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诺奖新宠「mRNA」疫苗,将为癌症治疗带来哪些全新的可能!

诺奖新宠「mRNA」疫苗,将为癌症治疗带来哪些全新的可能!

每年的国庆前后,全球科学界最受关注的桂冠,诺贝尔奖都会在这个时段准时公布。在所有诺奖奖项中,分量最重、与我们生活最为接近的,莫过于诺贝尔生理学或医学奖。   诺奖成果是否能帮助癌症患者更好的治疗疾病?这是所有患友们都十分关注的重点。 今年,生理学或医学奖是首个揭晓的奖项。北京时间2023年10月2日,2023年诺贝尔生理学或医学奖公布结果。Katalin Karikó和Drew Weissman两位教授因核苷碱基修饰方面的发现而获奖。 「核苷碱基修饰」,这个拗口的科学术语听起来颇有些复杂,但如果我们说「新冠疫苗」,大家可能就非常熟悉了。 诺奖官网对本次奖项的介绍是: “两位诺贝尔奖获得者的发现对于在2020年初开始的大流行期间开发出有效的mRNA疫苗来预防COVID-19至关重要。他们的突破性发现从根本上改变了我们对mRNA如何与免疫系统相互作用的理解。   因此,在现代人类健康面临最大威胁之一的情况下,这两位诺贝尔奖获得者为以前所未有的速度开发疫苗做出了贡献。”   但实际上,除了我们熟知的「新冠疫苗」以外,mRNA疫苗技术在癌症治疗领域也有着非常广阔的前景,并且目前已经在临床上具备了非常不错的疗效。   而此次诺贝尔奖委员会的认可,相信一定能让mRNA疫苗技术取得更多的关注,在癌症治疗的探索上,势必也将快马加鞭,带来更多突破。   进击的mRNA癌症疫苗,已经取得了「奇迹般」的进展   说起mRNA疫苗,在癌症治疗领域我们还真不算陌生。   01 不久前,著名医学机构MSKCC宣布,他们使用mRNA疫苗攻克了“癌中之王”胰腺癌。16位可手术胰腺癌患者在术后接受了个性化mRNA疫苗联合PD-L1免疫治疗(T药)的治疗后,8名患者出现了明显的免疫反应,其中位无复发生存期超18个月。 02 截止目前,我们在临床上已经有超过20种基于mRNA的疫苗正在针对难以治疗的癌症(如胰腺癌和脑癌胶质母细胞瘤)进行临床试验。医药公司BioNTech接受BBC采访时称,他们针对癌症疫苗的研究已取得突破,对未来投入使用感到乐观,可能在2030年就能够为患者提供精准癌症疫苗。 ……   mRNA疫苗到底有着什么样的神奇魔力,具备如此重要的抗癌潜力?我们还要从疫苗的本质说起。   疫苗接种,我们打过的“活疫苗”和“死疫苗” 从小到大,我们每个人都打过不少疫苗,也就是俗话说的“预防针”。 这些疫苗包括我们常说的麻风腮、百白破、卡介苗等等。这些疫苗按照成分可以分成两个大类——“活疫苗”和“死疫苗”。 所谓“活疫苗”就是经过人工培育,毒力降低的病原体,在每个人手臂上留疤的卡介苗、脊灰糖丸都属于这类。“活疫苗”接种后相当于一次危害很小的真实感染,病原体可以在体内复制繁衍一段时间,持续产生抗原,抗原的呈递过程也和真实感染一致,能产生较强的免疫力。 但是“活疫苗”也有失控的风险。