今天的故事开始前，先给大家分享一段有意思的视频： 在2019年，王俊凯便作为腾讯科学WE大会的「科学推广大使」，与卡尔·朱恩（Carl June）教授进行对话，刚刚是他们对话的视频。王俊凯相信大家都很熟悉，那与之对话的朱恩教授，又是何方神圣？ 朱恩教授，江湖上人称「卡六爷」，作为癌症治疗领域的「顶流明星」，他的经历充满了传奇色彩，同时也拯救了数以万计癌症患者的生命。老爷子的称呼有很多：「CAR-T之父」、「最牛癌症家属」等等。今天，我们就通过这篇文章给大家讲讲朱恩老爷子传奇的抗癌经历。 Carl June教授 从艾滋病转向癌症研究 传奇癌症家属的临床研究重要转折 上世纪50年代后期，正是我们的现代医学从无到有，飞速发展的年代。而朱恩老爷子就出生在这个医学发展的“黄金时代”。 1983年，完成学业的朱恩教授成为了一名海军医生，被派往了美国西雅图Fred Hutchinson癌症研究中心继续深造研究。 虽然是癌症研究中心，但朱恩教授的研究重心放在了人体的免疫系统中——通过培养患者自己的免疫细胞（T细胞），是否能强化人体免疫，并治疗一些特殊的疾病呢？随着免疫学的蓬勃发展，朱恩教授坚信这是一条正确的道路，这也为之后CAR-T疗法的诞生提供了基础。 1986年，朱恩教授完成了博士后培训后，建立了他的实验室。在选择T细胞疗法研究方向时，朱恩教授选择了美国正在大流行的艾滋病。 众所周知，艾滋病是由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的病毒性感染，它的核心症状就体现在病毒对人体免疫系统的破坏，朱恩教授期望通过增殖人体免疫细胞的方式来帮助这些患者重建体内免疫状态。通过长期的研究，朱恩教授创造出了一种可以在人体外增殖自身免疫细胞的方法，并且创造性的为这些免疫细胞进行了基因改造，让他们变得更加具有针对性，能瞄准HIV病毒“穷追猛打”。 在人体实验中，朱恩教授证明了它的疗法是安全有效的，且患者的免疫状态也有了一定的改善。在这个阶段，朱恩教授作为一个医学研究者已经取得了非常了不起的成绩，如果持续下去巨大的成功已经可期。 然而，彻底改变朱恩教授的一场意外来了。1995年，朱恩教授的妻子被查出患有卵巢癌，作为医学研究者的朱恩教授却无法带来更多的帮助，只能和一位普通癌症家属一样，给予妻子陪伴，却难以缓解她的痛苦。 也正是这场遭遇，让朱恩教授开始反复思考：既然体外改造并增殖的T细胞可以回输人体后攻击HIV病毒，那么是否可以通过这样特殊的改造，让扩增后的T细胞攻击癌细胞呢？ 但这样想法对朱恩教授而言是巨大的挑战。HIV病毒与癌细胞完全是两类不同的物种，它们之间完全没有任何联系，如果要转头研究癌细胞，那几乎等于重头开始！ 深情的朱恩老爷子坚定的选择了改变研究方向。 2001年，整整6年时间，朱恩教授取得了研究成果，他将这项成果命名为嵌合抗原受体（CAR-T细胞）治疗，并完成了首个白血病患者的招募。遗憾的是，老爷子并没有完成对妻子的救赎。就在这一年，朱恩教授的妻子也因为卵巢癌病情进展而离开了人世。 妻子的离世并没有让这位饱受打击的科学家停下脚步，执拗的朱恩教授更加坚定了通过CAR-T疗法攻克癌症的「终极目标」。 首个白血病治愈者诞生 你一定听说过她的名字 时间转眼来到2010年，首个临床疗效卓绝的癌症患者出现了！这一年，朱恩教授启动了CAR-T治疗针对白血病患者的临床招募，首个参与患者叫做比尔·路德维希（Bill Ludwig），是一位晚期慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者。 几乎所有参与临床研究的患者都一样，比尔在参与临床试验前，几乎已经放弃治疗的希望了，抱着“死马当活马医”的心态，他找到了朱恩教授。在经过CAR-T治疗后，仅仅一个月比尔的病情就有了不小的缓解，直至病情完全消失。 而与比尔一样幸运的受试者还有一位叫做道格·奥尔森（Doug Olson）的慢性淋巴细胞白血病患者。在这个临床进行后的12年（也就是2022年），朱恩教授在顶尖期刊《自然》杂志中发表的论文提及：对于这两位患者的长期观察结果来看，CAR-T疗法真的可以治愈癌症患者！ 在慢性淋巴细胞白血病（CLL）之后，CAR-T治疗的战车更是攻下了急性淋巴细胞白血病（ALL）这个难啃的山头。 而这一次朱恩老爷子从死神手中抢回的患者，则是大名鼎鼎的「天使艾米丽」。 […]
一个患者经过了很多常规治疗之后，可能体质和目前能想到的药物都用过了。现在的问题是还有什么好的办法？ 如果有众所周知的好办法医生应该给病人用过了。所以这种问题只能是找“试一试的答案。”对于试一试的答案，其实就是将患者的肿瘤基因测序看看具体突变，有没有跨适应症用靶向药的机会。比如今天给大家分享的SF3B1基因，您之前就估计从来没听过。 一、SF3B1基因让很多患者有了靶向药 这是一篇发布在国际顶级杂志《Nature genetics》的研究报道。英国伦敦癌症研究所的研究小组对SF3B1基因进行了研究，发现这个基因与多种癌症有关系。包括一些雌激素受体阳性（ER阳性）乳腺癌，以及某些类型的白血病和黑色素瘤。 既然找到了SF3B1基因与很多癌症相关，那就看看那些药物能对这种基因突变有抑制作用。研究者找到了80种抗癌药物，这些药物要么已经用于癌症患者，要么处于后期的开发阶段，通过对这些药进行评估后发现PARP抑制剂可以有效对抗SF3B1基因突变的癌症。奥拉帕利、尼拉帕利等靶向药可以降低SF3B1基因突变的癌细胞的生存能力。 PARP抑制剂在BRCA基因突变的癌细胞发挥作用，相应的治疗机制是阻止癌细胞修复DNA，从而导致癌细胞积累了很多损伤的基因而死亡。如果患者的癌细胞存在SF3B1基因突变，那么即使患者的BRCA基因没有突变，通过PARP类靶向药仍然可以削弱DNA修复的能力。因为SF3B1基因突变的癌细胞也缺乏一种CINP的蛋白，这种蛋白对于调节癌细胞对PARP抑制剂的反应很重要。如果没有了CINP蛋白，癌细胞在接受PARP药物后就无法正确复制DNA，癌细胞就会停止生长并死亡。 SF3B1基因突变使用PARP靶向药的敏感机制 上面的猜想在动物学试验获得了证实，Talazoparib(他拉唑帕尼)可以影响患有SF3B1基因突变的黑色素瘤和白血病的小鼠，这些药物还会阻止现有肿瘤的生长，并会防止癌症扩散到其他器官。 二、多少癌症患者可能会受益？ 尽管上面的研究也只是在动物学试验水平，但是药物都是国内已经上市也纳入医保的靶向药。如果是患者已经经过多种治疗无路可走，而且基因检测恰好发现是SF3B1基因突变，那其实可以试试PARP抑制剂。上述研究的作者表示也即将开启人体临床试验，不过不像是其他的新药临床试验要去国外参加，这个临床试验自己找到药就能用。但如果您要是想等到国内也开展临床试验了，药物也纳入这个适应症的医保了，估计这需要很长很长的时间。 据估计，SF3B1基因突变影响约3%的原发性乳腺癌，另外7%的晚期乳腺癌会有SF3B1基因突变，另外高达20%的眼睛黑色素瘤和白血病患者会有SF3B1基因突变。 最后我们再次强调基因检测的问题。SF3B1这个基因是比较罕见的，也许您需要测几百个基因，或者是全外显子组来发现是否存在这个基因。这里也可以回答一些病友的问题：“为什么要测那么多基因，又没有药？”现在您可以看得到也许药就在明天的一篇公众号的文章上标识出来了。但是前提是你要尽量通过比较全面的基因检测找到患者的基因突变信息。才有跨适应症用药的可能性和希望。 好消息是癌度为每一个有意向进行肿瘤全外显子组基因检测的病友进行补贴，使用肿瘤组织进行2万个基因的全面测序，根据基因突变信息出具个性化用药报告，同时根据患者的基因突变信息定制化监控Panel，未来根据这些专有的基因突变信息抽血进行10万乘测序深度的高深度测序，监控肿瘤的复发和治疗耐药的情况。这是目前基因检测技术上能实现的终极方案，但是价格与测几百个基因的大套餐价格差不多。详情可咨询癌度了解更多。 参考文献： Philip Bland et al, SF3B1 hotspot mutations confer sensitivity to PARP inhibition by eliciting a defective replication stress response, Nature Genetics (2023).
2021年，此时12岁的英国女孩Alyssa被诊断出患有急性T淋巴细胞性白血病，在接受了化疗和骨髓移植后不幸复发。 2022年5月，在伦敦大学学院和大奥蒙德街儿童医院（GOSH）的“bench-to-bedside”的合作中，13岁的Alyssa成为了第一位接受碱基编辑的CAR-T细胞疗法的临床试验的患者。28天后，Alyssa病情缓解并接受第二次骨髓移植以恢复她的免疫系统，如今，已经接受治疗6个月的Alyssa没有再检测到癌症，目前Alyssa继续在GOSH进行骨髓移植后的随访。 据悉，Alyssa的治疗中使用碱基编辑的CAR-T细胞由伦敦大学学院 Waseem Qasim 教授领导的团队制备，他表示，这是迄今为止最复杂的细胞工程疗法，为其他新疗法铺平了道路，也将为患病儿童创造更好的未来。 Waseem Qasim 碱基编辑技术是由刘如谦团队于2016年开发并逐步扩展、完善的一种新兴基因编辑技术，碱基编辑能够在特定点以高精度和高效率对单个碱基对进行编辑，且不依赖DNA双链断裂（DSB），因此被认为相比于CRISPR-Cas9具有更高的安全性。 碱基可以说是生命的一种语言。人类的基因都是由4种碱基组成——胞嘧啶（C）、鸟嘌呤（G）、腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T），如字母表中的字母能够拼出带有意义的单词一样，我们DNA中的数十亿个碱基构成了人类身体的“说明书”。 碱基编辑这种方法可以让科学家们聚焦在遗传密码非常精准的位置，然后改变一个碱基的分子结构，将其转换成另一个碱基，并改变遗传指令。 Alyssa（左） 在对Alyssa的治疗中，研究者使用碱基编辑技术来设计和改造来自捐赠者的健康T细胞，使其能够追踪并杀死体内的癌变T细胞。 使用碱基编辑技术进行基因敲除的原理是，通过修改单个碱基，将基因中的特定密码子改为终止密码子，从而导致该基因终止表达，实现基因敲除的目的。 该研究选择了CD7作为治疗靶点，CD7在绝大多数T-ALL细胞（95%）中高表达，然而，健康T细胞同样也表达CD7，这就会导致CAR-T细胞在杀伤T-ALL的同时，也会自相残杀。 来自捐赠者的T细胞用于治疗时，面临着几大难题，要避免患者的排异反应，防止移植物抗宿主病（GvHD），还要防止改造后的T细胞的自相残杀。 研究团队对捐赠者的T细胞进行了4步基因改造： 1. 使用碱基编辑敲除T细胞上的T细胞受体，这样一来，这些T细胞就成为一种“通用型”细胞，可以储存起来供不同患者使用； 2. 使用碱基编辑敲除T细胞上的CD7，防止CAR-T细胞的自相残杀； 3. 使用碱基编辑敲除T细胞上的CD52，这使得治疗过程中使用的其他药物不会杀伤CAR-T细胞； 4. 向上述经过三重碱基编辑的T细胞上加CAR，即添加CD7受体，从而使得CAR-T细胞能够特异性识别患者体内的表达CD7的癌变T细胞。 经过这些基因工程改造的CD7-CAR-T细胞，能够识别患者体内的癌变T细胞（高表达CD7），并进一步清除这些癌变T细胞。 经过这些改造的CAR-T细胞，可作为一种“通用型”细胞疗法，这意味着这种疗法可以成为一种“现货型药物”，能够提供给许多患者，与目前耗时且昂贵的个性化T细胞疗法形成鲜明对比。 2022年5月，Alyssa成为首个接种这种疗法的人，治疗后1个月后，她的病情得到缓解，并接受了第二次骨髓移植，以重建免疫系统。如今，在治疗6个月后，她体内的癌细胞被清除，也没有观察到复发的迹象。 这项治疗的领导者、大奥蒙德街医院骨髓移植科的 Robert Chiesa 医生表示，这非常令人兴奋，这是医学的一个新领域，说明我们可以重新定向免疫系统来对抗癌症，这很令人着迷。 碱基编辑技术的发明人刘如谦表示，碱基编辑技术发明仅仅6年后就进行了人体治疗，这有点超现实。 刘如谦 目前，碱基编辑技术已经在镰状细胞病、β-地中海贫血，以及家族遗传高胆固醇血症中开始了临床实验。刘如谦表示，碱基编辑的治疗应用才刚刚开始，能够成为治疗性人类基因编辑时代的一员深感荣幸，科学正在朝着控制我们基因组的方向迈出关键步伐。 值得一提的是，2022年12月2日，FDA批准了Beam Therapeutics的基于碱基编辑的CAR-T细胞疗法BEAM-201的临床试验申请，用于治疗复发/难治性急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）和T淋巴母细胞淋巴瘤（T-LL）。 BEAM-201疗法通过碱基编辑敲除了四个基因：CD7、TRAC、CD52，以及PD-1，与阿莉莎接受的疗法相比，BEAM-201额外敲除了PD-1，旨在提高CAR-T细胞抗肿瘤活性的持久性。 Alyssa是幸运的，碱基编辑的CAR-T疗法在她身上的成功，不仅为许多像她一样的患者带来了希望，也将有力推动碱基编辑技术的临床应用。 急性淋巴细胞白血病（ALL） 急性淋巴细胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia，ALL）是急性白血病的一种类型，是儿童最常见的恶性肿瘤。主要起源于B系或T系淋巴祖细胞，白血病细胞在骨髓内异常增生和聚集并抑制正常造血，导致贫血、血小板减少和中性粒细胞减少;白血病细胞也可侵犯髓外组织，如脑膜、性腺、胸腺、肝、脾，或淋巴结、骨组织等，引起相应病变。其中，急性T淋巴细胞性白血病（T-ALL）占病例的10-15%，T-ALL是由于未成熟T细胞在骨髓和（或）淋巴组织中恶性增殖而导致的一种血液系统恶性肿瘤。 急性淋巴细胞白血病（ALL）的临床表现 1. 一般情况：起病大多较急，少数缓慢。早期症状有：面色苍白、精神不振、乏力、食欲低下，鼻衄或齿龈出血等；少数患儿以发热和类似风湿热的骨关节痛为首发症状，少数晚期患者可呈现恶液质状况。 2. 出血：以皮肤和黏膜出血多见，表现为紫癜、瘀斑、鼻衄、齿龈出血，消化道出血和血尿。偶有颅内出血，为引起死亡的重要原因之一。 3. 贫血：出现较早，并随病情发展而加重，表现为苍白、虚弱无力、活动后气促、嗜睡等，查体时发现面色、甲床、眼睑结膜不同程度的苍白。 […]
CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。近些年来，随着生物医学发展，这种新型疗法也逐渐成为备受关注的对象，该疗法在血液肿瘤领域被认为是最具有前景的治疗方法之一。去年，一则关于天价CAR-T产品120万1针的阿基仑赛注射液新闻也曾引起过轰动。那么CAR-T疗法到底是什么？现在又有哪些已经上市的药物呢？ CAR-T 疗法 CAR-T是一种过继性细胞治疗方法，其概念最早于1989年被提出。CAR-T疗法通过基因工程技术，将患者外周血T细胞在体外修饰，赋予T细胞靶向识别肿瘤细胞表面抗原，并经过体外扩增培养，最终回输到患者体内以达到杀伤肿瘤的方法。目前CAR-T疗法主要运用于非实体肿瘤，对于实体瘤的效果有限。 CAR 结构 CAR结构即嵌合抗原受体结构，主要包括3个组成部分：细胞外抗原识别结构域、跨膜结构域和细胞质信号结构域。细胞外抗原识别结构域一般是肿瘤抗原反应性抗体的单链可变片段（single-chain variable fragment，scFv），负责提供靶向抗原特异性。CAR的scFv对抗原识别不需要在MHC分子中进行抗原加工和肽表位提呈，这使得其靶向作用更为优秀。 目前的CAR结构已经经历了五代的演变，其各自具有不同的优缺点。第一代CAR结构以TCR结构和抗体作为基础，将三硝基苯基抗体的可变区域与TCR恒定区相融合表达，该结构能使MHC非限制性识别杀伤靶细胞并分泌IL-2，具有体外肿瘤杀伤的优势，但其扩增能力及体内持续时间有限，无法完全清除肿瘤细胞。第二代CAR结构在第一代的基础上增加了1个共刺激分子，不仅保留了第一代T细胞活化的经典信号，同时使CAR-T细胞的活化水平与增殖能力得到了显著提升，使得肿瘤患者的肿瘤负荷能够获得长期有效的控制，目前在临床上应用最为广泛的也是第二代CAR结构。第三代CAR结构则是在二代基础上再增加1个共刺激分子，共刺激分子可以激活T细胞内的JNK、ERK、NF-κB等信号通路，提高细胞毒性并延长抗肿瘤活性。第四代CAR则增加了可选择性的标记及启动子，又称通用细胞因子介导杀伤的T细胞，这些分子具有不同作用，或可以促进T细胞增殖，或可以提升T细胞效应能力，或可以趋化免疫细胞。第五代仍在广泛开发中，其作为抗免疫排异及移植物抗宿主病的通用型CAR-T。 （图片来源：生物器材网） CAR疗法 现状 2017年，由诺华研发的CAR-T细胞疗法Kymirah被美国FDA批准上市，这是全球首个获批的CAR-T细胞疗法。至此之后，先后由七款药物上市，治疗范围主要在于血液系统肿瘤，涵盖包括B细胞急性淋巴细胞白血病、复发或难治性滤泡瘤、复发或多发性骨髓瘤等。 （图片来源于网络） 1.Kymirah（Tisagenlecleucel） 全球首个上市的CAR-T细胞疗法，被FDA批准用于治疗25岁以下、难治性或两次或多次复发的B细胞前体急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者。Kymirah靶向CD19，这也是目前被认为对于ALL最为有效的靶点。该疗法的批准是基于一项全球多中心的单臂II期ELIANA研究，63名接受疗效评估的患者中显示83％（52/63；95％CI：71％-91％）在接受输注的三个月内达到了完全缓解（CR）或显示血细胞计数未完全恢复的CR（CRi）。2018年又获批用于治疗先前接受过两次或以上的系统治疗的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的成人患者。 2.Yescarta（Axicabtagene） 2017年10月18日，FDA批准吉利德的Yescarta用于既往接受二线或多线系统治疗的复发性或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者的治疗，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、原发纵膈大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤（HGBL），以及源于滤泡性淋巴瘤（FL）的DLBCL。该药物靶向CD19，其获批源于ZUMA-1临床试验，验证了101名患者中72%的总缓解率以及尚可控的不良反应。 3.Tecartus（Brexucabtagene Autoleucel） 同由吉利德研发的Tecartus也是靶向CD19的CAR-T细胞疗法，被批准治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者，此外还获批用于治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）成年患者。两项适应症的获批分别基于ZUMA-2和ZUMA-3临床试验，18岁以上的MCL成人患者和复发或难治性B-ALL成人患者都取得了令人满意的缓解率。 4.Abecma（Idecabtagene Vicleucel） 由BMS与蓝鸟生物联合研发的Abecma于2021年3月被FDA批准用于治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者（既往接受过4种或更多种疗法，包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗CD38抗体）。该药物靶向B细胞成熟抗原（BCMA），BCMA普遍表达于多发性骨髓瘤癌细胞。在关键性Karmma试验中，在接受单次注射后，72%患者获得了持久的缓解，此外，该药物具有良好的安全性，细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统毒性（NT）的发生可控且低级别。 5.Breyanzi（Lisocabtagene Maraleucel，liso-cel） 2021年FDA批准用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）成人患者（先前已接受过2种或2种以上系统疗法），包括未另行说明的弥漫性大B细胞淋巴瘤（包括由惰性淋巴瘤引起的弥漫性大B细胞淋巴瘤）、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤和滤泡性3B淋巴瘤。Breyanzi是一种CD19导向的CAR-T细胞疗法，被FDA授予孤儿药、再生医学先进疗法和突破性疗法的称号。 6.奕凯达（阿基仑赛注射液） 奕凯达是我国首个获批上市的CAR-T细胞疗法，由复星凯特引进美国Kite的Yescarta进行技术转移并获授权在中国进行本地化生产的靶向CD19自体CAR-T细胞治疗产品，也是当初引起轰动的一针120万的“肿瘤神药”。该药物获批用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）成人患者。复星凯特开展的一项单臂、开放性、多中心桥接临床研究数据证明奕凯达与Yescarta安全性与有效性数据高度相似，也因此获得NMPA批准上市。 7.倍诺达（瑞基奥仑赛注射液） 倍诺达是首款我国独立自主开发的CAR-T细胞疗法，由药明巨诺研发，目前唯一同时获得“重大新药创制”专项、优先审评和突破性治疗药物三项殊荣的已获批CAR-T产品。2021年9月6日，NMPA批准用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）。该药物也靶向CD19，其获批基于单臂、多中心、关键性研究（RELIANCE研究）的结果，入组了28例接受了包括CD20靶向药物和蒽环类药物的至少二线治疗后失败的r/r FL患者，在27例可评估有效性的患者中，3个月完全缓解率（CRR）和客观缓解率（ORR）分别为85.19%及100%，最佳完全缓解率和客观缓解率分别为92.6%及100%；在28例接受治疗的患者中，任何级别的细胞因子释放综合征（CRS）及神经毒性（NT）的发生率分别为42.9%及17.9%，≥3级CRS和NT的发生率分别为0%及3.6%。其显示了具有持续的缓解率与可控的药物毒性。 8.Carvykti（西达基奥仑赛） 由传奇生物研发，于2022年2月被FDA批准用于复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者（既往接受过四线或以上的治疗，包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗CD38抗体），该药物靶向BCMA。临床1b/2期 CARTITUDE-1研究结果显示既往接受过四线或者以上治疗R/R MM患者达到了高达98%的总缓解率，因此Carvykti获得FDA批准上市。 除了上述已上市的CAR-T细胞疗法，全球各团队仍在开发颇有前景的CAR-T疗法，目前的治疗靶点以CD19、CD20、BCMA、CD22为主，此外一些如CD38、CD133、Siglec-6等新兴靶点也备受关注。相信将来会有更多的CAR-T细胞疗法问世，也能使得原本高昂的价格逐渐易于接受，最终为更多患者带来希望。 完
突然收到不少询问新冠疫苗和白血病的，这是最近非常多家长关心的问题，我尽量简单讲下这个问题。 1 白血病（leukemia）本质上是造血系统的恶性肿瘤。关于疫苗和癌症的相关性，我举一些具体的数据给大家看看。按照美国统计的疾病自然发病率，如果我们给1000万人接种疫苗，在随后的2个月内，我们将会发现有4025人出现心脏病，3975人出现中风，9500人被诊断出癌症，14000人死亡。 这边再做一个简单的数学计算（注：在医学统计学上这样算很不严谨）。中国的白血病年发病率，大概是10万分之7（2017年数据），按照14亿人算也就是每年大约9.8万人，折合每个月大约8100人。而按照我们目前的疫苗接种率（约90%），也就是说我们每个月都能见到7300名白血病患者，他们在过去的一年半时间内接种过新冠疫苗——其中会有大量的儿童患者，因为白血病是中国儿童头号恶性肿瘤。 所以在疫苗大规模接种后，必然会出现各种严重疾病的案例，包括大家关心的白血病。急性白血病也是进展最快的恶性肿瘤之一，一些患者在发病前几个月甚至几周，血常规检测都是正常的。 2 疫苗和白血病的关联不仅仅是中国家长关心的，全世界家长都在关心；同时也不仅仅是新冠疫苗，还包括孩子们从小到大打的其他各种疫苗。事实上这个问题全球各国的医护人员和科学家已经跟踪研究了几十年了，如果你想要一句最简单准确的描述，那就是—— 「至今没有任何证据表明疫苗接种会导致白血病。」 例如在1999年就有一项研究（DOI: 10.1038/sj.bjc.6690668）表明，绝大多数婴儿的疫苗接种与随后儿童急性淋巴细胞白血病（ALL） 的风险之间没有关系（之所以说「绝大多数」是因为接受Hib（b型流感嗜血杆菌）疫苗的婴儿可能会降低ALL的风险）；在2005年的另外一项研究（DOI: 10.1093/ije/dyi113）中同样印证了类似的结果，百白破、麻腮风和脊灰疫苗的接种与白血病风险无关，而Hib疫苗接种降低了白血病风险。 3 最了解新冠疫苗和白血病关系的，莫过于专门研究和治疗肿瘤的医护人员。这里大家可以参考各种专业组织的意见，美国癌症协会（ACS）、美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国国家综合癌症网络（NCCN）的建议是，只要对疫苗成分没有过敏，所有癌症患者都应全程接种新冠疫苗。全球最大的白血病和淋巴瘤协会（LLS）同样认为，新冠疫苗对于包括白血病在内的血液肿瘤患者是安全的，他们应当接种新冠疫苗。 事实上白血病患者接种新冠疫苗的主要风险在于，他们由于病情本身或者一些治疗导致自身免疫力较低，接种后的抗体水平往往会低于健康人，因此可能需要接种加强针才获得相当于普通人的抗体水平。但有抗体（即便少一点）也总比没有任何抗体好得多，因为肿瘤患者在感染新冠病毒后重症和死亡的风险更高。 如果新冠疫苗与白血病的发病有因果关系、或者会加重白血病患者的病情，它是不可能被推荐给这些患者接种的，或者当专业机构发现此类信号时会第一时间叫停疫苗接种。 4 当然可能有人提到，美国接种的疫苗以mRNA疫苗为主，而我们接种的以灭活疫苗为主。在这里，我推荐大家可以看下中国香港的数据。香港接种的两种疫苗当中有一种是灭活疫苗，而香港也是新冠不良反应统计做得最好的地区之一，每个月都会公布不良反应数据，包括严重不良反应和死亡。 附图是最新这份报告（截至今年4月）的截图。在香港的统计当中，我们并没有发现新冠疫苗接种和白血病的发病有因果关系。 另外这里也顺便说一点，有人说新冠疫苗中含有甲醛，甲醛是致癌物，会导致白血病。这是一个传播了很长时间的谣言，国内几个新冠疫苗用来灭活病毒的并不是甲醛，而是β丙内酯，β丙内酯在2小时内就水解成人体脂肪代谢产物β-羟基丙酸了。 即便是过去疫苗用得比较多的甲醛，在疫苗中用的剂量也低到几乎可以忽略。人体血液中本身就含有微量甲醛的，包括新生儿，而新生儿血液中的甲醛含量是疫苗甲醛含量上限的50~70倍以上。并且人类所用疫苗的甲醛含量，比动物实验中安全值还严格600倍以上。 5 因此基于我们对白血病发病机制的理解、对过去各种疫苗的研究和新冠疫苗的统计数据都表明，无论我国现阶段使用的，还是国外使用的新冠疫苗，都与白血病的发病并没有因果关系。实际上，无论有没有这些传言，新冠疫苗的不良反应（尤其是与严重的异常反应之间的相关性）都是一直会被跟踪研究下去的，我们也希望各种统计数据足够公开透明，及时发布，以消除人们心中的疑虑。 不过，基于上面说的第一点，在未来一段时间我们仍然会看到一些儿童接种疫苗之后患上严重疾病的文章，包括一些患儿家长发的微博，也请大家注意自己的评论，善待他人，尤其是对那些陷入病难的家庭。
关于接种灭活疫苗后引发白血病的讨论最近在网上发酵。 舆论源于网友在包括微博在内的多个社交平台描述，自己或亲友接种灭活疫苗后，被确诊为白血病。“医学界”注意到，有网友曾上传过相关鉴定报告书，鉴定结果称不能排除相关。 另一封此前广为流传的公开信指出相同问题，称有群体接种疫苗后确诊白血病，因人数较多，质疑是“偶合反应”，即“疫苗接种”与“白血病”只是时间上的巧合。 5月27日，中疾控免疫规划首席专家王华庆在新闻发布会上称，接种疫苗后出现的症状和疾病是否和疫苗接种相关，判定流程要规范且有依据。但并未对此次的关联性下定论。 多位专家对“医学界”表示，无论是机制上还是目前全球的接种情况，暂无任何证据表明，包括灭活疫苗在内的各类新冠疫苗与“白血病”有直接关联。 但背后的问题同样突出，据中疾控上一次公布国内疫苗接种后不良反应数据已一年有余，不少专家认为，要进一步完善疫苗上市后的不良事件动态监测，做到数据详实与透明。 暂无证据表明，新冠疫苗可诱导白血病 除中国大陆外，香港地区、新加坡、巴西、智利等都进行了新冠灭活疫苗的预防接种。 “没有任何一个国家有证据表明，灭活疫苗，或者说新冠疫苗会引发白血病。”北海道大学神经科学硕士庄时利和对“医学界”表示。 新加坡政府发布的报告显示，截至2022年2月28日，新加坡共接种392122剂科兴灭活疫苗，报告312例疑似不良事件（占给药剂量的0.08%），其中严重不良事件24例，包含13例过敏反应和1例心肌炎报告。 香港卫生署更新的《香港新冠疫苗的安全监查》提及，截至2022年3月31日，香港共完成科兴灭活疫苗接种6161700剂次，接种后不良事件3027例，占比0.05%。接种后十四日内死亡89人，与疫苗不良反应无关。 马来西亚、智利、巴西情况类似，均未见白血病案例报道。 “几乎没有可能导致白血病。”病毒学专家常荣山对“医学界”分析，灭活疫苗和新冠“真病毒”的区别是没有致病性，但保留了免疫原性，引发的抗感染免疫效应比较接近自然感染。 “可能导致癌症的病毒本身并不多，大部分是DNA病毒，如HPV、EBV病毒，一些还具有整合入人体基因组的能力。”常荣山说，“而新冠病毒本身不是致癌病毒，那么制成的灭活疫苗也不应该会。” “原理上，灭活疫苗对机体的刺激也是短暂的，会很快被免疫系统清除，不具有长期效应。”他称。 庄时利和同样指出，机制上，没有任何证据提出灭活疫苗和白血病发病相关，现实层面也未见各国有明确关联案例报道，“结合这两方面，认为白血病和接种灭活疫苗相关，是没有依据的。” “可能的”白血病不良事件 庄时利和称，根据2017年的数据，中国白血病年发病率大概是10万分之7，以总人口数计算，每个月大约有8100例新发白血病患者。 “按照大陆地区约90%的疫苗接种率，每个月都能见到7300名白血病患者，他们在过去一年半的时间内接种过新冠疫苗。” 