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个性化肿瘤疫苗:“定制”肿瘤免疫方案,开辟全新抗癌方式!

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今天,我们来说一个新技术—个性化肿瘤疫苗,一个最近两年才出现却让无数科学家兴奋的抗癌新方法。根据美德科学家发布的权威临床数据,个性化疫苗已经让少数癌症患者获益,甚至肿瘤完全消失。

 

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私人订制,每位患者都不一样

跟一般的抗癌药不同,个性化疫苗的特点是“个性化”,也就是张三李四王五使用的疫苗都不一样,有点中医所说的“因人而异”的味道。

 

试想一个场景:

张三:基因测序发现他的A/B/C三个基因有突变,科学家根据A/B/C设计疫苗;

李四:基因测序发现他的D/E/F三个基因有突变,科学家根据D/E/F设计疫苗;

王五:基因测序发现他的G/H/I三个基因有突变,科学家根据G/H/I设计疫苗;

 

然后,临床医生将这些疫苗分别打到三位患者体内,“因地制宜”的激发他们的免疫系统,进而识别并杀死肿瘤细胞。

 

个性化疫苗的生产和使用流程

 

这种方法的重要基础是基因测序技术的发展。现在,我们可很容易的对肿瘤组织进行测序,找到突变基因,并通过一系列复杂的计算,锁定最容易引发免疫反应的“候选靶点”,然后再设计疫苗进行治疗。

这个技术听起来有点像科幻电影,却已成为现实,并且在学术圈引起了很多人的关注。

 

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两次登上最顶尖学术杂志

Cell、Nature、Science(合称CNS),是基础医学领域最顶尖的学术杂志;NEJM、Lancet、JAMA、BMJ(合称临床四大刊)是临床医学领域最顶尖的学术杂志——在这些学术期刊上发表一篇学术论文,其难度相当于在奥运会、世锦赛上那个冠军,不管是对国内还是国外的研究者而言,都是相当困难的。

此外,由于医学领域的进展非常神速,几乎每一天都有各大领域的重磅研究成果出现;因此,上述期刊,很少在同一时间发布相同题材的论文——某个题材的论文,挑选最优秀、最杰出的一篇就很客气了,就好比体育竞赛、我们几乎看不到领奖台上同时站着两个世界冠军的。

不过,凡事都有例外。有时候,某个重要的热门领域在几乎相同的时间里一下子出一堆分量类似的重磅研究。那么,上述顶尖期刊为了渲染气氛、烘托声势,也有可能同一时间发表2篇甚至多篇同一题材的重磅研究。

个性化疫苗就是这样的一个突破性进展,分别在2017和2018年两次在Nature杂志同期发表两篇重磅研究。

 

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曙光初现:部分患者已经获益

2017年7月13日,Nature杂志就曾同一天发表两篇新生抗原为靶点的个性化疫苗治疗恶性黑色瘤的重磅研究成果。

 

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第一篇是德国的Carmen Loquai教授和Özlem türeci教授开展的研究。他们利用新生抗原制备RNA疫苗,治疗恶性黑色瘤病人,一共治疗了13例。接种疫苗后,所有患者体内都产生了针对特定新生抗原的免疫反应。8位局部晚期接受了手术治疗的病友,无复发的生存时间明显延长,疫苗的注射相当于大幅度推迟乃至预防了肿瘤的复发。5位晚期恶性黑色素瘤患者,其中2位在单独接受疫苗注射后,出现了肿瘤明显缩小,达到了客观有效;另外一位病友接受了疫苗联合PD-1抗体治疗,肿瘤完全缓解。

 

 

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第二篇是哈佛大学的Catherine J. Wu教授带领的团队,利用新生抗原对应的抗原肽做疫苗,也报道了成功治疗恶性黑色素瘤的案例。他们招募了20位局部晚期或者晚期的恶性黑色素瘤患者,在这20位患者中一共找到了97个新生抗原,制备成了个性化肿瘤疫苗,应用给相应的患者。最后一共有6名患者,真正接受了治疗,4名患者在接受疫苗注射25个月后,未出现复发;另外2名出现复发的病友,随后接受了PD-1抗体治疗,均实现了肿瘤完全缓解,并且在他们的身体里检测到了针对新生抗原的特异性T细胞。

 

上述两篇研究,掀起了国内外研究者对个性化肿瘤疫苗极大的热情,相关研究推进神速,不断有好消息传出。

2018年12月19日,Nature杂志再次同一天发表两篇个性化疫苗治疗难治性胶质母细胞瘤(最恶性的胶质瘤,预期生存期一般不足2年)的重磅研究成果。

 

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首先是德国的Wolfgang Wick教授领导的研究团队,利用肿瘤相关抗原以及肿瘤特异性的新生抗原,作为靶点,设计个性化肿瘤疫苗,治疗难治性胶质瘤。一共入组了16位患者,在常规治疗结束后,序贯安排肿瘤相关抗原制备的疫苗和肿瘤新生抗原制作的疫苗,皮下注射治疗。结果如下:

 

 

肿瘤相关抗原制备的疫苗皮下注射后,高达92%的患者对其产生了免疫应答;新生抗原相关的疫苗注射后,80%的患者产生了免疫应答。从影像学上评估,有1名患者肿瘤完全消失,至今已生存超过35个月;另有4名患者,肿瘤明显缩小;3名患者肿瘤稳定。15名疗效可评价、长期随访的患者,中位总生存时间达到了29个月,超过了历史记录。

 

 

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后面一篇是来自哈佛大学的Catherine J. Wu教授和David A. reardon教授领导的团队。Catherine J. Wu教授正是去年7月发表的那篇针对恶性黑色素瘤患者新生抗原疫苗的领导者。这一次,她和她的研究团队,利用类似的方案,设计针对新生抗原的个性化疫苗,用来治疗难治性胶质瘤。他们招募了10名志愿者,2名患者由于特殊原因(找不到足够的新生抗原或者在制备新生抗原相关的个性化疫苗期间,疾病已经进展)退出了临床试验。最终只有8名患者,接受了个性化肿瘤疫苗治疗。治疗后,大多数患者体内均可观察到针对新生抗原的免疫应答,但是由于入组患者均为难治性胶质母细胞瘤,整体的客观疗效,仍有待提高。整组患者的中位总生存时间为16.8个月,与历史记录基本吻合。此外,该临床试验入组患者病情较重,在接受个性化疫苗治疗期间,或长或短地都接受过不同剂量的地塞米松治疗,而地塞米松治疗会抑制抗癌免疫反应,这或许也是造成该临床试验疗效不如预期的原因之一。

 

 

 

综上所述,目前国外(主要是美国和德国)对个性化肿瘤疫苗的研究,已经渐入佳境,不仅对相对容易治疗的恶性黑色瘤取得了不俗的战绩,而且开始在极端难治的胶质瘤上取得了突破。让我们共同期待,该项技术不断优化,并与PD-1/PD-L1抗体有机联合,创造出更多的抗癌奇迹。

 

参考文献:

1. Actively personalized vaccination trial for newly diagnosed glioblastoma. https://doi.org/10.1038/s41586-018-0810-y

2. Neoantigen vaccine generates intratumoral T cell responses in phase Ib glioblastoma trial. https://doi.org/10.1038/s41586-018-0792-9

 

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