免疫治疗耐药怎么办？药不能停，超8成患者仍获益！

免疫治疗自诞生以来，就有一个不可忽视的缺点——有效率低。以最早应用免疫治疗的黑色素瘤为例，临床试验中的客观缓解率普遍在42%~45%左右，真实世界中大约17.2%~51.6%，疾病控制率也很难超过70%^[1]。

 

然而，那些“治疗无效”肿瘤进展的患者，免疫治疗是真的无效吗？要知道肿瘤缓解、稳定和进展的标准都是根据以前化疗时代的经验确定的，这一标准是否在免疫治疗中适用呢？

最近，有人分析了K药多项临床试验中，在肿瘤进展后选择继续治疗的患者的数据^[2]。

总体来说进展后继续免疫治疗依然有效，最佳疗效优于停药患者。依癌种不同，继续用药的患者有8.9%~24.4%的肿瘤能较进展时缩小30%以上，只有不到20%的患者会出现原有病灶的继续生长。

肿瘤进展有两种情况，一是原有病灶增大，二是出现新的病灶。但无论哪种，对癌症患者来说都是个坏消息，因为这往往意味着肿瘤已经对原先的治疗方案耐药，需要停药更换新的治疗方案。

不过免疫治疗的作用机制与化疗和靶向治疗完全不同，并非药物去之间杀伤癌细胞。在免疫治疗中可以观察到肿瘤先稳定或进展，而后又开始缩小乃至实现缓解的现象，甚至新病灶的生长可以同时伴随整体肿瘤负荷的减轻^[3]。免疫治疗中的肿瘤进展是否也意味着肿瘤耐药，需要停药更换方案？

研究设计

基于以上种种原因，免疫治疗的临床试验大多允许患者在进展后继续用药。

最近，K药的生产商默克公司就联合多家医院，对K药的KEYNOTE系列临床研究中，在肿瘤进展后继续用药的799名患者进行了分析，涉及黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃癌等6个不同癌种。

总体来说，继续免疫治疗的各癌种患者中，有8.9%~24.4%不等出现了目标病灶有临床意义的缩小（≥30%），0.9%~9.8%实现客观缓解，只有8.8%~18.4%的患者出现目标病灶有临床意义的增长（≥20%）。大多数的肿瘤进展都是出现新病灶造成的。

换句话说，在免疫治疗后肿瘤进展的患者中，有8成以上可以从继续免疫治疗中获益！

根据进展后的总体最佳缓解状况瀑布图，研究人员将这些患者分成了三大类，并给出了相应的治疗建议：

01

瀑布图左侧是继续治疗效果不佳的患者，可能受益于更换治疗方案；

02

瀑布图中间是继续治疗可以控制部分病灶的患者，可能受益于维持免疫治疗，并联合应用其它新疗法；

03

瀑布图右侧是继续治疗效果很好的患者，可能适合继续单独使用免疫治疗。

接下来研究人员计划进行更多的研究，来找出在肿瘤进展后，判断患者属于以上哪一类的标志物，进而确定哪些患者能从继续治疗中获益。

另外，这一结果也意味着，针对免疫耐药患者的联合治疗临床试验中，出现的疗效并不一定来自于联合应用的新药，也有可能来自免疫治疗的持续使用。对这些临床试验结果的解读或许也要更加慎重。

 

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参考文献：

[1]. Routy B, Lenehan J G, Miller Jr W H, et al. Fecal microbiota transplantation plus anti-PD-1 immunotherapy in advanced melanoma: a phase I trial[J]. Nature Medicine, 2023: 1-12.

[2]. Topp B G, Channavazzala M, Mayawala K, et al. Tumor dynamics in patients with solid tumors treated with pembrolizumab beyond disease progression[J]. Cancer Cell, 2023, 41(9): 1680-1688. e2.

[3]. Wolchok J D, Hoos A, O’Day S, et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria[J]. Clinical cancer research, 2009, 15(23): 7412-7420.