安徽医科大学第二附属医院感染科主任张振华对“医学界”表示，在其20年的从业经验中，从未听说过任何疫苗与白血病发病有明确关联，“尤其在目前大范围接种新冠疫苗的情况下，出现‘偶合反应’很正常。” “医学界”检索PubMed与Web of Science后发现，关于“白血病”与“新冠疫苗”的研究，讨论多集中在“疫苗是否能激发白血病患者足够的抗新冠病毒免疫保护”。 事实上，不少国家都将包括癌症在内，患有严重基础疾病的群体列入疫苗接种优先级，依据是由于免疫系统较弱，更易受新冠病毒侵袭。 英国卫生安全局在2022年2月28日更新的《新冠疫苗绿皮书》中划定了临床风险群体，包含血液系统恶性肿瘤，如白血病、淋巴瘤等，认为出于风险收益比考虑，他们更应该优先接种新冠疫苗。 美国癌症协会（ACS）和美国国家综合癌症网络（NCCN）也均表示，所有癌症患者都应全面接种新冠疫苗。 但尽管暂无任何证据，张振华认为，仍旧需更系统的真实世界流行病学研究，包括对疑似不良事件的白血病群体进行调查、根据住院情况统计发病率，并和往年对比等。 “不仅仅是‘白血病’，疫苗接种后的各类不良事件都应尽可能详细地汇总研究，公开相关数据。”他称，目前关于白血病的发病机制和原因存在各类学说，如此大体量的接种，一切可能只是概率问题。 仅此一份的不良反应监测报告 2021年5月28日，中疾控首次公布了我国新冠疫苗接种不良反应监测情况。 2020年12月15日至2021年4月30日，中国大陆地区共接种新冠疫苗2.65亿剂次，报告不良反应31434例。其中一般反应26078例、异常反应5356例。严重异常反应188例，占比不足百万分之一。 此后一年，未见任何公开渠道可供查询最新的不良事件动态。此外，常荣山认为这份报告的数据也不够详细。“年龄组”“入院情况”等缺失，缺乏对具体病例特征性的全面解释。 参见香港地区，张振华则援引香港大学李嘉诚医学院年初发表于《柳叶刀·传染病》的一项研究，专门纳入了近100万名疫苗接种者。结果显示，在接种灭活疫苗后，“贝尔面瘫”总体风险增加，但概率极低，接种获益依旧远超风险。 最新的《香港新冠疫苗的安全监查》提及，“贝尔面瘫”是罕见或非常罕见的疫苗副作用。 与之相似，2021年美国疫苗不良事件报告系统曾上报了接种腺病毒疫苗后的罕见血栓案例，此后美国CDC也对这一罕见情况进行了特别提醒。 而在国内，各省市等辖区内设有预防接种异常反应诊断调查专家组，张振华告诉“医学界”，相关专家组是一个“松散”的机构，多由各医疗机构的专家成员组成。“患者的相关病历资料则由院内医生进行收集判断后，上报专家组。” “体系有了，但配套机制不完善，流程也不够通畅。”张振华说，“同时受限于各类客观原因，‘鉴定方’对不良事件的信息收集、详细研究、鉴定，并上报、汇总的积极性也不足。” 目前，科兴灭活疫苗安全性的权威研究之一来自去年在南美洲进行的三期临床试验，但庄时利和认为，最大规模的临床试验不过上万人，无法完全反映真实世界情况，“上市后的安全性监测是必须要做的一个工作。” 另根据2019年颁布的《中华人民共和国疫苗管理法》，第七十六条指出： 县级以上人民政府药品监督管理部门发现可能误导公众和社会舆论的疫苗安全信息，应当立即会同卫生健康主管部门及其他有关部门、专业机构、相关疫苗上市许可持有人等进行核实、分析，并及时公布结果。 是否该“应补尽补” 根据世界卫生组织的定义以及《疫苗接种不良事件紧急处理中国急诊专家共识》，疫苗接种后不良事件（AEFI）包括“接种后不良反应”“疫苗质量问题”“接种操作差错”“心理因素”与“偶合事件”。 其中只有“接种后不良反应”明确和疫苗特性相关。 《中华人民共和国疫苗管理法》指出，相关补偿范围限定在预防接种异常反应，即接种后的严重不良反应或不能排除的，一般不良反应及其他原因并未包含在列。 常荣山认为，面对数以亿计的新冠疫苗接种者，细化到个案的补偿界定极其复杂，会有“误判”，也容易出现“不公平”的现象。 “参照其他不少国家和地区，应该成立专门的‘基金会’，除明显无关联的随机偶合事件，其他都应纳入补偿范围。”常荣山说。 “基金还可以支付专家审评费用，目前由医疗机构来无偿承担相关鉴定工作，导致积极性和报告率低。”常荣山说，“而有了支付主体，不良事件鉴定有效率上升，促进发现更多低概率的不良事件，以此优化、改进新疫苗研发中的安全性设置，对未来中国的疫苗研发起到助推作用。” 张振华认为评审费和补偿费应分开，对于患者端，他补充道，“应补尽补”，但金额应根据临床严重程度进行分级。 “大部分情况下，补偿金由相关生产企业负责，但动辄上亿的接种量，高昂的费用加剧了补偿申报及落实的流畅度，也侧面增加了收集不良事件信息的难度。” “应成立权威专业的第三方鉴定及补偿机构，有一个固定的‘补偿资金池’，费用分摊至新冠疫苗接种成本。”张振华说。 张振华认为，全球各地的数据均已表明，无论是何种技术路线的疫苗，接种疫苗后的严重不良反应发生率极低，但要从根本上打消公众的“接种顾虑”，应有更详实的数据公开。 2022年4月18日，香港大学公共卫生学院在线发表了一篇题为《为什么中国香港的老年群体推迟或拒绝接种疫苗》，就“疫苗犹豫”问题对27位未接种疫苗的老人进行了深入访谈。 结果之一显示，被他们认为是不充分、不相关的官方信息，导致对疫苗风险的过度担忧，也更容易受严重不良反应极端个案报道的影响。 研究指出，为促进疫苗的可接受性，应加强老年人与医生充分的“疫苗沟通”，同时官方应采取更诚实、基于不同情景的关爱和沟通方式，满足老年人对信息处理的需求。
他是哈尔滨血液病肿瘤研究所所长、中国临床肿瘤学会监事会监事长、亚洲临床肿瘤学会副主任委员。同时，他也是一名献身临床50余年的“普通”医者，一位通过努力创造“非典型”成功的奋斗者，一个性格直率、笑声爽朗的“老顽童”。如今已经年过70岁的马军，向“医学界”讲述了自己的从医感悟和他眼中中国肿瘤的发展变迁。 “让我当一辈子医生，我就回来！” 1970年，马军被分配至哈尔滨市第一医院化验室工作，学历不算出众的他努力自学完成了大学的基础课程并掌握了相关临床医学和检验技术。凭借着这股“韧劲”，马军教授获得了赴日留学机会，成为我国改革开放后第一批公派留学生。 图1 马军教授在化验室工作 多年后，马军谈起他的留学经历依然激昂：“在我们同批留学的同学里，我算是最年轻的。在国外感受到了我们国家医疗技术与世界先进水平还有很大差距，就一心想把最先进的技术学成并带回来，为中国的血液患者服务。” 1982年，马军教授学成归国，成了名副其实的“香饽饽”。当时，北京上海等地各大科研院所和知名医院都曾热情相邀，希望留住这位难得的血液肿瘤领域归国人才。甚至还有时任某国家级领导鼎力约请，希望他能够留在卫生系统做政务工作。 图2 赴日留学工作中的马军教授 当时，马军的派出家乡——黑龙江省卫生系统省市领导也给他抛出了“橄榄枝”：期望他能牵头在哈尔滨建立一家独立的血液疾病研究所。 80年代地处中国东北的哈尔滨不算富裕，不论是硬条件还是软实力都不及“北上广”发达地区。在反复权衡之后，本着报效乡梓的纯朴情感，马军教授选择回到哈尔滨，却只提了一个要求。“让我当一辈子医生，当一辈子临床科研工作者我就回来！” 就这样，马军教授在一线临床岗位上用长达52年的宝贵人生经历，践行了当时自己的承诺。 任何事情， 不能比抢救患者生命更重要 1971年，哈医大一院韩太云药师在黑龙江省林甸县扎根的时候，发现一位乡村医生使用“砒霜”外用敷贴于患处治疗多种疾病，患者用药后疼痛明显缓解，贫血症状有所缓解，取得较好疗效。后经韩太云药师和多位老一辈医务工作者的潜心研究，最终成功将“砒霜”提纯并命名为“癌灵一号”，同时研发出注射剂“713”应用于临床。 马军教授和他的医疗团队率先将该疗法运用于复发难治性急性早幼粒细胞白血病（M3）患者的治疗，并取得了令人瞩目的治疗效果。1971年-1973年经该种药物治疗的第一批白血病患者，至今依然健康生存。 从20世纪70年代到1990年，这种新疗法对M3型白血病患者治愈率达到82%，1996年至今，治愈率更是达到92%。自此，“砒霜”这种老百姓眼中的“毒药”正式成为治愈白血病的“良药”。 现如今，马军教授创办的哈尔滨血研所累计收治超过10万名血液淋巴系统肿瘤患者，特别是在M3型白血病和复发难治性白血病患者治疗方面积累了极为丰富的经验。 本次疫情期间，哈尔滨血液所在医护人员零感染的情况下，收治了超过15000名血液病患者。研究所的的年轻医生说：“只要他在医院，随时都是他的门诊时间。只要时间允许，他从来不会拒绝患者的就诊诉求。” 马军笑称：“我走路非常快，他们老说我非常像小伙子！我一般没有休息日，也从来不出特需门诊，我的号从来都是5块钱到20块钱的普通号。不少老百姓看病非常困难，有人挂一个专家门诊号1000块，但你要知道有可能这个患者就拿了仅有的1000块钱来找你治病。” 马军教授很爱笑，但有的时候他也会发火，而这“发火”无外乎两件事：患者的治疗方案不能耽误，给患者看病的时间不能耽误。 他曾因年轻医生为“开会”耽误了患者的治疗而大发雷霆。“我们党的宗旨，全心全意为人民服务。我们医生的宗旨，全心全意为患者服务。不管是什么会，不管是什么重要的人，只要患者有需要这都可以推掉。任何事不能超越患者的生命！” 助力并见证血液领域飞速发展 血液疾病历史很长，但真正成为专科的历史其实非常短。1915年，美国洛克菲勒集团的一位内科医生，在中国首先报道发现一例特殊的“营养不良性贫血”，这也是我国首个血液相关疾病的报道。直至协和医院建立后，医院才有了所谓“普内科”，这时的血液系统疾病就被安排在“普内科”进行治疗。 建国后，我国第一代血液疾病诊疗先驱以邓家栋教授、陈悦书教授、郁知非教授、潘瑞彭教授等为代表，在苏州、上海、天津、北京建立了我国第一代血液内科专科。 建国后，尤其是改革开放以后，我国血液肿瘤专科发展非常迅速。1982年在马军教授的主持下，哈尔滨血液病肿瘤研究所正式组建。同期王振义院士、沈志祥教授、邓家栋教授、陈文杰教授、陆道培院士主持的中国四大血研所相继成立。1996年中国临床肿瘤学会（CSCO）在孙燕教授、吴孟超院士、廖美琳教授和管忠震教授的支持下得以建立。成为我国临床肿瘤诊疗领域发展的另一个里程碑。 “今天，全球医学界血液肿瘤专业约17.8%国际研究课题负责人是中国人。在ASCO、ESMO，ASH、JSMO等国际知名的肿瘤学相关研讨会上，已经遍布中国研究者的身影，经常刮起‘中国风’。经过几十年的不懈努力，我国大型综合医疗中心的肿瘤诊疗水平已经跻身全球前列。身在其中，参与并见证了我国血液肿瘤领域发展，我感到很幸运。”马军教授脸上流露出自信的微笑。 截至目前，马军教授已经为我国血液肿瘤领域培养了近86名硕士、博士研究生，学生学习和执业的足迹遍及全球。虽然桃李满天下，“但是我选择留在这里，我也想给希望留下来的年轻医生做个榜样。” 被问及如今面临繁重的临床工作和科研压力年轻医生如何发展。马军教授为我们讲了他秉承的18字箴言。“有善心、有耐心、有决心、耐寂寞、能吃苦、肯钻研”。“希望我们年轻一代的血液肿瘤医生，团结、创新、协作。同时，以善心对患者，一切为患者的生命健康着想。只要一心想着患者，让他们获得心理安慰，症状缓解甚至是临床治愈，这就是我们做医生最了不起的事！” 专家简介 马军 主任医师，教授，博士生导师 哈尔滨血液病肿瘤研究所所长 中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长 亚洲临床肿瘤学会副主任委员 中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员 国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长 中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会护理学组名誉顾问 1979年赴日本东京大学医学部留学，一直致力于血液系统的良恶性疾病的诊疗，特别以治疗白血病和淋巴瘤享誉业内。1982年在国内首先建立体外多能造血祖细胞培养体系，填补国内空白。自1983年至今应用维甲酸和三氧化二砷序贯疗法治疗急性早幼粒细胞白血病1200余例，10年无病生存率85%，达到了国际先进水平。先后在国内外刊物上发表论文200余篇，专著40余部，获国家、省、市科技奖二十项。承担国家863重大科研项目8项，省、市级科研课题25项。
面对癌症这个“头号杀手”，有的人选择放弃，有的人却选择坚强。陈秋英、求松琴这两位普通的女性，她们的抗癌故事告诉我们： 这个世界充满奇迹，只要我们不放弃，就会有奇迹发生。 敢与死神抗争到底的陈秋英 她曾两次患上癌症，却依然乐观开朗，谈笑风生；她曾被主治医生判定活不过三年，却带着癌症快乐生活十三年。 十三年后，她依然坚持抗癌。从容快乐的性格，让每一个认识她的人都感叹不已。 时间退回到2006年11月19日，退休后的陈秋英参加单位组织的职工体检，在做B超时，医生告诉她患有乳腺癌。 “我身体向来都很健康，从未尝过生病的滋味，怎么会得癌呢……”面对突如其来的消息，陈秋英持着半信半疑的态度。 第二天，她在家人的陪伴下，奔赴杭州各大医院进行检查，但诊断结果一致，确诊为乳腺癌。随后，陈秋英和家人带着忐忑不安的心情来到浙江省肿瘤医院又进行一系列检查。为保守起见，还去省117医院进行派特CT检查。经专家论证，结合病情，暂时不能做手术，必须先进行化疗。 “化疗的效果非常好，两次化疗下来，癌块变成薄薄一层。”陈秋英说道，在第一次化疗后，她的头发便开始大把大把脱落，当时看到镜子中光头的自己，眼泪倏地夺眶而出，但疾病不允许她沉浸在悲伤中。紧接着又在全麻下进行根治术，然而术后化验结果显示癌细胞已经扩散至腋下，14颗淋巴有10颗发生转移。 乳腺癌，伴多个淋巴转移，居然还不是最坏的消息。“当时医生说我有一项指标显示为阳性，这意味着我所患的乳腺癌是恶性程度最高、最容易复发和转移的，存活三年的机率只有30%。” 病魔来袭，该何去何从？那段时间，陈秋英和她的家人都陷入绝望的深渊，痛不欲生。一向坚强果敢的她，觉得整个世界瞬间倒塌，“我没救了，真的没救了，这句话在脑海里反复盘旋。短短几天，我感觉自己的精神和身体，慢慢被疾病压垮……” “关键时刻，我的主治医生告诉我，这病虽然凶险，但如果坚持配合，规范治疗，是完全可以康复的。”带着这样的信念，陈秋英开始勇敢地接受治疗，并做好吃苦的准备，下定决心要与死神拼搏，为自己争取活的时间。 治疗的过程痛苦而又漫长。当进行第四次化疗时，她的身体已经极度虚弱，几乎难以动弹，一跨进病房便恶心呕吐。“真的是生不如死啊，当时真想打退堂鼓，一了百了……”但看着病房中老老小小的病友们，每个人都在为“活着”而努力。陈秋英咬咬牙，凭着一股不气馁、不示弱的精气神，连续完成八次化疗、一次手术、七十五次放疗。 但天有不测风云，2010年5月陈秋英出现浑身骨头痛的症状，特别是腰部，坐立不安，夜不能寐，检查结果显示为骨转移。 “真是晴天霹雳啊，一瞬间又将我从明媚的阳光下拉至黑暗的谷底。”抱着一丝幻想，陈秋英在同院病友的介绍下，找到曾担任过省卫生厅副厅长的老医生。在她的细心治疗下，陈秋英的体质逐渐恢复，也增强了与疾病抗争的决心和信心。 “癌是纸老虎，你不怕它，它就怕你；癌也是真老虎，搞不好也要吃人的。”一个曾经被判为只有三年存活期的骨转移晚期乳腺癌患者，十三年后还能活在世上，是坚强意志、坚定信念、坚决态度，让她在与死神的搏斗中捡回一条命。 回顾自己的康复历程，陈秋英直言要及时发现及早治疗，相信医生积极配合，并保持良好的心态。 “抗癌不能孤军奋战，治疗期间也要适当参加一些锻炼和社交，避免自我封闭。找到和自己相似的病友，相互鼓劲，相互关爱，学习旁人的经验，减轻了自己的思想包袱……” 当上帝给她关上一扇门时，她已奋力推开了一扇窗。获得重生的陈秋英，对生命怀着感恩之情，向病友们毫无保留地分享自己的经验，也和来自五湖四海的朋友相聚在一起，以自身的亲身经历，开导一些初患的朋友。