早发性肠癌为何增多？竟是肠道菌惹的祸

结直肠癌是中国常见的癌症之一。近些年来，全球各国结直肠癌发病率大多已经趋于平稳或缓步下降，但50岁以下的早发性结直肠癌却在持续增多，相比20年前几乎翻倍。

 

早发性结直肠癌为何增多？什么原因导致了早发性结直肠癌？近日，加州大学圣地亚哥分校的科学家通过对来自11个国家981名结直肠癌患者的肿瘤基因组分析，发现了导致早发性结直肠癌的两大原因。

 

 

原因一：林奇综合征

 

大家都知道，结直肠癌可以分为微卫星稳定（MSS）和微卫星不稳定（MSI）两种类型：

• MSS结直肠癌常见大规模的基因组畸变，但点突变较少，免疫治疗效果不佳

• MSI结直肠癌点突变多，而大规模基因组畸变少，免疫治疗效果较好

研究发现，早发性结直肠癌中，MSI患者的比例明显增高，是晚发性的2.6倍，其中最主要的原因就是林奇综合征。在全部MSI患者中，林奇综合征占了20.3%，而早发性MSI患者中林奇综合征占比高达46.4%。

 

林奇综合征是一种常染色体显性遗传病，由DNA错配修复基因的缺陷造成，包括包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2等。这些基因突变后，会导致DNA复制中产生的错误无法得到修正，加速了细胞中致癌突变的积累，增加患癌的风险，并让癌症更早发生。

 

林奇综合征相关的癌症类型

 

不过林奇综合征相关的结直肠癌主要发生在结肠近端，而且有家族聚集性。但近些年来早发性结直肠癌的增多则以散发的远端结肠或直肠癌为主。林奇综合征是导致早发性结直肠癌的一大原因，但不是近些年早发性结直肠癌增多的原因。

 

原因二：肠道菌

 

不同于MSI结直肠癌，MSS结直肠癌中的点突变较少，也因此更容易在其中发现导致癌症发生的关键突变，而这些基因突变的突变模式也可以反映出导致其突变的原因。

正如研究人员所预料的那样，晚发性MSS结直肠癌中的基因突变模式以年龄相关突变为主。而在早发性MSS结直肠癌中，两种独特的突变模式SBS88（富含A/T区域的单碱基替换）和ID18（短插入缺失）明显增多，分别达到了一般频率的2.5倍和4倍。

 

SBS88和ID18在早发性患者中富集

 

SBS88和ID18都是大肠杆菌素相关的突变模式。大肠杆菌素是具有“pks”基因岛（pks+）的大肠杆菌或其它肠道菌所产生的一种基因毒素，可以造成DNA双链锻炼和染色体畸变，导致SBS88、ID18等独特模式的基因突变。

 

此前就有研究发现，结直肠癌患者中携带pks+大肠杆菌的比例远高于健康人，在易患结直肠癌的小鼠中也能增加肿瘤数量，加重病情^[2]。大肠杆菌素和产生大肠杆菌素的pks+肠道菌，可能正是过去几十年早发性结直肠癌增多的原因。

 

大肠杆菌素

 

进一步的研究还发现，在结直肠癌发展早期十分关键的APC驱动突变中，15%由大肠杆菌素引起。患者可能在童年就接触了大肠杆菌素，启动了细胞中一系列DNA改变，为中青年时期的结直肠癌埋下了隐患。

 

如果这一理论在将来得到进一步的验证，或许我们可以使用某些益生菌或其它方法，抑制pks+肠道菌，阻断早发性结直肠癌不断增多的趋势。而对于现在的癌症患者，补充适当的益生菌也能成为抗癌路上很好的助力。

 

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参考文献：

[1].Díaz-Gay M, Dos Santos W, Moody S, et al. Geographic and age variations in mutational processes in colorectal cancer[J]. Nature, 2025: 1-2.

[2].Faïs T, Delmas J, Barnich N, et al. Colibactin: more than a new bacterial toxin[J]. Toxins, 2018, 10(4): 151.