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8年传奇经历揭示肿瘤治疗困境——异质性

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这几年,有不少可以对抗肿瘤的新技术和新药物,比如大名鼎鼎的肺癌神药AZD9291和免疫治疗药物PD-1抗体,无数的肿瘤患者可以获益,部分幸运的患者可以痊愈。

不过,肿瘤依然是世界难题,不容易攻克。

在最近的权威科学杂志《Cell》上[1],英国剑桥的科学家们展示了一个极端案例,说明了肿瘤难治的一个原因——异质性。

 

9种药物,谱写8年传奇抗癌经历

这位患者得了卵巢癌,属于晚期。一般来说,这类患者的5年生存率只有17%。

不过,她很幸运。确诊后,先是通过手术切除了部分肿瘤,维持了大约1年。接下来的4年时间里,先后使用了9种药物治疗,几乎都是化疗药:紫杉醇、顺铂、卡铂、脂质体阿霉素、吉西他滨、贝伐单抗、环磷酰胺、培美曲塞和拓扑替康。

这基本是市面上所有的化疗药都用过一遍了,颇有神农尝百草的意思。能够维持四年,扛过这么多化疗药物的副作用,也真不容易了!

 


她用完最后一个化疗药——拓扑替康后,发现肿瘤在缓慢长大,肿瘤标志物CA125也在慢慢升高,这说明拓扑替康没有效果,只能停药了。

已经用了这么多药了,主治医生决定让她接受最佳支持治疗,同时定期检测CA125随访。

大概的意思就是:医生已经用完了所有能用的药物,没有太好的治疗手段了,接下来只能头疼医头脚疼医脚了。

重点来了,停止化疗之后的两年里,她的肿瘤标志物CA125一直在慢慢下降,患者的状态也还不错。

这让她的主治医生非常懵逼:一个4期卵巢癌患者,全身多处转移,用了9种化疗药维持了4年,停药之后又维持了两年,状态依然不错,谁能告诉我这是为什么?

这位主治医生也是杠上了,马上安排患者进行了全身的CT检测。果然,比对2年前的CT结果,他第二次懵逼,患者全身出现了4处转移灶,表现都不一样:

  • 右上腹部的转移灶,一直在持续缩小;
  • 肝脏的转移灶,一直稳定,略有缩小;
  • 脾脏的转移灶,一直缓慢增大;
  • 阴道新发转移灶,持续快速增大。

所以,这位患者身上的4处转移灶出现了完全不同的结果:有的缩小,有的稳定,有的缓慢增大,有的快速增大。

同一位患者的肿瘤,竟然有如此巨大的差别,这到底是为什么?

 

火力全开,全方位检测揭示肿瘤异质性

 

经历了这两次懵逼,这位主治医生也炸毛了,找到了他剑桥的朋友们,不惜一切代价,一定要找到原因。

他通过手术取到这些肿瘤组织,接下来,使用了目前最前沿的的检测技术,来分析这4个转移灶以及原发灶的差别:全基因组测序、mRNA定量、各种免疫组化检测以及原位的TCR测序。

经过一番折腾,他们发现了很有意思的现象,不同转移灶的免疫细胞浸润程度和肿瘤的生长密切相关:

  • 右上腹部的转移灶,持续缩小,有大量的免疫细胞浸润;
  • 肝脏的转移灶,略有缩小,有中等的免疫细胞浸润;
  • 脾脏的转移灶,缓慢增大,有少量的免疫细胞浸润;
  • 阴道新发转移灶,快速增大,几乎没有免疫细胞浸润。

这或许在暗示:在这位患者停掉化疗药之后的两年时间了,她的免疫系统一直在压制着腹部和肝脏转移灶,不让它们长大;但是,免疫细胞根本进不去阴道的新发病灶,所以它一直野蛮生长。

同时,这位打鸡血的主治医生还分析了很多其它的一些指标,发现这些不同转移灶之差别很大,比如大名鼎鼎的P53基因在不同转移灶的突变频率很不一样,TCR测序的结果在不同转移灶之间也很不一样。

所以,这位患者的4个转移灶在很多方面都不一样,或许,这些异质性导致了不同的肿瘤生长速度不一样。

 

回过头来,仔细想想她的治疗经历

第一:这是一个奇迹,但我们更希望它可以成为一个常态。在熟知患者身体状况和不同药物偏好的情况下,或许每位患者都能有机会通过化疗药实现八年控制。

第二:肿瘤异质性真的很可怕。即使杀死99%的肿瘤,剩下的1%依然可以卷土重来。不过,道高一尺,魔高一丈。卷土重来之后,我们还会再去想办法寻找药物消灭他们。

第三:肿瘤患者的免疫系统很重要,吃好喝好睡好。

除此之外,我们之前还报道过一位类似的案例:一位肉瘤患者,在使用PD-1抗体治疗之后,全身的绝大部分肿瘤都消失了,只有一处转移灶在持续的长大,经过分析发现,这个不安分的转移灶出现了PTEN基因的缺失(PD-1抗体+局部处理=肿瘤完全消失!)。

肿瘤异质性固然可怕,但是,随着更多的科学研究和药物开发,我们终将有机会战胜它!


参考文献:
Jimenez-Sanchez, A., et al., Heterogeneous Tumor-Immune Microenvironments among Differentially Growing Metastases in an Ovarian Cancer Patient. Cell, 2017. 170(5): p. 927-938 e20.

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本文由 咚咚肿瘤科 作者:小D 发表,转载请注明来源!

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