她坚信：只有勇敢面对，才能战胜癌症；唯有咬牙坚持，才能脱离险境。 不惧癌症创造奇迹的求松琴 面对疾病，是整天忧心忡忡，屈服于病魔，还是选择坚强，乐观面对，这是摆在许多癌症患者面前的艰难选择。毫无疑问，求松琴选择了后者，并与急性白血病一直战斗到现在。 初见求松琴，她姣好的面容，得体的打扮，还十分健谈，脸上一直洋溢着笑容，让人很难将她和印象中的癌症患者联系起来。“看不出我是一个20多年的‘老病号’吧。”求松琴说。 1998年，命运和34岁的求松琴开了一个玩笑，她不幸患上急性白血病。一开始，家人不想让求松琴担惊受怕，并没有告诉她实情。 直到后来，求松琴的丈夫专程陪着她去浙一医院化疗，求松琴才知道自己的病情。“那一瞬间，对我来说就是一个晴天霹雳，我根本不想接受这个事实。”在病床上，求松琴偷偷哭了好几次，但想到自己的羊毛衫厂还需要去操办，9岁的儿子还需要去照顾，天生要强的求松琴，还是选择了与病魔战斗。 接下去，就是接受化疗。化疗刚刚开始，求松琴又遭遇了生死难关。“因为血小板太低引发脑溢血，昏迷了好几天。”这次，求松琴虽然度过了危险期，但却因为脑溢血造成了半边手脚瘫痪。半边瘫痪、化疗折磨、没日没夜的病痛，求松琴怕自己成为家人的负担，一度想要放弃治疗。 但也正是家人，给了她重新站起来的力量。丈夫没有去工作，终日陪伴在身边，悉心照顾她；婆婆主动照顾孩子，并叮嘱她好好养病；家人也接过了羊毛衫厂，帮助她经营打理。求松琴说，她真的舍不得离开自己的家人，因此全心全意开始积极配合治疗。求松琴在浙一医院治疗50多天后，在医生、护士、家人的悉心照料下，病情初步稳定下来。 回到家之后，求松琴在丈夫的陪同下，进行肢体的康复锻炼。“丈夫一直没去工作，每过两小时就给我翻身，然后带着我一起康复。”渐渐地，除一侧的腿疾没有复原外，求松琴身体的其他功能已基本恢复，不影响正常的生活。“ 身体好一些后，我就想为家里分担些家务，但婆婆都抢着干，真是很感谢他们。”求松琴说，后来她在县人民医院做了差不多三年的化疗，这也让她学会了如何正确对待癌症。 “生活上要当自己是一个病人，心态上又不能当自己是一个病人。”求松琴说。在生活上，要严格遵守医生的要求，按时就医、按时吃药，合理饮食，保证充足的睡眠；在心态上，要保证乐观的心态，多与别人打交道，找一些力所能及的事情去做。 “心态必须要乐观。”求松琴说，与癌症战斗可以说是“持久战”，康复也是一个漫长的过程，需要十足的耐心和韧性，才能够最终战胜病魔。此外，为提高自己的体质，求松琴每天坚持步行一小时，无论春夏秋冬、下雨下雪，她都坚持锻炼。“感觉自己每天都充满活力，看上去还年轻不少，医生说我就是一个奇迹。”求松琴说。 如今，求松琴找到了与癌症战斗的信心。她不仅有了工作让自己创造价值，同时还积极发挥社会作用，求松琴参加县肿瘤康复协会的各种活动，给更多和她有着相同经历的人提供帮助。 无论是在协会里，亦或是平时，碰到一些患者丧失信心，求松琴总会现身说法，给他人带去更多的信心。“开导病友，是我一直要做的。”求松琴说。
近日，一款IDH1抑制剂——艾伏尼布片（商品名：拓舒沃®），获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，适应症为“用于治疗携带IDH1易感突变的成人复发或难治性急性髓系白血病（R/R AML）患者”。 截图来源：NMPA官网 公开信息显示，艾伏尼布片的获批上市，将为急性髓系白血病患者提供新的精准治疗选择。 关于白血病 白血病是一种常见的血液系统恶性肿瘤，按照白血病细胞分化成熟度、自然病程和主要受累的细胞系列等，可分为急性白血病（AL）和慢性白血病（CL）： 急性白血病（AL），病情发展迅速，自然病程仅几个月，又可分为急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓系白血病（AML）； 慢性白血病（CL），病情发展缓慢，自然病程为数年，可分为慢性髓系白血病（CML）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）以及少见类型的白血病。 在中国，急性白血病患者要多于慢性白血病（约5.5:1），其中急性髓系白血病最多，发病率为1.62/10万，其次为急性淋巴细胞白血病，发病率为0.69/10万。 近年来，伴随着人口老龄化，中国急性髓系白血病发病率呈逐年上升趋势。据国际癌症研究机构（IARC）发布的数据显示，2020年中国新增白血病患者8.5万人，导致6.2万人死亡。在新增白血病患者中，约60%为急性髓系白血病，而在这些患者中，又有约6%-10%携带IDH1突变。 一直以来，针对IDH1突变的急性髓系白血病患者的现有治疗手段有限，5年生存率较低，患者生活质量较差。 图片来源：123RF 关于复发或难治性急性髓系白血病 《中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南2020》指出，符合以下任意一项即为复发或难治性急性髓系白血病： 经过标准方案治疗2个疗程无效的初治患者； 完全缓解（CR）后，经过巩固强化治疗，12个月内复发的患者； 12个月后复发，但经过常规化疗无效的患者； 2次或者多次复发的患者； 髓外白血病持续存在的患者。 图片来源：123RF 关于艾伏尼布 艾伏尼布是一种针对IDH1突变酶的口服靶向抑制剂，此次在中国获批上市是基于一项中国注册桥接研究CS3010-101。这项研究旨在评估艾伏尼布口服治疗携带IDH1易感突变的、成人复发或难治性急性髓系白血病中国患者的药代动力学特征、药效动力学特征、安全性和临床疗效。 研究结果显示，艾伏尼布在治疗携带易感IDH1突变的成人复发或难治性急性髓系白血病中国患者中，表现出优异的临床疗效和良好的耐受性： 在30名可评估患者中，主要疗效终点——完全缓解和伴部分血液学恢复的完全缓解（CR+CRh）率为36.7% （11/30，11名患者都达到了完全缓解）；中位达CR+CRh的时间为3.68个月，12个月的CR+CRh的持续缓解率为90.9%。 有2名患者在达到完全缓解或伴部分血液学恢复的完全缓解后，进行了造血干细胞移植（HSCT）。 中位无事件生存期（EFS）为5.52个月，中位总生存期（OS）为9.10个月。 艾伏尼布耐受性良好，安全性可控。3级以上的不良事件（TEAE）发生率为86.7%，导致永久停药的TEAE发生率为10%；没有发现新的安全性信号，特别关注的不良事件可通过方案指导以及临床常规管理，得到有效的监测和控制。 图片来源：123RF 在美国，艾伏尼布已获批治疗多项适应症，包括携带IDH1突变的成人复发或难治性AML患者、年龄≥75岁或因为其它合并症无法使用强化化疗的携带IDH1易感突变的新诊断AML成人患者、以及携带IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌成年患者。 我们期待，随着艾伏尼布在中国获批上市，能为更多的急性髓系白血病患者带来新的治疗选择和希望，帮助他们提高生活质量并延长生命。 参考资料 [1] 2022年02月09日药品批准证明文件待领取信息发布. Retrieved Feb 10，2022, from https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20220209100101132.html [2] 同类首创: 基石药业艾伏尼布在中国复发或难治性急性髓系白血病患者的注册研究达预期，新药上市申请已获中国国家药品监督管理局受理. Retrieved Feb 10，2022, from […]
CAR-T细胞，是一款有故事的抗癌药。 最早进入临床试验的第一代CAR-T技术，是在2003年，中间遭遇了很多挫折，甚至是残酷的流血牺牲。 最早接受CAR-T治疗的儿童白血病患儿是Emily Whitehead，时间是在2012年，这个了不起的小姑娘目前已经无瘤健康生活了近10年，成了CAR-T技术最红的代言人。 第一款CAR-T细胞，2017年在美国上市，售价47.3万美元。 2021年，中国上市了第一款CAR-T细胞，售价是120万人民币，其惊人的高价连同被媒体渲染的“一针癌细胞全消失”这样惊人的疗效，曾经“一石激起千层浪”…… 近日，被誉为“CAR-T技术的鼻祖”之一的宾夕法尼亚大学教授Carl June在《自然》杂志上公布了另一项令人震惊的研究成果：导入人工合成的CAR结构的T细胞，可以在无瘤生存10年以上的白血病患者外周血中依然被检测到，而且这些T细胞依然保持着随时可以上战场抗癌的活跃状态。 换一句话说：十多年前一次性输入患者体内的CAR-T细胞，虽然其亚型和功能状态一直在“与时俱进”，但是作为一款抗癌药，它们一直活跃在患者身体里，时时刻刻监视着全身各处“蠢蠢欲动”的癌细胞，只要癌细胞一出现，就会面临这些久经考验的抗癌斗士精准而沉痛一击。 正是由于身体里一直保留着一定数量的功能活跃的CAR-T细胞，这些幸运的白血病患者，得以实现长达10年以上甚至是终生的无瘤健康生存。 从这个意义上讲，CAR-T细胞的伟大之处，就在于它是一款真正意义上，有一定可能性“永不失效”的抗癌药。 下图展示了CAR-T细胞在一次性输入后，随着时间推移在外周血所有T细胞中的比例变化（b和c来自两个不同的患者），从中我们可以发现，即使过了5年甚至10年，CAR-T细胞依然占有0.1%-1%左右的比例，换算成绝对数，每毫升外周血中就有数千个功能活跃能抗癌的CAR-T细胞。 不过，并不是所有白血病、淋巴瘤患者，接受CAR-T治疗后都有效，一般而言整体的有效率在60%-90%之间，其中能让全身癌细胞完全消失的概率在50%-80%之间。 此外，也并不是所有一开始有效的患者，都能持久地维持疗效。 因此，对于绝大多数白血病患者而言，尤其是对年轻的、体力体能条件比较好的白血病患者，接受CAR-T治疗肿瘤完全消失后，最好还要接受骨髓干细胞移植进一步巩固，这样就有较高的概率实现治愈。 2021年5月，《JCO》杂志上公布的一项前瞻性研究显示：50名B细胞白血病患者接受CAR-T治疗后，31人（62%）实现完全缓解，其中28人实现分子生物学意义上的癌细胞完全消失——这其中的21人最终接受了骨髓干细胞移植，其中的61.9%的患者实现了临床治愈，也就是干细胞移植后5年都未出现肿瘤复发。 当然，也有不少病友关心：如果不接受骨髓干细胞移植，单纯只接受CAR-T细胞治疗，疗效的持久性如何？ 2021年2月，《新英格兰医学》杂志上公布过一组淋巴瘤患者的数据：24个复发难治的弥漫大B细胞淋巴瘤患者，接受CAR-T治疗后，11个人实现癌细胞完全缓解，另外有3个病人是部分缓解，这14个客观有效的病人，有8个病人（60%）疗效维持超过了5年。 对于滤泡细胞淋巴瘤，CAR-T的疗效也类似，14个病人接受治疗，10个病人癌细胞完全缓解，1个部分缓解，超过60%的患者疗效维持时间超过5年，也就是说，对于CAR-T治疗后实现完全缓解的淋巴瘤患者，单纯的CAR-T治疗也能让其中60%以上的患者实现临床治愈，其根本原因，正如本文开头所言：在这些幸运儿体内，当初一次性输入的CAR-T细胞，持久存活，时刻保护。 CAR-T治疗白血病，淋巴瘤，骨髓瘤等血癌的疗效，令人振奋，不过用于治疗肺癌，乳腺癌，肠癌，肝癌，胰腺癌等实体瘤依然有很长一段路需要走，最重要的障碍就是缺乏一个类似于CD19和BCMA这样好的靶点，以及需要克服实体瘤肿块内部错综复杂的免疫抑制机制。 不过，也有些许曙光：去年9月，在欧洲肿瘤学年会（ESMO）上，北京大学肿瘤医院沈琳教授公布的靶向Claudin18.2的CAR-T细胞，治疗晚期难治性消化道肿瘤患者，实现了48.6%的客观有效率，其中18例接受了治疗剂量（2.5×10⁸个CAR-T细胞）的晚期胃癌患者（这些患者中有8人曾经接受过PD-1抗体治疗无效），客观有效率高达61.1%，也就是说其中11个病人肿块明显缩小。 目前，国内外已经有多款靶向Claudin18.2的CAR-T细胞，在胃癌，肠癌，胰腺癌等多种实体瘤中开展临床试验。 此外，靶向间皮素等其他明星靶点的CAR-T，在恶性间皮瘤，胰腺癌，胆道系统癌症等实体瘤中，也已经出现个别客观有效、代谢活性完全消失的成功案例。 期待这些技术能进一步优化，早日成功上市，造福更多的肿瘤患者。 参考文献 [1]. Decade-longleukaemia remissions with persistence of CD4 + CAR T cells.Nature.2022 Feb 2. doi: 10.1038/s41586-021-04390-6 [2]. Long-TermFollow-Up of CD19-CAR T-Cell Therapy in Children and Young Adults With B-ALL.JClin Oncol. […]
近日，一款抗体偶联药物（ADC）——注射用奥加伊妥珠单抗（曾用名：注射用伊珠单抗奥唑米星；中文商品名：贝博萨；英文商品名BESPONSA），获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，适应症为“用于复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）的成年患者”。 截图来源：NMPA官网 据公开信息显示，奥加伊妥珠单抗是首款获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的靶向CD22的抗体偶联药物；同时，奥加伊妥珠单抗也是中国复发性或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病治疗领域，首款获批的抗体偶联药物。这个药物在中国的获批上市，将为患者提供全新的治疗选择。 常见的血液系统恶性肿瘤 白血病是一种常见的血液系统恶性肿瘤。据国际癌症研究机构（IARC）发布的数据显示，2020年中国新增白血病患者8.5万人，导致6.2万人死亡。 按照白血病细胞分化成熟度和自然病程，白血病可分为急性和慢性两大类。急性白血病（AL）病情发展迅速，自然病程仅几个月。慢性白血病（CL）病情发展缓慢，自然病程为数年。在中国，急性白血病患者要多于慢性白血病（约5.5:1）；男性发病率略高于女性（1.81:1）。 根据主要受累的细胞系列，急性白血病又可分为急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓系白血病（AML）；慢性白血病又可分为慢性髓系白血病（CML）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）以及少见类型的白血病。 急性淋巴细胞白血病约占所有白血病的15%，占急性白血病的30%-40%，是一种起源于淋巴细胞的B系或T系细胞在骨髓内异常增生的恶性肿瘤性疾病。异常增生的原始细胞可在骨髓聚集并抑制正常造血功能，同时也可侵入骨髓外的组织等。 对于急性淋巴细胞白血病的治疗，目前的标准疗法是长期的高强度化疗。不过，在初始治疗后，有10%-20%的患者的病情无法得到有效缓解，这意味着他们对治疗没有产生响应。而在那些出现缓解的患者中，又有一半患者的病情会出现复发，五年总生存率低于10%。 在传统标准化疗方案下，复发或难治性急性淋巴细胞白血病患者的治疗难以达到完全缓解并获得长期生存，据估计他们的中位生存期只有4.5-6个月。因此，这些患者急需创新的治疗手段。 图片来源：123RF 抗体偶联药物 奥加伊妥珠单抗是一款靶向CD22的抗体偶联药物。CD22是在肿瘤细胞上发现的一种细胞表面抗原，在前体B细胞急性淋巴细胞白血病患者中，至少有90%的患者肿瘤细胞表面表达CD22。 奥加伊妥珠单抗由两部分组成。其中一部分是靶向CD22的单克隆抗体，另一部分是细胞毒性药物刺孢霉素（calicheamicin）。 单克隆抗体，是识别肿瘤细胞的“导航仪”，可实现精准制导。当奥加伊妥珠单抗的单克隆抗体，识别并与肿瘤细胞表面的CD22抗原结合时，抗体偶联药物就会被带入到肿瘤细胞里面；随后在肿瘤细胞内释放出细胞毒性药物——刺孢霉素，从内部发起猛烈攻击，最终杀死肿瘤细胞。 ▲抗体偶联药物与癌细胞表面抗原分子结合（图片来源：药明康德内容团队制作） 安全性与疗效得到评估 奥加伊妥珠单抗的安全性和有效性已经得到了评估。基于奥加伊妥珠单抗在美国获批时的数据，在一项命名INO-VATE ALL的3期随机、公开标签、多中心的国际临床试验中，共招募了326名前体B细胞急性淋巴细胞白血病成人患者。患者中的一部分接受奥加伊妥珠单抗治疗，另一部分则接受化疗。 研究发现： 奥加伊妥珠单抗组中，患者的完全缓解率（CR）为81%，而化疗组的数据仅为29%。 在取得完全缓解的所有患者中，奥加伊妥珠单抗组的患者，最小病灶残留（MRD）的阴性率也更高，为78%，化疗组的这一数字是28%。 奥加伊妥珠单抗组患者的中位总生存期为7.7个月，化疗组为6.2个月。 在安全性上，研究人员指出奥加伊妥珠单抗可能会带来肝毒性。 图片来源：123RF 我们期待，随着注射用奥加伊妥珠单抗在中国获批上市，可以让患者拥有更多的治疗选择，以挽救更多患者生命。 参考资料 [1] 中国国家药监局12月22日药品批准证明文件待领取信息. Retrieved Dec 23，2021, from https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20211222083936105.html [2] 急性白血病 “破局者”！辉瑞创新药贝博萨®(注射用奥加伊妥珠单抗)在中国获批. Retrieved Dec 23，2021, from http://www.pfizer.com.cn/(S(rh4wod55l5dxr14545ment45))/news/news_cn.aspx?id=683 […]