在极少数情况下,尤其是针对一些免疫力较弱的患者,接种的“活疫苗”可能恢复毒力,造成相应的疾病感染。以脊灰糖丸为例,它有百万分之一的概率造成疫苗相关脊髓灰质炎。 不同的疫苗种类 而灭活疫苗、重组疫苗这类“死疫苗”,不含活的病原体,只含有病毒的一些「尸体」,因此不存在疫苗失控的风险。但这类疫苗只是一次性给予抗原刺激,而且抗原的呈递过程也与真实感染不同,免疫效果不如“活疫苗”。 总体来说,“活疫苗”更有效,但存在一定风险;“死疫苗”更安全,但免疫效果差些。那有没有既有效,又安全的疫苗呢? mRNA疫苗登场,安全、高效、便宜,这些优点兼具! 1987年底美国科学家Robert Malone进行了一项实验,将mRNA和脂肪混合,让人类细胞从中吸收mRNA并表达出蛋白质。当时,Malone就意识到这项研究意义非凡,他在实验笔记中写到:“如果细胞能从输入的mRNA中产生蛋白质,那就有可能将mRNA当做一种药物。” 随后,这个领域的研究虽然也取得了不少进展,但当时mRNA的技术并不成熟,mRNA疫苗的技术发展也相应十分缓慢。 直到2019年底,「新冠疫情」的黑天鹅事件来袭,全世界急需一款新冠疫苗。传统疫苗动辄十余年的研发周期,反而给mRNA疫苗带来了一个出头的机会。 当时,除了中国可以凭借对SARS病毒十余年的研究生产出新冠灭活疫苗外,其它国家只能尝试研发mRNA疫苗、腺病毒疫苗这类新型疫苗。最终,正是德国BioNTech的mRNA疫苗成为全球首个新冠疫苗。 mRNA疫苗在人体细胞中表达抗原 抗肿瘤领域显神通,mRNA疫苗具备无穷抗癌潜力 事实上,除了在新冠疫苗的制备上取得瞩目成绩外,mRNA疫苗更具优势的领域其实是抗癌治疗。第一个拿出新冠疫苗的BioNTech公司,在疫情前一直研究的都是用mRNA疫苗治疗肿瘤。 在肿瘤治疗中,使用mRNA疫苗可以一次性涵盖多种肿瘤相关抗原或肿瘤新抗原,还能同时通过HLA-I类分子和HLA-II类分子呈递,激活更广泛的T细胞反应,给肿瘤来一个全方位多角度的「立体轰炸」。 mRNA疫苗的生产过程   1998年,首个癌症mRNA疗法临床试验就已经在乳腺癌患者中开展,到现在已经有20余个进行中的癌症mRNA疗法临床试验,囊括了乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌等诸多癌种,其中一些已经取得了很好的疗效:   ● Gritstone公司的个性化mRNA疫苗联合伊匹单抗治疗MSS结直肠癌,已让6位难治性患者获得分子学缓解,中位生存期超22个月,是无反应者的两倍; ● Moderna公司的个性化mRNA疫苗mRNA-4157/V940与K药联合治疗黑色素瘤,相比K药降低了患者44%的复发或死亡风险,该疗法已获得FDA授予的突破性疗法认定; ● 针对癌胚抗原(CEA)的mRNA疫苗AVX701治疗结直肠癌,III期患者和IV期患者的五年生存率分别达到75%和17%。 再加上文章开头提到的治疗胰腺癌的效果,mRNA疫苗在癌症治疗领域已经多点开花!期待mRNA疫苗能给我们带来更有效的癌症疗法。 除了mRNA疫苗外,更多抗肿瘤疫苗也在路上 […]

