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免疫药物神助攻药物出现:有望改变CAR-T治疗实体肿瘤无力的局面

作者:小D|2020年07月22日| 浏览:983

免疫治疗药物无疑是最近彻底治愈肿瘤的希望所在,但是这条道路我们走得格外艰难。比如免疫检查点抑制剂PD-1只能针对部分患者有效,需要和其他治疗药物联合增加治疗应答率。另一个被寄予厚望的CAR-T治疗措施在血液肿瘤治疗中大放异彩,有报道患者实现了长期无病生存,达到了临床上的治愈。但是CAR-T在实体肿瘤里一直裹步不前,究竟发生了什么?

 

出现这种问题的主要原因是体外改造的免疫细胞不能很好地识别肿瘤细胞,肿瘤细胞不只是会弄一个PD-L1来抑制免疫细胞,它们还有各种门道来伪装和躲避免疫细胞对它们的识别。

 

但是,魔高一尺道高一丈,我们终究找到办法,将讨厌的癌细胞给彻底清除。今天就给大家分享一篇刚刚发布的研究,我们一起看看这是一个怎样让人振奋的消息。

 

 

1

名为骨髓衍生抑制细胞(MDSCs)

投敌叛变

 

骨髓衍生抑制细胞(英文简称MDSCs)是一种特殊的免疫细胞,其能够参与癌症对多种类型治疗的耐药过程,包含靶向性疗法、化疗和免疫治疗。这里您可以会说为何人体有这种细胞呢?

 

答案是,我们人体的免疫系统是一个被精确调控的系统,人体有机制来激活免疫系统攻击外来之敌和腐败分子肿瘤细胞,也有相应的机制来下调免疫系统,避免过强而消耗人体能量或对正常细胞的误伤。所以这下我们可以理解人体细胞为何会有PD-L1,骨髓衍生抑制细胞这种东西,他们原本是正常的一部分,只是被狡猾的癌细胞给诱拐,大量增殖并向免疫细胞谎报军情,从此走向了犯罪的道路。

 

这项最新报道的研究是英国癌症研究中心资助,科学家发现这项骨髓衍生抑制细胞会发出一系列化学信号,用来保护肿瘤细胞免受免疫系统和治疗的影响,它们还可以阻止能杀死肿瘤细胞的T细胞的激活。如果骨髓衍生抑制细胞数量越多,患者的病情越是复杂和恶化,患者可能对多种治疗措施产生耐药,而且很容易扩散到全身多个器官。

 

它们就这样走向了和癌细胞狼狈为奸的道路,我们该怎么办呢?还真是找到了办法。

 

 

2

治疗白血病的药物

竟是神助攻

 

我们既然明白了,骨髓衍生抑制细胞在整个治疗过程中扮演的坏作用,那么剩下的办法就是搞掉它们。

 

之前有科学家使用一些蛋白抗体在小鼠身上获得了成功,成功敲掉围绕在肿瘤细胞的保护层,免疫系统可以攻击肿瘤,起到杀灭肿瘤细胞的作用。但是对于人体的骨髓衍生抑制细胞,科学家一直没有找到相应的药物靶点。因为不能是老鼠上的办法可以随便移植到人体上来用。

 

今天,刚刚发布的这项研究表明。研究者从200多名不同的癌症患者身上采集血液样本,包含肺癌、结直肠癌、头颈部肿瘤、乳腺癌、皮肤癌、前列腺癌、神经母细胞瘤、尤因氏瘤、霍奇金淋巴瘤和横纹肌肉瘤等,发现这些患者的骨髓衍生抑制细胞表面存在一种CD33的蛋白。而这种针对CD33蛋白进行攻击,可以解决骨髓衍生抑制细胞的问题。而我们恰恰有一种治疗急性髓性白血病的药物gentuzumab ozogamicin,这个靶向药物可以攻击骨髓衍生抑制细胞的CD33蛋白,体外试验表明这个治疗白血病的药物可以杀死骨髓衍生抑制细胞,并恢复免疫T细胞攻击肿瘤细胞的能力。

 

 

研究者还表明体外进行改造的CAR-T细胞尽管可以杀死癌细胞,但是骨髓衍生抑制细胞阻止CAR-T细胞起作用。当将CAR-T细胞和gentuzumab ozogamicin一起使用的时候,CAR-T的活性增强了。这是第一次可以解决实体肿瘤屏障,这种办法可以改善成人和儿童中许多不同类型癌症的治疗方法。这将会对CAR-T细胞治疗产生重大影响,有望能将这一革新的免疫治疗手段用于实体肿瘤。

 

除去治疗一系列癌症之外,这一研究结果还可以用于治疗HLH(噬血细胞性淋巴组织细胞增多症)、MAS(巨噬细胞活化综合征)、身体对触发因素(如感染)的反应不当等。

 

安全性方面,尽管某些类型的健康免疫细胞也存在CD33,但是在肿瘤周围的骨髓衍生抑制细胞才有较高水平的CD33(这里应该是受到了诱骗),因此gentuzumab ozogamicin使用对健康免疫细胞的影响会很小,或相对不受影响。

 

迄今为止CAR-T免疫细胞治疗未能在实体瘤上有所突破,而这一组合疗法有望给我们带来突破。目前研究者正计划进行临床试验,以测试这种组合疗法在人体的安全性和效果。由于gentuzumab ozogamicin是一种获批的治疗药物,且具有比较明确的机制,这种联合治疗有望带给我们惊喜。

 

 

我们相信,未来对于癌症这个东西,我们一定会有更好的办法,基于大数据的组合用药将会给我们带来单一疗法所达不到的效果,我们终究会将这一严重疾病控制成为慢性疾病。

 

 

参考文献:

Livingstone Fultang, et al., MDSC targeting with Gemtuzumab ozogamicin restores T cell immunity and immunotherapy against cancers. EBioMedicine, 2019

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

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