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免疫治疗耐药怎么办?药不能停,超8成患者仍获益!

|2023年10月18日| 浏览:1.63万

免疫治疗自诞生以来,就有一个不可忽视的缺点——有效率低。以最早应用免疫治疗的黑色素瘤为例,临床试验中的客观缓解率普遍在42%~45%左右,真实世界中大约17.2%~51.6%,疾病控制率也很难超过70%[1]

 

然而,那些“治疗无效”肿瘤进展的患者,免疫治疗是真的无效吗?要知道肿瘤缓解、稳定和进展的标准都是根据以前化疗时代的经验确定的,这一标准是否在免疫治疗中适用呢?

最近,有人分析了K药多项临床试验中,在肿瘤进展后选择继续治疗的患者的数据[2]

总体来说进展后继续免疫治疗依然有效,最佳疗效优于停药患者。依癌种不同,继续用药的患者有8.9%~24.4%的肿瘤能较进展时缩小30%以上,只有不到20%的患者会出现原有病灶的继续生长。

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肿瘤进展有两种情况,一是原有病灶增大,二是出现新的病灶。但无论哪种,对癌症患者来说都是个坏消息,因为这往往意味着肿瘤已经对原先的治疗方案耐药,需要停药更换新的治疗方案。

不过免疫治疗的作用机制与化疗和靶向治疗完全不同,并非药物去之间杀伤癌细胞。在免疫治疗中可以观察到肿瘤先稳定或进展,而后又开始缩小乃至实现缓解的现象,甚至新病灶的生长可以同时伴随整体肿瘤负荷的减轻[3]。免疫治疗中的肿瘤进展是否也意味着肿瘤耐药,需要停药更换方案?

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研究设计

基于以上种种原因,免疫治疗的临床试验大多允许患者在进展后继续用药。

最近,K药的生产商默克公司就联合多家医院,对K药的KEYNOTE系列临床研究中,在肿瘤进展后继续用药的799名患者进行了分析,涉及黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃癌等6个不同癌种。

总体来说,继续免疫治疗的各癌种患者中,有8.9%~24.4%不等出现了目标病灶有临床意义的缩小(≥30%),0.9%~9.8%实现客观缓解,只有8.8%~18.4%的患者出现目标病灶有临床意义的增长(≥20%)。大多数的肿瘤进展都是出现新病灶造成的。

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换句话说,在免疫治疗后肿瘤进展的患者中,有8成以上可以从继续免疫治疗中获益!

根据进展后的总体最佳缓解状况瀑布图,研究人员将这些患者分成了三大类,并给出了相应的治疗建议:

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瀑布图左侧是继续治疗效果不佳的患者,可能受益于更换治疗方案;

02

瀑布图中间是继续治疗可以控制部分病灶的患者,可能受益于维持免疫治疗,并联合应用其它新疗法;

03

瀑布图右侧是继续治疗效果很好的患者,可能适合继续单独使用免疫治疗。

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接下来研究人员计划进行更多的研究,来找出在肿瘤进展后,判断患者属于以上哪一类的标志物,进而确定哪些患者能从继续治疗中获益。

另外,这一结果也意味着,针对免疫耐药患者的联合治疗临床试验中,出现的疗效并不一定来自于联合应用的新药,也有可能来自免疫治疗的持续使用。对这些临床试验结果的解读或许也要更加慎重。

 


参考文献:

[1]. Routy B, Lenehan J G, Miller Jr W H, et al. Fecal microbiota transplantation plus anti-PD-1 immunotherapy in advanced melanoma: a phase I trial[J]. Nature Medicine, 2023: 1-12.

[2]. Topp B G, Channavazzala M, Mayawala K, et al. Tumor dynamics in patients with solid tumors treated with pembrolizumab beyond disease progression[J]. Cancer Cell, 2023, 41(9): 1680-1688. e2.

[3]. Wolchok J D, Hoos A, O’Day S, et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria[J]. Clinical cancer research, 2009, 15(23): 7412-7420.

 

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