近日，一款用于部分白血病患者治疗的药物——奥雷巴替尼（Olverembatinib，代号：HQP1351）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，适应症为： 用于治疗任何酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药，并采用经充分验证的检测方法诊断为伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病（CML）慢性期或加速期的成年患者。 截图来源：NMPA官网 据NMPA官网信息显示，奥雷巴替尼是中国大陆首个获批伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病适应症的药物，为因T315I突变导致耐药的患者提供了有效的治疗手段。 与白细胞相关的恶性肿瘤 相信很多人看过《我不是药神》，里面提到的药就是治疗慢性髓细胞白血病的其中一种药物。 慢性髓细胞白血病（CML，常称为慢性粒细胞白血病），是一种与白细胞有关的恶性肿瘤，约占成人白血病的15%。 全球年发病率约为（1.6-2）/10万人，中国年发病率为（0.36-0.55）/10万人。随着年龄增加，CML发病率有逐步升高的趋势。 CML自然病程包括慢性期、加速期及急变期。 90%-95%的患者初诊时为慢性期；加速期和急变期，则属于疾病进展期，这段时期的临床表现是一个循序渐进、逐渐加剧的过程，难以绝对分开，并且约有20%-25%的患者没经历加速期，就直接进入了急变期。 慢性期患者主要临床表现为贫血和脾脏肿大相关症状，包括疲乏无力、消瘦、萎靡不适、纳差、早饱感、左上腹或腹部的疼痛不适等。早期一般没有出血症状，后期约有30%患者出现不同程度的出血，如鼻出血、齿龈出血、皮肤瘀斑、消化道出血、视网膜出血等。女性可有月经过多。 进展期患者消耗性症状增多，例如出现不明原因的发热、乏力、纳差、盗汗、消瘦加重等；部分患者还会出现头痛、骨关节疼痛，脾脏迅速肿大与白细胞增多不成比例且伴有压痛，淋巴结突然肿大，贫血进行性加重等。 此外，急变期患者除了出现上述进展期症状外，还可出现髓外浸润表现，如皮肤结节，睾丸浸润，阴茎异常勃起，眼眶浸润出现绿色瘤等。急变期患者也会出现严重感染、出血症状，危及生命。 图片来源：123RF 患者急需更多有效的治疗新药物 CML治疗经历了放疗、化疗、免疫治疗、骨髓移植、分子靶向治疗等一系列治疗措施，疗效逐渐提高。 尤其是二十世纪九十年代末，第一代酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼（Imatinib mesylate，IM）成功用于临床，成为CML治疗的里程碑，让CML的治疗进入了分子靶向治疗时代，患者能够实现长期生存。 但不幸的是，尽管第一代酪氨酸激酶抑制剂及后续推出的几种二代药物，对CML的治疗具有显著的临床效益，但获得性耐药一直是CML治疗的主要挑战。 比如BCR-ABL激酶区突变，就是导致获得性耐药的重要机制之一，其中T315I突变是常见的耐药突变类型之一，在耐药CML中的发生率高达25%左右。对于出现耐药的患者而言，急需有效的治疗新药物。 图片来源：123RF 第三代BCR-ABL抑制剂 奥雷巴替尼是一种小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂，属于第三代BCR-ABL抑制剂，可有效抑制BCR-ABL酪氨酸激酶野生型及多种突变型的活性，可抑制BCR-ABL酪氨酸激酶及下游蛋白STAT5和Crkl的磷酸化，阻断下游通路活化，诱导BCR-ABL阳性、BCR-ABL T315I突变型细胞株的细胞周期阻滞和调亡，可用于治疗对第一代、第二代酪氨酸激酶抑制剂耐药的CML患者。 2020年12月，在第62届美国血液学会（ASH）年会上发布的两项2期研究结果显示，奥雷巴替尼在伴有T315I突变的、酪氨酸激酶抑制剂耐药的CML慢性期及加速期患者中，都表现出了良好的疗效及耐受性，而且随着治疗时间延长，缓解率和缓解深度进一步增加。 这两项研究名为HQP1351-CC201和HQP1351-CC202，分别针对伴有T315I突变的酪氨酸激酶抑制剂耐药CML慢性期及加速期患者。 具体来看，HQP1351-CC201研究： 截至2020年3月23日，共纳入41例CML慢性期患者，中位随访时间7.9个月。 患者3个月无进展生存（PFS）率为100%，6个月无进展生存率为96.7%，主要细胞遗传学反应率为75.6%，其中65.9%获得完全细胞遗传学反应，48.8%的患者达到主要分子生物学缓解。 最常见的3级/4级血液学治疗相关不良反应是血小板减少，没有治疗相关死亡发生。 HQP1351-CC202研究： 截至2020年2月11日，研究共纳入23例CML加速期患者，中位随访时间8.2个月。 患者3个月无进展生存率为100%，6个月无进展生存率为95.5%，主要血液学缓解率为78.3%，其中完全血液学缓解率为60.9%，主要细胞遗传学反应率为52.2%，其中39.1%获得完全细胞遗传学反应，26.1%的患者达到主要分子生物学缓解。 最常见的3级/4级血液学治疗相关不良反应是血小板减少。 图片来源：123RF 我们期待，随着奥雷巴替尼在中国获批上市，能为特定白血病患者群体带来新的治疗选择，造福更多患者。 […]
癌症这种病，治起来难，发现起来更难。很多癌症，在初期没什么症状表现，很难发现。还有的癌症，虽然引起了一些症状，但却十分不典型，有些甚至堪称诡异。 1 口腔溃疡疼痛难忍 原来是白血病作怪 麻省总医院的医生Ian D. Cooley不久前接诊了一个很奇怪的病人（以下代称为A）[1]。A在6周前开始出现严重的口腔溃疡，还伴随有颈部的疼痛。当时的医生考虑是疱疹病毒导致的，给他开了些抗病毒药，但完全没有效果。 患者嘴唇和舌下出血多处溃疡 Cooley医生给A做了常规的病毒检查，结果都是阴性，A的口腔溃疡确实不是病毒感染引起的。 在对溃疡组织的活检中，Cooley医生发现其中有明显的炎症表现，给予了患者抗炎治疗，但也仅让溃疡短暂愈合，之后溃疡又越长越多，持续疼痛，无法进食，使用止疼药也没有明显效果。无奈之下，Cooley医生把A转给了波士顿布莱根妇女医院的Woo Sook-Bin医生。 Woo医生认为，A这样突然发生多处口腔溃疡的情况，背后很可能还隐藏着更为严重的全身性疾病。 Woo医生注意到，A的外周血中，嗜酸性粒细胞是升高的。特别是考虑到当时A还在使用激素类药物（激素常会导致嗜酸性粒细胞减少），这一升高更不寻常。在Woo医生的建议下，A做了骨髓穿刺活检，最终确诊为慢性嗜酸性粒细胞白血病。 白血病患者以口腔溃疡为首发表现的确实不多见，大多数患者最初主要是发热、出血和淋巴结肿大。但放在所有癌症中，溃疡还是一个比较常见的症状。任何经久不愈的溃疡都要考虑肿瘤的可能性。相比之下，下面两个癌症患者的首发表现更为离奇。 2 肚脐里长了个“球” 第二位患者是一个73岁的女性（以下代称为B）[2]。B在4个月前发现自己的肚脐上长了个红色的肉球。4个月来，肉球一直在不断增大，2天前还渗出了血液。 在查体中，除了肚脐上的结节，医生还在她的盆腔里摸到一个肿块。CT图像也显示B的肚脐和盆腔中各有一个异质性的肿块，还有中度的腹水。医生对B进行了腹腔镜检测，并取了活检，最后病理诊断为高级别浆液性卵巢癌。 B肚脐上的“球”（左）和CT图像（右，两个箭头指示肚脐和盆腔中的肿块） B这样肚脐上的“球”有个专属的名字，叫做玛丽约瑟夫修女结节，是玛丽约瑟夫修女发现的。当时，玛丽约瑟夫修女正在梅奥诊所担任护士，她发现由她护理的一些胃癌患者，肚脐上出现了奇怪的结节，而且出现结节的患者往往死得更快。 其实玛丽约瑟夫结节就是转移到了脐部的肿瘤转移灶。脐部是人体腹壁的一个薄弱部位，中间没有肌肉和脂肪，最外层的皮肤和最内层的腹膜直接连在一起。同时，脐部也有着丰富的血液供应，使得肿瘤容易在这里生长，乃至突出体表成为玛丽约瑟夫修女结节。 研究显示，玛丽约瑟夫结节的出现大多意味着肿瘤已经转移，发展到了晚期，预期寿命不足6个月[3]。但即使这样，依然有60%的玛丽约瑟夫结节先于原发肿瘤被发现。通常，发现玛丽约瑟夫结节的男性患有胃癌，女性患有卵巢癌。 3 背上长出奇怪花纹 第三位患者（代称为C）出现的症状就更诡异了[4]。她在11个月前开始，大腿、臀部、躯干、腋窝等处开始出现奇怪的红色皮疹，持续瘙痒。皮疹略微凸起，边缘有细小鳞屑，最有意思的是皮疹的形状——蜿蜒蛇形，在皮肤上一圈圈平行排列，如同树木的年轮。期间，患者还出现了腹痛、呕吐和腹泻的症状。 经结肠镜检测，C被诊断为IIA期肛门鳞癌。而她身上的奇怪花纹正是肛门癌导致的一种副肿瘤性皮肤病——匍行性回状红斑。除了肛门癌，肺癌、乳腺癌、胃癌等多种肿瘤也可以引起匍行性回状红斑。通常认为匍行性回状红斑是肿瘤抗原和皮肤抗原的交叉反应引起的。 匍行性回状红斑随肿瘤缓解而消退（左图为初诊时，右图为开始放化疗3个月后） 不同于发现即晚期的玛丽约瑟夫结节，匍行性回状红斑的出现通常较早。比如C就因为匍行性回状红斑，在IIA期发现了自己的肛门癌开始了治疗。在8个月的随访结束时，患者的肿瘤依然处于缓解状态，而皮疹也随之肿瘤的缓解和逐渐消退。 参考文献： [1]. Woo S B, Wu M Y,Treister N S, et al. Case 33-2021: A 68-Year-Old Man with Painful MouthUlcers[J]. New England Journal of Medicine, 2021, 385(18): […]
要点提示 The Lancet：首个在早期非小细胞肺癌患者中辅助免疫治疗成功的Ⅲ期研究结果公布 CANCER DISCOV：功能精准医疗为晚期侵袭性血液癌症带来临床获益，并识别异常应答者 同种异体CD7 CAR-T治疗T细胞白血病I期试验：完全缓解率达90％ 国内首个双免疫疗法获批，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗为恶性胸膜间皮瘤患者带来持久生存获益 01 The Lancet：首个在早期非小细胞肺癌患者中辅助免疫治疗成功的Ⅲ期研究结果公布 早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者术后的辅助治疗以铂类药物联合化疗为主，但5年生存率仅提高4%-5%。因此，迫切需要新的辅助治疗策略以进一步改善结局。近日，The Lancet在线发表了一项研究，旨在比较阿替利珠单抗和最佳支持治疗在接受根治性手术和铂类为基础的辅助化疗后的早期非小细胞肺癌患者中的疗效。 研究发表截图 该研究中，患者按照1:1随机分配，在铂类辅助化疗（1-4个周期）后接受辅助性阿替利珠单抗（每21天1200 mg；16个周期或1年）或最佳支持治疗（观察和定期监测疾病复发）。主要终点为研究者评估的无病生存期（DFS）。 这项研究共纳入1280名根治性手术患者，1269名患者接受了辅助化疗，其中1005名患者纳入随机分组，分别接受阿替利珠单抗（n=507）或最佳支持治疗（n=498）；每组各有495人接受治疗。 在Ⅱ-ⅢA期人群中，经过中位32.2个月的随访后，与对照组相比，阿替利珠单抗显著提高DFS：在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的Ⅱ-ⅢA期患者中，阿替利珠单抗组的3年DFS率为60%，最佳支持治疗组为48%（HR，0.66；95%CI，0.50-0.88；P=0.0039）；在所有Ⅱ-ⅢA期患者中，阿替利珠单抗组的3年DFS率为56%，最佳支持治疗组为49%（HR，0.79；95%CI，0.64-0.96；P=0.020）；在意向性治疗人群中，阿替利珠单抗组的3年DFS率为58%，最佳支持治疗组为53%（HR，0.81；95%CI 0.67-0.99；P=0.040）。在此次中期分析中，所有研究人群中的总生存期（OS）均未正式评估。 IMpower010研究是免疫辅助治疗Ⅱ-ⅢA期NSCLC的首项报告结果的Ⅲ期研究。其结果显示，与辅助化疗后的最佳支持治疗相比，在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的Ⅱ-ⅢA期人群中以及所有Ⅱ-ⅢA期患者中，阿替利珠单抗可显著改善DFS。这一积极的疗效结果以及与先前报告一致的安全性数据，表明辅助化疗后接受阿替利珠单抗治疗或是一种有前景的治疗选择。 02 CANCER DISCOV：功能精准医疗为晚期侵袭性血液癌症带来临床获益，并识别异常应答者 个体化医疗旨在利用患者个体肿瘤的特异性，将正确的药物与合适的患者相匹配。然而，目前个性化疗法匹配的策略只为不到10%的癌症患者提供治疗机会。日前，Cancer Discovery在线发表了一项研究，该研究通过单细胞分辨率对患者活检进行药物谱分析，以直接定量药物作用。 研究发表截图 研究人员前瞻性地测试了一种基于图像的单细胞功能精准医学（scFPM）方法来指导143例晚期侵袭性血液系统癌症患者的治疗。 研究结果显示，56名患者(39%)接受了治疗，中位随访23.9个月时，30例患者（54%）的临床获益是其既往治疗的1.3倍以上，无进展生存期（PFS）显著延长。