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mRNA疫苗攻克“癌中之王”胰腺癌!高效、廉价,跨时代的疫苗正创造更多奇迹!

mRNA疫苗攻克“癌中之王”胰腺癌!高效、廉价,跨时代的疫苗正创造更多奇迹!

不久前,著名医学机构MSKCC宣布,他们使用mRNA疫苗攻克了“癌中之王”胰腺癌[1]。16位可手术胰腺癌患者在术后接受了个性化mRNA疫苗联合T药的治疗,其中8名患者被诱导出明显的免疫反应,中位无复发生存期超18个月。 而自2021年来,每年对诺奖的预测中,mRNA疫苗也始终是热门候选人之一。从疫情前的默默无闻,到疫情后的医学界的新宠,mRNA疫苗到底还有多大的能量?它又能为癌症治疗带来哪些改变呢?   mRNA疫苗治疗胰腺癌 “活疫苗”和“死疫苗” 从小到大每个人都打过不少疫苗,也就是“预防针”,麻风腮、百白破、卡介苗等等。这些疫苗按照成分可以分成两个大类——“活疫苗”和“死疫苗”。 所谓“活疫苗”就是经过人工培育,毒力降低的病原体,在每个人左臂上留疤的卡介苗、很好吃的脊灰糖丸都属于这类。“活疫苗”接种后相当于一次危害很小的真实感染,病原体可以在体内复制繁衍一段时间,持续产生抗原,抗原的呈递过程也和真实感染一致,能产生较强的免疫力。 但是“活疫苗”也有失控的风险。在极少数情况下,尤其是一些免疫力较弱的患者,接种的“活疫苗”可能恢复毒力,反倒造成相应的疾病。像脊灰糖丸就有百万分之一的概率造成疫苗相关脊髓灰质炎[2]。 不同的疫苗种类 而灭活疫苗、重组疫苗这类“死疫苗”,不含活的病原体,不存在疫苗失控的风险。但这类疫苗只是一次性给予抗原刺激,而且抗原的呈递过程也与真实感染不同,免疫效果不如“活疫苗”。去年夏天美国爆发的脊灰疫情,就被认为和当地主要使用只能预防瘫痪,不能阻断传播的脊灰灭活疫苗有关[3]。 总体来说,“活疫苗”更有效,但存在一定风险;“死疫苗”更安全,但免疫效果差些。那有没有既有效,又安全的疫苗呢? 安全、有效、便宜,我全都要 1987年底美国科学家Robert Malone进行了一项实验,将mRNA和脂肪混合,让人类细胞从中吸收mRNA并表达出蛋白质[4]。当时,Malone就意识到这项研究意义非凡,他在实验笔记中写到:“如果细胞能从输入的mRNA中产生蛋白质,那就有可能将mRNA当做一种药物。” 紧随其后,法国科学家Pierre Meulien于1993年在小鼠中用mRNA诱导了特异性抗病毒免疫,mRNA疫苗正式诞生[5]。但由于mRNA稳定性差,当时生产mRNA的技术也不成熟,mRNA疫苗的发展一直十分缓慢。 直到2019年底,黑天鹅事件来袭,全世界急需一款新冠疫苗。传统疫苗动辄十年的研发周期给了mRNA疫苗一个出头的机会。当时除了中国可以凭借对SARS病毒十余年的研究拿出新冠灭活疫苗外,其它国家只能尝试研发mRNA疫苗、腺病毒疫苗这类新型疫苗。最终,正是德国BioNTech的mRNA疫苗成为全球首个新冠疫苗。 mRNA疫苗在人体细胞中表达抗原 从原理上来说,mRNA疫苗预防病毒感染确实有些独特的优势。mRNA疫苗接种后会进入人体细胞,在其中持续表达目标抗原,表达的抗原再通过细胞自身的抗原呈递系统激活免疫细胞,整个过程与病毒感染十分类似[6]。而且,mRNA自身还会激活I型干扰素反应,刺激抗原呈递细胞成熟,自己充当自己的佐剂。 同时,mRNA疫苗不含活的病原体,也不存在“活疫苗”恢复毒力的风险。而相比于腺病毒疫苗等其它新型疫苗,mRNA疫苗在生产成本上又占了很大便宜[7]。 肿瘤领域才是大本营 一般人提到疫苗,想到的都是预防传染病,而知道癌症疫苗疗法的就比较少了。 但对mRNA疫苗来说,情况恰恰相反,长期以来一直是肿瘤学家更对mRNA疫苗感兴趣。第一个拿出新冠疫苗的BioNTech公司,在疫情前一直研究的都是用mRNA疫苗治疗肿瘤。 在肿瘤治疗中,使用mRNA疫苗可以一次性涵盖多种肿瘤相关抗原或肿瘤新抗原,还能同时通过HLA-I类分子和HLA-II类分子呈递,激活更广泛的T细胞反应,给肿瘤来一个全方位多角度的立体轰炸[9]。 mRNA疫苗的生产过程 1998年,首个癌症mRNA疗法临床试验在乳腺癌患者中开展,到现在已经有数十个进行中的癌症mRNA疗法临床试验,囊括了乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌等诸多癌种,其中一些已经取得了很好的疗效: Gritstone公司的个性化mRNA疫苗联合伊匹单抗治疗MSS结直肠癌,已让6位难治性患者获得分子学缓解,中位生存期超22个月,是无反应者的两倍[9]; Moderna的个性化mRNA疫苗mRNA-4157/V940与K药联合治疗黑色素瘤,相比K药降低了患者44%的复发或死亡风险[10],该疗法已获得FDA授予的突破性疗法认定; 针对癌胚抗原(CEA)的mRNA疫苗AVX701治疗结直肠癌,III期患者和IV期患者的五年生存率分别达到75%和17%[11]。 再加上文章开头提到的治疗胰腺癌的效果,mRNA疫苗在癌症治疗领域已经多点开花。BioNTech公司创始人Ugur SAahin和Ozlem Tureci教授去年在接受BBC采访时也表现的十分乐观,他们认为治愈癌症已在掌握之中,他们基于mRNA疫苗的癌症疗法将在2030年前上市。   期待mRNA疫苗能给我们带来更有效的癌症疗法。     参考文献: [1]. Rojas L A, Sethna Z, Soares K C, et al. Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells […]

