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CAR-T治疗实体瘤频频失败,未来何去何从?

|2022年03月15日| 浏览:2407
3月1日,Celyad Oncology公司披露,在一款同种异体CAR-T疗法CYAD-101-002的Ⅰb期临床试验中,报告了两起死亡案例。CYAD-101是公司研发的一款靶向NKG2DL的同种异体CAR-T候选药物,主要评估与FOLFOX化疗联用,治疗难治性/转移性结直肠癌(mCRC)。目前因为报告的两例死亡病例,公司已经暂停了CYAD-101临床试验患者的给药和招募。

尽管CAR-T疗法在血液肿瘤上已取得可圈可点的进展,传奇生物靶向BCMA的CAR-T疗法——西达基奥仑赛于3月1日更是成功登陆美国市场,但是CAR-T治疗实体瘤却鲜有进展。除了疗效存在巨大瓶颈外,安全性亦是困扰CAR-T疗法用于实体瘤治疗的一大问题,本文将通过梳理近年来CAR-T疗法用于实体瘤治疗引发的医疗事故,探索CAR-T疗法用于实体瘤治疗的前景。

01

实体瘤CAR-T临床事故一览

CAR-T细胞疗法的安全性风险如同一把悬在头上的达摩克里斯之剑,高等级的细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性(ICANs)令医生在处方时如履薄冰。除了以上风险外,CAR-T在实体瘤的治疗中面临着其他安全性风险,如巨噬细胞活化综合征(MAS)、葡萄膜炎等。

(1)P-PSMA-101是Poseida Therapeutics研发的一款靶向PSMA的CAR-T候选药物,基于公司专有的piggyBac DNA Modification System平台开发。该平台开发的候选药物具有高比例的干细胞记忆性T细胞(TSCM),而TSCM具有更高的增殖能力,能在体内长期维持,在抗原的刺激下能迅速产生大量细胞因子,更有效地调节抗肿瘤和抗感染免疫。

P-PSMA-101在临床前试验中表现亮眼,在动物体内可将肿瘤细胞减少至难以检测的水平。然而,在Ⅰ期临床中,一名去势抵抗前列腺癌患者接受了P-PSMA-101的治疗后,因出现巨噬细胞活化综合征,最终因肝功能衰竭而死亡。

尽管P-PSMA-101的临床试验曾中断过一段时间,但经过与FDA的沟通并调整临床方案后,Poseida重启了P-PSMA-101的Ⅰ期临床试验。在2022 ASCO GU上,Poseida公布了P-PSMA-101的Ⅰ期临床试验结果,截至2021年底,14名先前平均接受过7线治疗的患者接受了P-PSMA-101的治疗,疗效方面,71%(10/14)患者的PSA水平出现了明显下降,36%的患者PSA水平下降超过50%,一名患者体内肿瘤水平完全清除,DoR达10个月。安全性方面,3级及以上CRS风险达14.28%(2/14),其中包括先前报道的一例MAS患者,有两名患者发生ICANs,但不良事件均可控制。
图:piggyBac DNA Modification System

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数据来源:Poseida Therapeutics

 

(2)TmPSMA01 CAR-T是一款由Tmunity研发的靶向PSMA的CAR-T产品。Tmunity是由被誉为“CAR-T之父”的Carl June教授和Oz Azam博士创办的一家位于美国费城的生物治疗公司。TmPSMA01 CAR-T是公司利用病人的自体细胞进行工程化改造的CAR-T产品,同时利用TGF-β阻断与癌症有关的关键检查点,从而实现治疗实体肿瘤所需的持久性。Ⅰ期临床共纳入24名患者,其中2名患者大脑中细胞因子升高明显,引发了严重的炎症反应并诱发了严重的神经毒性综合症,患者最终死亡。

实际上,对于CAR-T细胞为何能够穿透血脑屏障,诱发严重的ICANs,斯坦福大学在《Cell》上发表的一篇文献指出,CAR-T治疗引起的细胞因子释放综合征会引起血脑屏障完整性的破坏,CAR-T细胞得以突破血脑屏障,当大脑中的细胞高表达相关膜蛋白时(如CD19),则会遭到携带靶蛋白配体CAR-T细胞的攻击,导致血脑屏障的进一步损坏,当大量CAR-T进入中枢神经系统时,最终造成严重的神经毒性。