12例患者出现的缓解持续时间是其相应疾病预期持续时间的3倍。 该项研究表明，通过scFPM匹配的治疗在临床上是可行的，并且在晚期侵袭性血液系统癌症中是有效的。 03 同种异体CD7 CAR-T治疗T细胞白血病I期试验：完全缓解率达90％ 近日，来自北京博仁医院的潘静主任团队在Journal of Clinical Oncology发表了一项研究，介绍了首个抗CD7 CAR-T细胞治疗复发和/或难治性（r/r）急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）单中心I期试验的数据，证明了同种异体健康供者来源的抗CD7 CAR-T细胞的安全性和短期疗效。 研究发表截图 研究人员放弃了采用患者T细胞制备CAR-T细胞，而转用供体来源CD7 CAR-T细胞治疗T-ALL。这项研究分成两个队列：初始供体来源T细胞（PDD）队列：先前接受造血干细胞移植（HSCT）并伴有持续供体嵌合体的患者接受来自其初始供体的产品；新供体来源T细胞（NDD）队列：未接受过HSCT的患者接受来自新供体的CAR-T细胞产品，如果完全缓解，该供体干细胞将在CAR-T细胞治疗后30天内被选定用于HSCT。研究主要终点为安全性，次要终点为疗效、T细胞持久性和免疫重建。 在被筛查的27例患者中，有20例接受治疗（PDD队列12例和NDD队列8例）：19例为复发T-ALL，1例为原发难治性T-ALL。 试验结果显示：90%（n=18）的患者获得完全缓解，7例患者继续进行干细胞移植。在中位随访6.3个月时，15例仍处于缓解状态。在输注后第6个月评估的所有5例患者中仍能检测到CAR-T细胞，此外，尽管患者的CD7阳性正常T细胞被耗尽，但CD7阴性T细胞扩张并可能缓解治疗相关的T细胞免疫缺陷。 不良事件包括1–2级细胞因子释放综合征（CRS）90%（n=18），3–4级10%（n=2），3–4级血细胞减少100%（n=20），1–2级神经毒性15%（n=3），1–2级移植物抗宿主病（GvHD）60%（n=12），1–2级病毒激活20%（n=4）。所有不良事件都是可逆的，只有一名患者在输注后5.5个月时死于真菌性肺炎。 该研究首次证明供体来源的抗CD7 CAR-T细胞在该患者群体中表现出有效的扩增，并获得了较高的完全缓解率和可控的安全性。 04 国内首个双免疫疗法获批，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗为恶性胸膜间皮瘤患者带来持久生存获益 2021年10月12日，百时美施贵宝今日宣布，全球首个CTLA-4抑制剂伊匹木单抗注射液已正式在中国上市。作为第一个也是目前唯一在国内获批的CTLA-4抑制剂，伊匹木单抗注射液将与PD-1抑制剂纳武利尤单抗注射液联合，用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤（MPM）成人患者。这是国内首个且目前唯一获批的双免疫疗法，标志着国内双免疫治疗时代正式开启。 MPM是原发于胸膜间皮的罕见且具有高度侵袭性、致命性的恶性肿瘤，由于诊断困难，大多数患者在确诊时已为晚期。 CheckMate-743研究是目前唯一证明一线免疫治疗能够改善不可切除的MPM患者生存获益的III期临床研究。该研究是一项开放标签、多中心、随机III期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比标准化疗（培美曲塞联合顺铂或卡铂）用于既往未经治疗的MPM患者的治疗效果。在该研究中，303例患者随机接受纳武利尤单抗（3mg/kg，每2周一次）联合逸伊匹木单抗（1mg/kg，每6周一次）治疗，持续治疗直至出现疾病进展或不可耐受的毒性，最长治疗时间为24个月。302例患者随机接受顺铂（75mg/m2）或卡铂（AUC 5）联合培美曲塞（500 mg/m2）治疗，每3周一次，持续6个周期，或出现疾病进展或不可耐受的毒性。 与化疗相比，双免疫联合治疗进一步将患者的死亡风险降低了27%，近1/4的患者在接受双免疫治疗后生存时间超过3年。这在包括NSCLC在内的多个瘤种中均得到了证实，展现了双免疫联合治疗为患者带来的持久疗效。 参考文献： […]
白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病，俗称“血癌”，是国内十大高发恶性肿瘤之一。 临床上常见的白血病主要有四类：急性淋巴细胞白血病（ALL）、急性髓细胞白血病（AML）、慢性髓细胞白血病（CML）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）。我国各型白血病的发病率依次为AML＞ALL＞CML＞CLL。 近年来，随着分子靶向疗法的出现和发展，相关靶向药物的研发和临床应用为白血病患者提供了更多新的治疗选择和希望。 AML靶向药物 化疗是ALL最主要的治疗方法，靶向治疗是部分具有特殊靶点患者的治疗选择，是近年来新开展的治疗方法。 目前获批药物主要有伊马替尼、达沙替尼、泊那替尼等小分子靶向药物。单抗药物、细胞治疗药物在成人ALL治疗中也取得了显著效果。 ALL白血病靶向用药 药品名称 靶点 上市时间 中国是否上市 甲磺酸伊马替尼 PDGFR,KIT,Bcr-Abl 2001 是 达沙替尼 PDGFR-β,KIT,Bcr-Abl 2006 是 盐酸普纳替尼 PDGFR,FGFRs,KIT,RET,VEGFR,FLT3 2012 否 博纳吐单抗 CD3, CD19 2014 否 奥英妥珠单抗 CD22 2017 否 Tisagenlecleucel CD19 2017 否 Ph+ALL被视为是ALL中预后较差的亚型，占成人B-ALL的20%~25%，诱导化疗中加入TKI抑制剂已经成为Ph+ALL患者诱导化疗的金标准，伊马替尼（imatinib）、达沙替尼（dasatinib）、泊那替尼（ponatinib）等一二三代TKI抑制剂诱导治疗CR率均超过90%。 AML靶向药物 AML是成人最常见的急性白血病，也是在常见血液肿瘤控制较差的一个，复发率很高。 在靶向药物出现之前，AML患者通常首先进行“诱导化疗”，常用3+7标准化疗（阿糖胞苷7天加上3天的蒽环类抗生素），后续再强化巩固化疗或进行异体造血干细胞移植治疗。 但AML患者中，只有少数能够成功进行骨髓移，大多数不仅可能对化疗无反应而且会逐渐进展成复发或难治性AML，5年生存率极低。 AML白血病靶向用药 药品名称 靶点 上市时间 中国是否上市 吉妥珠单抗 CD33,Human-DNA 2000 否 米哚妥林 PDGFR-β,PKC-α,VEGFR2,KIT,FLT3 […]
急性淋巴细胞白血病（ALL）属于血液系统恶性肿瘤，约占成年白血病的20%。过去，除了化疗方案以外，对于复发难治的成人ALL患者缺乏有效的免疫治疗手段，患者的中位总生存期（OS）约为3个月，3-5年生存率低于10%[1]，预后不甚理想。患者迫切需要创新的疗法来提高生存时间，改善其生存获益。 2021年8月19日，全球首个CD3-CD19双特异性抗体贝林妥欧单抗（倍利妥®）终于迎来了商业化上市。贝林妥欧单抗此前被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗成人复发或难治性前体B细胞ALL。 目前，全国首批处方已经开出，药品预计将迅速覆盖全国62个城市，约83家药房，同时将陆续在各地医院为患者开始供药，力求惠及更多急淋患者。 据悉，倍利妥®在国内最新公布的挂网零售价格为12,900元/针，这意味着，与国外相比，我国患者将以更可负担的实惠价格，受益于这款国际品质的创新药。 ALL患者生存预后差，创新治疗药物成为“突破口” ALL到底是什么？其实，它是白血病的一种，也就是属于血液系统肿瘤。白血病可以大致分为慢性和急性，如果引起急性白血病的肿瘤细胞是起源于淋巴细胞，则称为急性淋巴细胞白血病，即ALL。ALL通常起病急骤，恶性程度较高，2018年我国约有82607例新增白血病患者。 目前，ALL的标准化疗效果欠佳，虽然强化细胞毒性疗法改善了儿童ALL患者的预后，但对成人ALL的益处甚微，ALL在儿童患者中的复发率近10%，在成年患者中却高达50%。 北京大学人民医院黄晓军教授表示：“目前，ALL仍存在较大的治疗挑战，尤其在成人患者中，如何降低复发率、提高生存期，已成为临床上一大难点。作为临床医生，我们迫切希望给患者带来新的药物或治疗手段，改善患者的生存状况，希望随着倍利妥®等创新疗法的应用，越来越多患者的生存期能得到延长。” 在传统化疗手段疗效欠佳的情况下，创新药物应运而生。作为全球首个且唯一获批的BiTE免疫疗法，倍利妥®能够与B细胞表面表达的CD19和T细胞表面表达的CD3结合，激活内源性T细胞，导致CD19阳性的ALL肿瘤细胞定向裂解，从而达到治疗ALL的目的。 苏州大学附属第一医院吴德沛教授表示：“免疫治疗的兴起为治疗恶性血液肿瘤提供了新思路、新手段。成人ALL容易复发，总体预后不良。倍利妥®的出现，为ALL的治疗带来了全新的双特异性抗体药物。血液科医生非常期待这款新药的上市，也期待未来能有更多新药的出现。” 研究证实贝林妥欧单抗将生存时间延长1倍，治疗地位获国内外指南认可 贝林妥欧单抗在中国获批用于治疗成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病，这主要是基于TOWER研究结果[1]。在该III期、随机对照、开放标签研究中，评估了贝林妥欧单抗对比标准化疗在R/R前体B细胞ALL患者中的疗效和安全性。 结果显示，贝林妥欧单抗组的患者中位OS较化疗组提高近1倍，这意味着，贝林妥欧单抗打破了化疗的生存局限，为ALL患者带来了可延长生存的新型抗癌武器。 更重要的是，在中国的III期临床研究也证实贝林妥欧单抗在中国R/R前体B细胞ALL患者中的良好疗效，中位OS达9.2个月[2]。详情参考：双特异性抗体（倍利妥）国内获批, 急性淋巴白血病患者迎来新曙光 中国III期研究的OS结果 中国医学科学院血液学研究所血液病医院王建祥教授介绍：“临床试验与真实世界研究的数据表明，倍利妥®作为一种治疗成人ALL的创新疗法，有潜力为患者带来改善的临床获益。倍利妥®单药治疗复发或难治性ALL患者，用药1个周期（28天）通常即可获得高质量、快速的缓解。而在安全性和耐受性方面，倍利妥®单药治疗的安全性总体良好，不良反应能得到有效的管理。” 2014年，贝林妥欧单抗已经获得美国食品药品监督管理局授予的突破性疗法和优先审评认定，并已在美国获批用于治疗以下适应症： ● 成人和儿童复发或难治性前体B细胞ALL患者； ● 成人和儿童第一次或第二次完全缓解后，微小残留病（MRD）大于或等于0.1%的前体B细胞ALL患者。 *该适应的加速批准是基于MRD缓解率和血液瘤无复发生存期。在该适应症的后续批准将取决于确证性试验中对临床效益的确认及具体情况。 贝林妥欧单抗单药或联用方案治疗B细胞ALL患者，已获得美国国家综合癌症网络（NCCN）指南[5]以及中国临床肿瘤学会（CSCO）指南[6]的一致推荐。 期待好药尽快纳入国家医保，惠及更多中国患者 对于R/R患者，对其给予挽救性化疗后，其缓解率较低，生存期、缓解期较短，患者获益非常局限，贝林妥欧单抗的临床应用有望改变国内诊疗困境。期待贝林妥欧单抗能够尽早在医保目录中实现报销，以更高的可及性和药物经济学效益，造福我国更多患者及其家庭。 参考文献： [1]. Kantarjian H, et al. Blinatumomab versus Chemotherapy forAdvanced Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 2017 […]
政策简报 国家重点监控用药目录调整方案流出 19日，业内流出国家重点监控合理用药药品目录调整工作规程征求意见稿。文件指出，目录更新调整的时间原则上不短于2年，纳入目录管理的药品品种一般为30个。（新浪医药新闻） 国家药监局综合司征求《第一类医疗器械产品目录》修订草案意见 18日，为深化医疗器械审评审批制度改革，进一步指导第一类医疗器械备案工作，助推医疗器械产业高质量发展，国家药监局综合司发布公开征求《第一类医疗器械产品目录》修订草案意见。（国家药监局综合司） 医师法草案三审 建议医生院外救人免责 17日，医师法草案提请十三届全国人大常委会三审，有全国人大常委会组成成员提出，为了鼓励医师参与公共场合的救治活动，应当对参与救治的医师予以免责，全国人大常委会宪法与法律委员会进行研究，建议采纳这一建议。（看医界） 河北省第三类医疗器械“身份证”全面落地 近日，河北省药监局发布关于实施医疗器械唯一标识工作有关事项的通知，内容指出，按照NMPA规定，全国首批9大类69个第三类医疗器械品种已实施医疗器械唯一标识。在此基础上，将河北省生产的第三类医疗器械产品全部纳入实施唯一标识范围。（河北省药监局） 医保定点药店 跨部门联合监管 17日，宁波市奉化区人民政府发布《关于定点零售药店跨部门联合检查情况的通报》。通报信息显示，从2021年5月下旬开始，区医保局联合区市场监管局通过浙政钉“掌上执法”App，对辖区内定点零售药店分类分阶段进行检查，开展“双随机、一公开”跨部门联合监管行动。该阶段检查行动已于6月底已全部完成。（宁波市奉化区人民政府） 产经观察 2.75亿美元 金斯瑞子公司Probio引入高瓴为股东 19日，金斯瑞宣布子公司Probio引入高瓴为股东。Probio Cayman同意出售3亿股A类优先股，总代价约1.5亿美元；及Probio认股权证，以在完成时以约1.25亿美元的总代价购买总计189,393,939股Probio股份。高瓴1.5亿美元获得Probio的17.05%股权，即投后估值8.8亿美元。若1.25亿美元认股权证即ESHOP全部实施，高瓴持股比例将调整为20.68%，金斯瑞持股66.19%，员工持股13.13%。（新浪医药新闻） 艾美疫苗上市申请被港交所发回 18日，港交所网站显示，由高盛、中金公司、中信建投、麦格理等4家投行联席保荐的艾美疫苗上市申请于7月15日被港交所发回。根据政策，被港交所发回的IPO申请，公司需等待至少8周才能再次申请。（港交所） 珃诺生物完成逾4000万美元B轮融资 18日，珃诺生物宣布完成逾4000万美元B轮融资。获得资金将帮助推进该公司的首个抗癌疗法进入临床开发阶段，并且继续开发其独有的分子伴侣介导的蛋白质降解/降解剂技术平台。（药明康德） Immunitas Therapeutics5800万美元助力癌症免疫疗法进入临床 18日，Immunitas Therapeutics宣布完成5800万美元的B轮融资。获得资金将用于推进其治疗实体瘤和血液癌症的新型自然杀伤细胞和T细胞调节剂IMT-009进入临床。（药明康德） 鼎新基因完成过亿元pre-A轮融资 近日，鼎新基因正式宣布完成过亿元人民币pre-A战略融资。本轮融资将主要用于产品的临床前开发和递送技术平台的建设。（医药观澜） 泰飞尔生物医药任命Marc E. Uknis博士为首席医学官 近日，泰飞尔生物医药正式宣布任命Marc E. Uknis博士为公司全球首席医学官，负责公司的全球新药临床开发工作。（药渡） 老百姓大药房半年报公布：实现营业收入超74亿 收购门店309家 18日，老百姓大药房半年度报告公布。半年实现营业收入超74亿，同比增长11.58%；门店净增1290家，线上销售增长200％。报告期内，老百姓大药房及下属子公司共完成11起并购项目，包括股权收购、资产收购、参股等，合计金额57312.67万元，收购门店309家。（企业公告） 药闻医讯 诺华诺适得双适应症在华获批 19日，诺华宣布，诺适得已于8月17日获得NMPA批准用于治疗糖尿病视网膜病变和早产儿视网膜病变。（即刻药闻） 益普生1类新药在中国获批临床 19日，CDE最新公示，益普生申报的1类新药palovarotene胶囊获得临床试验默示许可，拟开发用于一种非常罕见的遗传性疾病。（CDE） 恒瑞主动终止SHR-1314治疗成人中重度斑块型银屑病II期临床研究 18日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，恒瑞的SHR-1314注射液治疗成人中重度斑块型银屑病的II期临床研究试验状态变更为主动终止。（药物临床试验登记与信息公示平台） 百济神州「贝林妥欧单抗」在中国正式商业化上市 治疗ALL 19日，百济神州宣布，新型免疫治疗药物注射用贝林妥欧单抗正式商业化上市，并于第一时间在全国多家医院为患者开出处方，用于治疗成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病。（医药魔方） 诺诚健华ICP-189又一临床申请获受理 18日，CDE官网显示，诺诚健华SHP2抑制剂ICP-189片临床试验申请获受理，治疗实体肿瘤。（CDE） 创新ADC获FDA快速通道资格 治疗卵巢癌 18日，Sutro宣布，FDA已授予该公司靶向叶酸受体α 抗体偶联药物STRO-002快速通道资格，用于治疗铂耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。（医药魔方） 苑东生物糖尿病新药2期临床达预期目标 […]