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网传「癌症疫苗即将问世,一针清除癌细胞?」此疫苗非彼疫苗,标题党们可省省吧!

网传「癌症疫苗即将问世,一针清除癌细胞?」此疫苗非彼疫苗,标题党们可省省吧!

几乎每隔一段时间,就会有一些关于癌症“治愈”的奇葩谣言被制造出来。从“澳洲神奇水果”,到“包治百病”的大麻油,再到120万/针“消灭癌症”的CAR-T治疗……无中生有,以偏概全,是无良营销号们收割流量的不二法门。   这一次,营销号们不约而同的盯上了癌症疫苗。     近日,医药公司BioNTech的创始人乌古尔•萨欣夫妇接受BBC采访时称,他们针对癌症疫苗的研究已取得突破,对未来投入使用感到乐观,可能于2030年前上市。   原本是一则正常的新闻采访,想必连采访者本人都预料不到,自己的言论在大洋彼岸的中国会引发如此巨大的关注。   “癌症疫苗,听上去就非常厉害!”一知半解的自媒体们开始将癌症疫苗与我们平常打的预防性疫苗混为一谈,各种标题党纷纷出没。诸如“癌症疫苗引领顽疾治愈”的文章开始刷屏,更有甚者为了吸引流量,已经开始畅想“如果癌症疫苗20万一针,可保你20年不得癌症,到底打不打?”   节奏带的飞起,然而最后只会留下被忽悠的读者们和一地鸡毛。无良营销号们,你们可省省吧!   让我们回到这则新闻本身,需要解读的有这些重点:   1 此疫苗非彼疫苗 癌症疫苗实为治疗性疫苗,是一种抗癌药物   事实上,对于我们对于癌症疫苗最大的误解,就是将其错误的理解为:与新冠疫苗、小儿麻痹疫苗(俗称糖丸)类似的预防性疫苗。     癌症疫苗,实质上是一种癌症免疫治疗药物,起到的作用是治疗已经发生的癌症,而非预防癌症的发生。其原理是诱导人体免疫反应,帮助体内的免疫系统精准的识别到癌细胞,通过自身人体免疫系统高效杀灭癌细胞。   对于癌症患者来说,癌症疫苗是一类非常有潜力的药物,但远远达不到所谓“彻底治愈”癌症或是更离谱的“预防癌症”的作用,各位读者们一定要擦亮火眼金睛。   2 一款抗癌新药 可能要历经九九八十一难才能最终上市   在BioNTech公司创始人的采访中,对方很明确的提到:研究取得了一些突破,对未来投入使用感到乐观,预计于2030年前上市。   这段采访中,无论哪一个字都没有提到“即将面世”的说法。事实上,作为一款可能还处在前期研究阶段的抗癌药物,BioNTech公司的癌症疫苗距离上市恐怕还有很长的一段路要走。当然,基于BioNTech公司mRNA疫苗领域的先进技术,我们也希望它能最终带给我们惊喜。   但我们必须要知道的问题是:一款癌症新药的面世有多难? 我们举个现实的例子:   在全球最大的临床试验平台ClinicalTrials.gov中,每年新开始的临床试验可能会达到数万件,而其中涉及癌症的药物临床试验也往往能超过千件。但每年FDA批准的抗癌新药可能只有十余种。   用“百里挑一”来形容抗癌新药的上市历程,一点都不为过。从I期、II期、III期到IV期临床试验,每一个阶段都可能难倒一大批新药。很多我们寄予厚望的药物都倒在了临床试验这一关。   就算某个重磅药物能突破重围最终上市,也往往需要不少时间。就以我们熟知的重磅免疫治疗药物PD-1抑制剂为例,从2008年的I期临床开始,到首个PD-1抑制剂O药2014年上市,也足足花了6年时间。   这也就是为什么国外的抗癌药物往往会以“天价”的形式销售。每一个成功的药物背后,都藏着无数个失败药物的研发成本。   3 癌症疫苗并非新鲜事 实际已有十年历史   这一次的热搜,应该是癌症疫苗第一次大范围出现在大众的视野中,实际上治疗性的癌症疫苗早已面世,并且其中一些优秀的产品,已经在癌症患者的治疗过程中取得不错的数据了。   早在2010年,美国FDA就批准过一款用于前列腺癌患者的癌症疫苗——sipuleucel-T,只是该疫苗生产工艺复杂且疗效有限,后续商业运营并不成功,至今在临床中应用并不广泛。   但成功的癌症疫苗也有不少,这些重要的癌症药物才值得被大众认知。例如,咚咚既往报道过针对乳腺癌的GP2癌症疫苗:   […]