图:Tmunity研发管线一览

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数据来源:Tmunity

(3)ATA2271是Atara Biotherapeutics研发的一款靶向间皮素MSLN的自体CAR-T疗法,旨在治疗某些侵袭性实体瘤,包括恶性胸膜间皮瘤(MPM)。ATA2271以PD-1 DNR构建体的形式融合了Atara的新型装甲,可以克服检查点抑制和CAR上的1XX共刺激域,增强CAR T细胞的扩增和功能持久性。2021年底,Atara在2021ESMO I-O上披露了ATA2271的临床前试验结果,体外研究表明,与单独修饰CD3的CAR-T细胞相比,ATA2271抗肿瘤活性更强,明显延长了小鼠的生存期。

然而,在Ⅰ期临床试验中,一名恶性胸膜间皮瘤患者接受了ATA2271高剂量(6×106个细胞/kg)给药后死亡,在先前1×106个细胞/kg和6×106个细胞/kg组中,未观察到剂量限制性毒性。目前ATA2271临床试验暂停。除了ATA2271外,公司还在开发一款同样靶向MSLN的CAR-T产品ATA3271,与ATA2271不同,ATA3271为一款现货型(Off-the-shelf)CAR-T产品。
图:ATA2271结构示意图

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数据来源:Atara Biotherapeutics

02

提升实体瘤CAR-T安全性的路径 


对于药物而言,疗效和安全性永远在天平两端互博。疗效显著的药物往往伴随着较高的临床风险,而安全性的提升却总是以牺牲疗效作为代价。CAR-T细胞疗法的一大显著优势在于能够以非MHC限制性的方式识别和杀伤肿瘤细胞,不需要抗原递呈,靶向性克服免疫逃逸,因此疗效十分显著,目前多款靶向BCMA的CAR-T疗法治疗多发性骨髓瘤均实现超过90%的客观缓解率。

但在如此显著疗效的背后,却常常伴随着巨大的风险,包括频发的三级及以上细胞因子释放综合症和神经毒性。而对于实体瘤而言,由于靶标特异性的不足,或引起更为严重的脱靶毒性。有研究表明诸如GPC3、PSMA、MSLN等常见实体瘤靶点也会在正常组织中表达,如MSLN在胸膜、心包和腹膜的间皮细胞中表达。尽管这些靶点在正常组织中常表现为低表达,但是提升了潜在的脱靶毒性,使治疗的窗口进一步收窄。

因此,针对实体瘤靶点不仅在肿瘤组织中表达,在正常组织中也有表达的问题,提高CAR-T细胞的识别特异性或是降低脱靶毒性的关键。美国加州大学旧金山分校(UCSF)的研究员正在设计一种全新的CAR-T细胞,这类CAR-T细胞首先会识别癌细胞表面高标的EGFRvlll,然后再识别EphA2或IL13Rα2,最后再消灭EGFRvlll、EphA2及IL13Rα2均表达的癌细胞。这一理念实际上与双抗乃至多抗类似,尽管EphA2或IL13Rα2同样会在部分健康细胞表面表达,但多靶点的组合有望进一步提升特异性,降低脱靶毒性。

 

03

小结

CAR-T疗法自上市以来,赞誉与否定的争论便从未停止。一方面,超高的客观缓解率数据令人印象深刻,但另一方面,潜在的安全性风险令人不寒而栗。对于实体瘤适应症的CAR-T产品,目前市场依然一片空白,诸多企业相继布局了靶向MSLN、PSMA、NKG2DL的CAR-T产品,但近年来受试者死亡的案例频频发生,令投资人对这一赛道未来的发展前景感到担忧。究其原因,或在于实体瘤靶点不仅在肿瘤组织中表达,在正常组织中也有表达,由此提升了治疗的脱靶毒性风险。一些研究院所和企业开始设计新型CAR-T产品,通过多靶点的组合提升特异性,有望降低脱靶毒性。衷心希望这类产品研发顺利,为晚期实体瘤患者提供更多的用药选择。


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