政策简报 NMPA发布第四十四批仿制药参比制剂目录 18日，NMPA发布第四十四批仿制药参比制剂目录的通告。包括十一酸睾酮软胶囊、氯苯唑酸葡胺软胶囊、阿帕他胺片等64个药品。（NMPA） 济川药业蒲地蓝消炎口服液退出黑龙江省医保目录 18日，济川药业发布公告称，根据黑龙江省医疗保障局、黑龙江省人力资源和社会保障厅印发的《关于将省级增补药品调出黑龙江省基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录的通知》，其全资子公司济川药业集团有限公司主要品种蒲地蓝消炎口服液将于2021年12月31日24时退出《黑龙江省基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》，药品调出前仍按原政策执行。（企业公告） 多省发文 企业自主申请药品降价 16日，辽宁省药品和医用耗材集中采购网发布《关于执行头孢羟氨苄片等318个药品主动降价结果的通知》、陕西省公共资源交易中心发布《关于药品阳光挂网动态调整产品调低挂网价的通知》、广州公共资源交易中心发布《关于部分药品主动降价情况的通知》。（辽宁省药品和医用耗材集中采购网、陕西省公共资源交易中心、广州公共资源交易中心） 人大代表建议上调院外专家会诊费 医保局回复 16日，国家医保局官网公布了对于翁国星等7位全国人大代表建议的答复。此前，翁国星等7位全国人大代表在建议中提出，建议将“院外专家会诊费”参照律师收费标准，上调至500至5000元/小时或5000至50000元/件；或者参照全国知名专家授课费标准1500元，上调至11250元，促进院际会诊方便病人得到最佳治疗。对此，国家医保局在答复中称，院际会诊属于个性化较强的医疗服务需求，我国各地对于高等级专家提供的院际会诊服务制定了差别化的价格。（国家医保局） 辽宁省药监局 推进药品零售企业“多证合一” 近日，辽宁省药监局发布《关于推进药品零售企业“多证合一”工作的实施意见（征求意见稿）》，以简化审批手续，提高审批效率。意见指出，药品零售企业在办理药品经营许可过程中，可自主申报。另外，对于同一药品零售企业涉及同一层级两项以上许可事项应当按照“多证合一”模式进行办理。（辽宁省药监局） CDE公开征求第四十八批化学仿制药参比制剂目录意见、10个技术指导原则意见 17日，CDE官网发布关于公开征求《化学仿制药参比制剂目录（第四十八批）》意见的通知。CDE组织遴选了第四十八批参比制剂，现予以公示征求意见；17日-18日，CDE官网发布10则通知，公开征求药物技术指导原则意见。（CDE） FDA新药申请费达310万美元 近日，FDA公布了2022财年的PDUFA（《处方药申请者付费法案》）费用计划。计划显示，2022年，对于需要临床数据的新药申请，药企需向FDA缴纳310万美元，约2015万人民币。（FDA） 国家医保局发文回应 推进生物药纳入集采 17日，国家医保局发布关于政协十三届全国委员会第四次会议第3013号（医疗体育类184号）提案答复的函，对边惠洁委员提出的关于促进生物医药产业健康发展，探索适合生物药采购机制的提案进行回复，推进生物药纳入集采。（国家医保局） 首个中成药跨省联盟集采来了 已有省份明确参与 17日，业内流出一份湖北省医保局关于邀请参加中成药省级跨区域联盟集采带量采购的函。此次湖北省中成药集采目录共涉及17个产品组，包括血塞通、百令、银杏叶、康复新、双黄连等在内的74个通用名产品。其中，注射剂产品组有6个，口服制剂产品组11个，业内预测或涉及百余家企业。这些药品主要为脑血管疾病用药、心血管疾病用药、肿瘤疾病用药。（新浪医药新闻） 国家胰岛素带量采购来了 18日，一篇《国家组织胰岛素集中带量采购方案（征求意见稿）意见的函》在业内流传，意见稿指出，今年9月份将启动胰岛素集采相关工作，2022年初执行，采购周期为2年。（新浪医药新闻） 产经观察 振东制药以58亿元出售全资子公司朗迪制药100%股权给上海方朗 18日，振东制药发布公告称，振东制药于8月17日与上海方朗签署《股权出售协议》。公司决定以58亿元的价格出售全资子公司朗迪制药100%股权给上海方朗。（企业公告） Orion携手Alligator Bioscience开发双抗疗法 18日，Alligator Bioscience宣布该公司与Orion Corporation签订研究合作和许可协议，以共同发现和开发新的双特异性抗体癌症疗法。（即刻药闻） 石药集团与美国Flame Biosciences达成超6亿美元合作协议 17日，石药集团宣布，子公司NovaRock已与Flame Biosciences, Inc.达成合作，授予对方开发其全人源抗Claudin18.2单抗NBL-015在大中华以外地区开发、制造和商业化权益。在这项交易中，石药获得750万美元首付款，以及最高1.725亿美元开发里程碑和4.6亿美元销售里程碑，最高共达到6.4亿美元。（Insight 数据库） 辉瑞与辉凌就前列腺癌药物注射用醋酸地加瑞克达成合作 17日，辉瑞辉凌正式宣布，双方就辉凌授权辉瑞独家负责前列腺癌治疗创新药物注射用醋酸地加瑞克在中国大陆地区的商业化运营达成合作。（美通社） 礼来更新公司构架 18日，礼来宣布，将对公司构架进行修改，创建神经科学部和免疫学部。（医药魔方） 勃林格殷格翰和CureVac终止合作 日前，CureVac在其最新财务报告中透露，该公司与勃林格殷格翰的肺癌项目已经终止。（新浪医药新闻） 华东医药公司董事、总经理李阅东辞职 18日，华东医药发布公告称，董事会于近日收到公司董事、总经理李阅东提交的书面辞职报告。李阅东术后因身体原因，申请辞去公司董事、总经理职务，辞职后将不再在公司及子公司担任任何职务。（企业公告） 云南白药董事汪戎、纳鹏杰辞职 18日，云南白药发布公告称，公司第九届董事会于2021年8月16日收到公司董事汪戎、纳鹏杰送达的《关于辞去云南白药集团股份有限公司董事的申请》。汪戎因个人身体原因，提出辞去公司副董事长、董事及其他一切职务（因汪戎先生现任公司党委书记，其党委书记辞职申请尚需上级党组织审批）；纳鹏杰先生因本人工作原因，提出辞去公司董事及其他一切职务，辞职后，纳鹏杰先生不再担任公司任何职务。（企业公告） 瓴路药业任命罗锋博士为首席研发官 18日，瓴路药业宣布任命罗锋博士为首席研发官，负责临床和临床前/转化医学部。罗锋在肿瘤、免疫和血液创新治疗药物转化医学和临床研发方面拥有20年以上的行业经验。（医药魔方） 明德生物财务负责人周芸辞职 […]
B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2）在细胞凋亡中发挥着重要作用，是导致血液肿瘤的因素之一。目前，针对Bcl-2靶点的研发，艾伯维的Venetoclax已于2016年上市，国内亚盛医药、百济神州、复星医药等亦布局了这一靶点。本文通过分析Bcl-2布局，探索这一靶点未来的发展方向。 Bcl-2家族 Bcl-2蛋白家族在内源性细胞凋亡通路上发挥关键作用，Bcl-2家族蛋白有20多种，根据功能可分为抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白，这些蛋白都拥有1~4个Bcl-2同源结构域。抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Mcl-1、Bcl-xL、Bcl-W等）主要位于线粒体外膜，负责调控凋亡级联反应中的重要信号分子细胞色素C（Cytc）以及SMAC的释放。释放的细胞色素C能够促进细胞凋亡，SMAC能够通过抑制IAP来促进细胞凋亡。当Bcl-2中抗凋亡基因过表达会阻止细胞色素C及SMAC释放，从而抑制细胞凋亡。促凋亡蛋白又分为BH3-only蛋白和多结构域蛋白，其中Bim、Bad、Bid、Puma等属于BH3-only蛋白，而Bax和Bak属于多结构域促凋亡蛋白。当促凋亡蛋白接受死亡信号刺激后，激活凋亡通路，引发细胞凋亡。研究表明，恶性肿瘤细胞通常表现为细胞凋亡失调，其中Bcl-2与细胞凋亡蛋白结合阻断细胞凋亡通路实现细胞凋亡逃逸。在实体瘤中，超过90%的小细胞肺癌患者均表现出Bcl-2/Bcl-xL表达。在血液肿瘤中，Bcl-2与白血病和淋巴瘤的进展亦息息相关。通过应用抗凋亡蛋白抑制剂，可以调控促凋亡蛋白与抗凋亡蛋白之间的平衡，恢复肿瘤细胞内的正常凋亡功能。 图：细胞凋亡通路 Venetoclax——唯一上市的Bcl-2抑制剂 艾伯维深耕于Bcl-2抑制剂领域，先后折戟于ABT-737、ABT-263后，最终收获ABT-199这一潜在重磅炸弹。上世纪末，艾伯维的科学家利用“SAR by NMR”的方法发现两个亲和力较弱的小分子化合物，这两个分子于Bcl-xL蛋白结合位点均位于BH3结合区，但结合口袋不同。基于此，科学家应用FBDD（Fragment-based drug design）设计连接基团并构建了新的母体结构。经过后续在特定位置的极性基团取代，最终得到了ABT-737。ABT-737与Bcl-2和Bcl-xL的亲和力都很强，但由于其口服吸收很差，临床疗效并不乐观，因此，科学家开始研发第二代药物。 图：ABT-737 ABT-263属于第二代药物，对Bcl-2和Bcl-xL的亲和力很高。临床前研究发现，ABT-263单独给药及与其他肿瘤药联用均对实体瘤和血液瘤的细胞系拥有较好的生长抑制作用。但是，临床试验中观察到ABT-263会引起严重的血小板减少症，原因可能是与该药抑制Bcl-xL有关。鉴于此，科学家将目光投向了对Bcl-2蛋白亲和力高，对Bcl-xL作用弱的小分子抑制剂上。 图：ABT-263 Venetoclax（ABT-199，维奈托克）是目前全球唯一获批上市的Bcl-2选择性抑制剂。Venetoclax通过引入吲哚基团和氮杂吲哚基团，对Bcl-2具有亚纳摩尔的亲和力，对Bcl-xL和Bcl-W的亲和力较弱，与Mcl-1的亲和力很差，相较ABT-263可大大减少对血小板的损伤并诱导Bax/Bak依赖性细胞凋亡。目前，Venetoclax已先后获FDA批准用于17号染色体短臂缺失的慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小细胞淋巴瘤（SLL）及联合阿扎胞苷、地西他滨或阿糖胞苷治疗成人急性髓性白血病（AML）。2020年，Venetoclax全球销售额达13.37亿美元，有分析师认为Venetoclax的峰值销售额将达到30亿美元。 Venetoclax全球销售额额（亿美元）数据来源：艾伯维财报 2020年12月，Venetoclax在国内获批上市，适应症为与阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷(LDAC)联用，治疗75岁或以上新确诊或因并发症无法接受强力诱导化疗的急性髓系白血病(AML)患者。试验结果显示，与阿扎胞苷+安慰剂相比，Venetoclax+阿扎胞苷的完全缓解率（CR）达37%，CR+CRh（完全缓解伴随部分血液学恢复）达65%，而安慰剂组的CR仅为18%，CR+CRh仅为23%；治疗组OS为14.7m，安慰剂组仅为9.6个月。 凭借作用机制的不同，Bcl-2抑制剂具有与多种药物联合治疗的潜在优势，以增强抗肿瘤活性。无论患者是否存在17p缺失或TP53突变以及其他不良预后的染色体异常，Bcl-2与CD20的联用方案均展示出良好的治疗前景，2018年，艾伯维宣布FDA批准了Venetoclax与利妥昔单抗联合治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤患者（SLL）的二线用药。临床结果显示，Venetoclax联合Rituxan在24个月PFS达到94.9%，CR达26.8%。2020年3月，欧盟委员会批准Venetoclax与Gazyvaro（Obinutuzumab，CD20 mAb）一线治疗慢性淋巴细胞成年患者白血病（CLL）。这项批准基于关键性Ⅲ期CLL14研究，结果显示，Venetoclax与Gazyvaro一线治疗CLL的ORR达85%，CR达50%，骨髓MRD阴性率达57%，外周血MRD阴性率达76%。总体而言，与SOC相比，联合疗法可显著降低疾病进展和死亡风险。从这些试验中，不难发现，Bcl-2与CD20单抗的联用方案将是Bcl-2抑制剂未来的重要发展方向。 表：Venetoclax获批适应症一览 国内在研Bcl-2抑制剂企业 国内，亚盛医药、百济神州、复星医药和麓鹏制药均深耕于Bcl-2抑制剂。从研发的角度，亚盛医药目前临床进展居前，AT-101处于临床Ⅱ/Ⅲ期，APG-1252和APG-2575处于临床Ⅰ期。百济神州的BGB-11417和复星医药FCN-338均处于临床Ⅰ期。（1）亚盛医药深度布局了Bcl-2抑制剂，公司在研管线中包括三款靶向Bcl-2抑制剂药物，分别是APG-1252（BCL-2/BCL-xL）、APG-2575（Bcl-2）和AT-101（Bcl-2/Bcl-xL/Mcl-1）。APG-2575是新型口服Bcl-2小分子抑制剂，通过选择性抑制Bcl-2蛋白恢复肿瘤细胞程序性死亡机制，从而杀死肿瘤。在临床前研究中，APG-2575单独使用，以及与公司自有MDM2-p53抑制剂、BTK抑制剂、CD20单抗及PI3K抑制剂联合使用，对多种B细胞恶性肿瘤均具有良好抗肿瘤活性。APG-1252可靶向Bcl-2和Bcl-xL，修复细胞凋亡。实际上，肿瘤细胞的细胞凋亡逃逸并非基于单靶点和单机制，因此多靶点的抑制有更进一步增强抗肿瘤效果。但多靶点抑制严重的血小板毒性是临床常见的不良事件，早期艾伯维的ABT-263便由于严重的血小板毒性终止临床。对此，APG-1252通过前药设计提高其治疗指数，降低血小板毒性。（2）复创医药FCN-338是一款Bcl-2选择性抑制剂，目前处于Ⅰ期临床研究。临床前研究证实FCN-338是一种可口服的、高效的BCL-2选择性抑制剂，有治疗血液系统恶性肿瘤的效果。2020年10月，复创医药与礼来制药签署《许可协议》，授予礼来制药FCN-338在除中国大陆、香港及澳门地区之外的全球其它区域的独家权益。（3）百济神州的BGB-11417是一款Bcl-2抑制剂，于2021年Q1启动Ⅰ期临床试验，适应症为B细胞恶性肿瘤。体外试验显示BGB-11471对BCL-2的抑制作用是Venetoclax的十倍，且对BCL2-G101V突变蛋白的抑制作用超过Venetoclax50倍。在2021EHA上，百济神州公布了BGB-11417的Ⅰ期早期数据，结果显示BGB-11417在剂量递增水平的R/R NHL患者中可耐受。（4）广州麓鹏制药的LP-108为Bcl-2抑制剂，2020年8月获批临床，适应症为联合化疗治疗骨髓增生异常综合征（MDS）、慢性粒单核细胞白血病（CMML）或急性髓系白血病（AML）。2021年7月28日，麓鹏制药完成3500万美元的Pre-B轮融资，本轮融资由淡马锡领投、清池资本、礼来亚洲基金（LAV）、丰川资本等其他战略投资者跟投。 小结 Bcl-2蛋白从药物靶标的概念验证到Venetoclax的上市，历经波折。先后遭遇了小分子先导化合物的确定、成药性、靶标选择性等问题，经历了ABT-737和ABT-263先后折戟，最终将Bcl-2蛋白基础研究转化为临床治疗的有效靶标。药物的研发绝非坦途，风险与机遇并存，衷心希望国内布局Bcl-2抑制剂的企业能再接再厉，百尺竿头，更进一步。
