在体外细胞中诱导的目标蛋白表达量最高可达原版的2.9倍； ● 在小鼠中诱导的spike蛋白抗体滴度最高可达原版的128倍，中和抗体滴度最高可达原版的20倍。 经LinearDesign优化的7个mRNA疫苗版本（A~G）和原版（H）产生的spike抗体滴度 除此以外，法国制药巨头赛诺菲自2021年起，就开始在自己的实验性mRNA产品中使用LinearDesign。目前，研究负责人David H. Mathews和Huang Liang已经创立新公司Coderna.ai，进一步开发LinearDesign。 参考文献： [1]. Zhang H, Zhang L, Lin A, et al. Algorithm for optimized mRNA design improves stability and immunogenicity[J]. Nature, 2023: 1-3. [2]. Hoerr I, Obst R, Rammensee H G, et al. In vivo application of […]

癌症有很多种，有的好治，有的难治。在今年的ASCO会议上，有几种十分难治的“癌王”迎来了自己的新疗法。 胶质瘤进入靶向治疗时代 神经胶质瘤是成年人中最常见的脑肿瘤，目前的主要治疗方式是手术和放化疗，治疗效果有限，副作用还比较严重，可以引起神经认知方面的障碍。有些患者也因此不愿在手术后立即接受辅助放化疗。 在神经胶质瘤中，有两个基因经常发生突变——异柠檬酸脱氢酶1和2（IDH1/2）。特别是2级弥漫性胶质瘤，几乎所有成年患者都携带这两个突变。IDH1/2的突变会导致其代谢产物2-羟基戊二酸在肿瘤中积累，导致DNA羟甲基化，引起广泛的改变。 Vorasidenib是一种IDH1/2的双重抑制剂，有望解决这一问题。 本次ASCO会议上公布的INDIGO研究中[1]，共有331名IDH1/2突变的神经胶质瘤患者在手术后被随机分配接受Vorasidenib或安慰剂的治疗，中位入组时间为手术后2.4年。本次数据截止时中位随访14个月，两组患者暂时无一死亡，但无进展生存期已经有明显差距： Vorasidenib组168位患者中有47人进展，占比28.0%，中位无进展生存期达27.7个月；安慰剂组163位患者中有88人进展，占比54.0%，中位无进展生存期11.1个月；相比安慰剂，Vorasidenib可降低61%的进展风险。 这一结果也同期发表在了顶级医学期刊NEJM上[2]。将来，研究人员还将进一步测试Vorasidenib与其它药物联用，以及用于其它IDH1/2突变肿瘤的效果。   Vorasidenib显著延长IDH1/2突变神经胶质瘤患者的无进展生存期 胆管癌的HER2靶向 胆管癌也是一类极为难治的癌症，在胆管癌中大约有10%左右的患者存在HER2基因的扩增。今年的ASCO会议上，有两个靶向HER2治疗胆管癌的药物。 第一个药物就是广为人知的DS-8201，DESTINY-PanTumor02研究测试了其治疗多种HER2阳性实体瘤的效果，其中也包括41位局部晚期或转移性胆管癌患者[3]。 在胆管癌患者中，DS-8201治疗获得了22.0%的客观缓解率，其中免疫组化评分为3+的患者客观缓解率达到了56.3%，但在免疫组化评分2+的患者中客观缓解率为0。虽然DS-8201在乳腺癌中可有效治疗HER2低表达的患者，但在胆管癌中或许它只适合高表达的患者。 IHC 3+胆管癌患者中，DS-8201的客观缓解率达56.3% 另一个HER2靶向药是Zanidatamab，是一个双特异性抗体，同时靶向HER2分子的两个不同结构域。Zanidatamab可以将癌细胞表面的HER2分子“捆”在一起，阻止其与HER3二聚发挥功能。 HERIZON-BTC-01研究测试了Zanidatamab治疗胆管癌的效果[4]。研究共纳入87名不可切除或转移性HER2扩增胆管癌患者，中位年龄64岁，女性占比54%： 在Zanidatamab治疗后，这些患者中有41%获得缓解，中位缓解持续12.9个月。目前，无进展生存期和总生存期数据仍在随访之中。 Zanidatamab治疗HER2扩增胆管癌，客观缓解率41%     参考文献： [1]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/219807 [2]. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2304194 [3]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/220035 [4]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/219904  

抗癌治疗要做多久？这对早期癌症患者来说是一个十分纠结的问题，做少了担心肿瘤复发，做多了难免要忍受更长时间的治疗副作用，还会带来更大的经济压力。 在今年的ASCO年会上，就有一项探究早期HER2阳性乳腺癌，术后曲妥珠单抗辅助治疗时间的研究[1]。 经过对1254名患者长达9年的随访，研究发现相比于目前为期1年的标准术后辅助治疗，仅持续9周的短期辅助治疗在疗效上并没有显著差异。亚组分析中，也只有4个或以上淋巴结阳性的高危患者，能从更长的术后辅助治疗中获益。 曲妥珠单抗可以说是HER2阳性乳腺癌的一个经典药物，也是第一个应用于临床的靶向药。后来，人们还基于曲妥珠单抗开发了T-DM1、DS-8201等抗体偶联药物，进一步提高了对HER2阳性肿瘤的治疗效果。 在早期乳腺癌中，曲妥珠单抗也是术后辅助治疗的一个重要药物。目前标准的1年曲妥珠单抗辅助治疗，大约可降低早期HER2阳性乳腺癌患者33%的死亡风险[2]。但是，1年的治疗时间是最合适的吗？ 特别是曲妥珠单抗这个药物有比较明显的心脏毒性，更长的治疗时间也会带来更多的心血管风险。在一些复发风险较低的患者中，是否可以适当缩短曲妥珠单抗辅助治疗时间而不影响疗效？ ShortHER研究就探究了这一问题。该研究共纳入了1254名早期HER2阳性乳腺癌患者，根据术后淋巴结病理结果分为低危（淋巴结全阴性）、中危（1~3个淋巴结阳性）和高危（4个或以上淋巴结阳性）3层，并随机分配接受为期1年或9周的曲妥珠单抗辅助治疗。 到目前，ShortHER研究已持续随访9年，共有116名患者死亡，248名患者复发、转移或死亡。 数据显示：1年辅助治疗组和9周辅助治疗组的10年无病生存率分别为77%和78%，10年总生存率分别为89%和88%，均无显著区别。 亚组分析中： ● 低危患者1年辅助治疗组和9周辅助治疗组的10年无病生存率分别为81%和85%，10年总生存率分别为89%和95%，均无显著区别； ● 中危患者1年辅助治疗组和9周辅助治疗组的10年无病生存率分别为77%和79%，10年总生存率分别为92%和89%，均无显著区别； ● 高危患者1年辅助治疗组和9周辅助治疗组的10年无病生存率分别为63%和53%，10年总生存率分别为84%和64%，1年辅助治疗优势明显。 不过目前，研究人员依然建议将1年曲妥珠单抗作为早期HER2阳性乳腺癌的标准辅助治疗方案。但对于低危和中危患者来说，如果因为副作用等其它原因不得不中断曲妥珠单抗治疗也大可以放心，缩短的疗程可能并不会增加这些患者的复发风险。 参考文献： [1]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/226461 [2]. Romond E H, Perez E A, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer[J]. New England journal of medicine, 2005, 353(16): 1673-1684.