文章来源：与爱共舞订阅号 作者：许柯 用于至少经过一种EGFR靶向药治疗失败的晚期肺癌患者，抗癌有效率高达100%，中位无疾病进展生存时间（mPFS）为16.8个月。 创造这项优异数据的药物并非神秘的在研新药，而是一种用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）、急性粒细胞白血病（AML）等血液肿瘤的药物。没错，它连肺癌药都不是！那么究竟是何方“神圣”可以有如此威力呢？ BCL-2抑制剂 B细胞淋巴瘤/白血病-2基因（B-cell lymphoma-2，BCL-2）是细胞凋亡研究中最受重视的癌基因之一，它具有明显抑制细胞凋亡的作用。在该基因被发现后不久，药物开发者就迅速意识到BCL-2抑制剂治疗癌症的潜在可能性。 但由于开发难度大，在BCL-2被发现的30多年内都不曾有相应的靶向药，直到2016年FDA批准了首款BCL-2抑制剂维奈托克(venetoclax)上市才让该靶点获得了价值。在上市之后，维奈托克凭借其优异的治疗效果与很强的药物辅助作用，接连斩下3项适应症。 维奈托克获批适应症包括： 二线治疗染色体17p缺失异常的慢性淋巴细胞白血病(CLL); 联合利妥昔单抗二线治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL); 联合阿扎胞苷/地西他滨/阿糖胞苷一线治疗不适合标准诱导治疗的急性粒细胞白血病。 不难发现，三项获批适应症中有两项是与其他药物联合使用的。这是由于BCL-2抑制剂的药物特性决定的，它不仅可以单独杀死癌细胞，还可以与其他抗癌药联合使用增强癌细胞对药物的敏感性。 BCL-2基因除了在血液肿瘤中有发现，在如肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌等实体瘤也发现了其身影。因此，将BCL-2抑制剂用于实体肿瘤的治疗也就顺理成章。但BCL-2抑制剂的“跨界”之路并不顺利，之前单药用于肺癌、食管癌等实体肿瘤患者的临床试验并未收到令人满意的成果。于是大家开始把目光转向BCL-2抑制剂联合其他抗癌药物来对抗实体肿瘤。这次，终于收获了一些振奋人心的消息。 BCL-2抑制剂与奥希替尼联用 日前，美国哈佛大学附属丹娜法伯癌症中心的PasiA. Janne教授开展了一项BCL-2抑制剂Navitoclax（属于维奈托克的前身）与第三代EGFR靶向抑制剂奥希替尼联合使用用于治疗晚期EGFR突变的肺癌患者的试验。 该研究共纳入27名至少经过一种EGFR靶向药治疗失败的晚期肺癌患者（外显子19 del 48%，L858R 37%），其中24人接受过特罗凯治疗，6人接受过泰瑞沙治疗，10人已经接受过化疗，2人还尝试过免疫治疗，但都以失败告终。对他们使用40-80mg奥希替尼和150-325mg的Navitoclax，共分为5个剂量水平。 结果显示：在最初的剂量爬坡阶段的18人中，抗癌控制率为78%，中位无疾病进展生存时间为7.6个月；在后续的剂量拓展的9人中，1人肿瘤完全消失、8人肿瘤明显缩小，抗癌有效率高达100%，中位无疾病进展生存时间为16.8个月。 最常见的不良事件是淋巴细胞减少症（37%），疲劳（22%），恶心（22%）和血小板减少症（37%）。早发性血小板减少症的出现证明了navitoclax具有促细胞凋亡作用。但也需要注意奥希替尼也同样具有血小板减少的副作用，二者叠加可能会带来比较严重的血小板缺乏，需要及时服用升白药物或注射升白针。 结论：navitoclax和奥希替尼联合使用安全可行，具有一定的临床疗效。 BCL-2抑制剂与化疗联用 无独有偶，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Shumei Song博士和其团队在胃肠肿瘤领域顶尖学术杂志《Gut》刊载了一项关于BCL-2抑制剂与化疗联合用于食道癌患者的研究。该研究同样证实了BCL-2抑制剂在实体肿瘤治疗的可能。 该研究前期先在体外实验中观察到了BCL-2抑制剂AT-101减少了肿瘤细胞的增殖，并且可增强多西他赛诱导细胞凋亡的作用。之后共召集13例食道癌患者，在接受放疗的同时口服AT-101。其中6名患者接受的是10mg每天一次的低剂量，未出现严重不良反应；另外7名患者接受20mg每天一次的高剂量，高剂量组出现了一定程度的心脏毒性，不过尚在可控制的范围内。 共11名受试者完整地接受了既定的治疗方案，结果显示，这11位患者均实现了临床学诊断的肿瘤完全消失（CR），抗癌有效率同样高达100%，已有患者疗效持续时间超过5年。 两例接受AT-101与化疗联合治疗肿瘤完全消失的案例 结论：BCL-2抑制剂可通过癌症干细胞的途径克服耐药性，在食道癌患者中表现出积极的治疗效果。 总结 上述的两项试验虽都为前期临床试验，且规模较小，试验参与人数较少，但都证实了BCL-2与其他药物联合用于实体肿瘤治疗的可行性。为实体肿瘤的治疗以及药物的增敏和耐药处理提供了切实可行的思路。 相信未来BCL-2抑制剂会在实体肿瘤的治疗上发挥更多的作用。 参考文献 [1] Bertino E M , Gentzler R D , Clifford S E , et al. Phase IB study of […]
2020年12月8日 ，百济神州宣布全球首个且唯一的CD3-CD19双特异性抗体——倍利妥®（Blincyto®, 通用名：注射用贝林妥欧单抗）已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）。 说到白血病，大家可能都知道它叫“血癌”，但却没有多少人知道，白血病其实也分不同的类型，所以我们先来了解下什么是白血病？什么是急性淋巴细胞白血病？ 白血病是一种血液系统肿瘤，是指骨髓或者外周血出现了恶性血液肿瘤细胞，通常，当骨髓或者外周血的恶性肿瘤细胞超过20%时，就称为白血病。白血病可以大致分为慢性和急性两种。如果引起急性白血病的肿瘤细胞是起源于淋巴细胞，则称为急性淋巴细胞白血病（ALL）。 ALL患者在儿童和成人中都比较常见。ALL主要分为T细胞系和B细胞系两大类，成人ALL中，B-ALL占75%，T-ALL占25%。 ALL的发病率从统计结果上看，ALL在欧美列入罕见病范畴，而中国的成人ALL发病率约为0.69/10万。 1 ALL患者面临的两大难题 国内也不容乐观 尽管从发病率来看，中国的成人ALL发病率并不高，然而对于患者而言，这仍是一个凶险的疾病，原因有二，一是易复发，二是复发后生存率低。 在一项由英联邦医学研究委员会（MRC）和美国东部肿瘤协作组（ECOG）联合发起的研究中，结果显示，44%（609名）的ALL患者，在缓解后复发，其中81%的ALL患者在诊断2年内复发[2]。 究竟为何ALL的复发率如此之高呢？科学家一直想搞清楚这个问题，开展了多项研究，结果发现，患者的复发率和生存率与年龄以及使用化疗密切相关。 研究者发现，ALL患者生存率随着年龄的增加而显著降低[3]。而使用化疗方案的ALL患者，在接受了长期治疗后，5年的生存率和5年缓解持续时间都降到只有38%。虽然85%-90%的成人ALL患者接受标准化疗后能达到CR，但这些患者约有一半会复发[4]。而且，研究者还发现，0~22岁的人群中，10~20%的新确诊患者对标准疗法化疗无效[5]。 然而，目前国内ALL患者的治疗，多数还是以化疗为主。苏州大学附属第一医院血液科主任吴德沛教授指出，“目前，急性淋巴细胞白血病仍存在较大的未被满足的临床需求，尤其在成人患者中，如何降低复发率、提高生存期，已成为了临床治疗的一大难点。许多患者经过标准化疗后，无法取得很好的缓解，同时可能伴有严重不良反应，而即便是达到缓解的患者，依然面临着复发的危险。作为临床医生，我们迫切希望给患者带来新的药物或治疗手段，改善患者的生存状况。” 2 贝林妥欧单抗Ⅲ期临床成功 中国患者有了全新治疗选择 贝林妥欧单抗在国内获批，用于治疗成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病，这无疑是给苦等了多年的国内ALL患者一个全新的免疫治疗选择。 其实，贝林妥欧单抗早在2014年就得到了美国FDA的加速获批，目前贝林妥欧单抗FDA获批适应症有两个： ○ 用于治疗在第一次或第二次完全缓解时，成人和儿童的最小残留病(MRD)≥0.1%的B细胞前体ALL患者。 ○ 用于治疗复发或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病(ALL)的成人和儿童[6]。 此次，国内获批用于治疗成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病，主要基于两项临床研究的结果，一个是比较贝林妥欧单抗和标准化疗（Standard of Care）的TOWER国际III期研究，另一个是在中国成人患者中评价贝林妥欧单抗的疗效和安全性的多中心单臂研究。 在这项TOWER研究中，研究人员发现，相比于化疗，贝林妥欧单抗能显著延长患者OS近2倍（7.7vs化疗4.0个月）。在疾病缓解方面，贝林妥欧单抗表现出更深、更久的高质量完全缓解，完全缓解（CR）率达到化疗组的2倍（34% 对比16%），持续缓解时间为化疗组的1.6倍（7.3个月对比4.6个月），MRD清除率为化疗的1.5倍（76% vs 48%），超过7成的患者没有检测到微小的残留病变[7]。贝林妥欧单抗为复发难治ALL患者延长生存，带来高质量疾病缓解。 安全性方面，贝林妥欧单抗组中所有不良反应发生率与化疗相当，严重不良事件发生率更低，仅为化疗组的1/2（349.4/100患者年对比641.9/100患者年）。 另一项在中国人群中的临床研究也取得了成功，研究筛选了国内23家研究中心的123例患者，截至中期报告有90例符合标准的费城染色体阴性复发难治（Ph-）（R/R）B细胞前体急性淋巴细胞白血病患者。这部分患者通常属于高危患者，预后通常情况比较差，3~5年生存率低于10%[8]。但这次研究的成功，让这类难治性ALL患者的生存获益和生活质量都有了显著提高。 中国人群临床结果（在2个治疗周期内）： ○ 完全缓解/完全缓解伴部分血液学恢复(CR/CRh) […]
在这个九死一生的抗癌江湖中，要闯出名号并不是磨刀霍霍两下便可，十年也都未必见得能磨出一剑，剑若出鞘，也未必能是一把好剑。 小编今天要介绍的，是百济神州历经7年磨出的一把宝剑，此剑一出鞘，便惊艳四座。它便是国内首个“出海”创新药泽布替尼。 国产泽布替尼于2019年11月15日亮相于世界舞台，成为首个获美国FDA批准的中国创新药。时隔半年，6月，泽布替尼接连发力，国内进展喜讯不断： 1 出海而归，泽布替尼“起航”中国 2020年6月3日，泽布替尼在国内正式获批上市，用于既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者和既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。 图片来源：国家药品监督管理局官网截图 这标志着，中国迎来了首个国产BTK抑制剂。国内患者终于能用上中国智造、国际品质的国产创新药了！ 此次获批，是基于两项关键临床试验： 一项针对复发难治性MCL患者的关键性2期临床试验，研究纳入了86例接受过1到4种治疗方案复发／难治套细胞淋巴瘤（MCL）中国患者，接受泽布替尼治疗，直至疾病进展或毒性不耐受，剂量为160mg，每天两次。 结果显示：中位随访18.4个月， 在86例可评估患者中，总缓解率（ORR）达到84%，完全缓解率（CR）达78%。这在所有复发/难治套细胞淋巴瘤治疗药物中都是一个重大突破。 另一项针对复发难治性CLL/SLL患者的关键性2期临床试验显示，中位随访时间为15.1个月时，经独立评审委员会（IRC）评估的ORR达到85%，其中在17p-或TP53突变患者中的ORR达86%。 另外，较第一代BTK抑制剂提高疗效之外，泽布替尼凭借在分子结构上的创新设计，对BTK产生完全持久的精准抑制，减少由于脱靶效应带来的不良反应。临床过程中，不良事件以1-2级为主，且发生率低，因不良事件导致的治疗中止率低。3级以上不良事件、严重不良事件以及导致治疗中断的不良事件的发生率都比较低，无房颤、第二肿瘤、肿瘤溶解综合征等不良事件。 2 更多耕耘，全面覆盖 在今年的ASCO会议上，泽布替尼与伊布替尼的头对头治疗华氏巨球蛋白血症（WM）的Ⅲ期临床试验数据也正式公布。（详情参考：2020 ASCO重磅进展｜新一代强效BTK抑制剂泽布替尼凸显治疗优势, 华氏巨球蛋白血症或将迎来全新希望） 作为单药或联合疗法，泽布替尼仍在积极探索更多B细胞淋巴瘤亚型中的应用。针对多种淋巴瘤累计开展超过20项临床研究，全球入组患者超过1700人。 3 首获中美临床诊疗指南双重推荐 2020年5月23日，2020版《中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南》发布，推荐新药泽布替尼，用于复发／难治套细胞淋巴瘤（MCL）（I级推荐）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）（II级推荐）的治疗。 早前，泽布替尼被纳入美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中。这也标志着，泽布替尼成为首个得到中国CSCO指南与美国国家综合癌症网络（NCCN）指南双重推荐的本土研发抗癌新药。 4 中国智造，继续远航 6月3日，泽布替尼作为目前唯一一款获得FDA批准上市的我国完全自主研发的创新药“出海而归”，起航中国，中国患者能用上国际品质的“中国智造”抗癌药，创新药可及性明显提高。希望泽布替尼能以更多出色的临床数据将“中国智造”带到全球舞台上，迎来更多适应症的拓展，早日进入医保，提升可及性，惠及更多患者。
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