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一文总览乳腺癌肿瘤疫苗最新进展!除了创5年零复发奇迹的GP2,“未来战士”家族还有它们!

一文总览乳腺癌肿瘤疫苗最新进展!除了创5年零复发奇迹的GP2,“未来战士”家族还有它们!

在昨天的文章《GP2疫苗破纪录,乳腺癌患者5年0复发!攻克癌症不再是梦》中,我们见识了乳腺癌疫苗GP2的强悍实力,不由得憧憬用疫苗“消灭”乳腺癌的未来。那么, “乳腺癌疫苗究竟是如何工作的?” “除了GP2还有没有其他预防/治疗型的乳腺癌疫苗呢?” “我不是HER2突变患者,有更适合我的肿瘤疫苗么?” “癌症疫苗前景怎么样?真的可靠么?” 今天我们就来好好了解这些抗乳腺癌的“未来战士”! 乳腺癌疫苗如何工作? 在乳腺癌发展的不同阶段,免疫系统起着不同的作用。肿瘤与免疫系统之间的相互作用一般经历了三个阶段:消除、平衡和逃逸(图1)。在清除阶段,免疫系统识别和消灭早期转化的肿瘤细胞。在平衡期中,由于肿瘤生长与免疫防御之间的微妙平衡,肿瘤细胞很难被清除同时也受到严格限制甚至暂停。但肿瘤细胞一旦成功逃避和破坏免疫识别,将进入逃逸期“大展拳脚”。 成功接种=乳腺癌疫苗+佐剂+给药途径! 1.乳腺癌疫苗的种类 目前,除了传统的基于肿瘤细胞的疫苗,基于DNA和基于DC的疫苗也代表了新发展方向。不同的疫苗配方及其作用机制见图2。 肽疫苗 通过传递MHC I类限制性肽表位来激活针对特定肿瘤抗原的免疫应答是应用于乳腺癌最常用的治疗策略之一。与其他配方相比,短氨基酸多肽生产简单、成本低廉,运输时相对稳定,使得大规模生产和运输成为可能。 然而,单个肽通常局限于某些人类白细胞抗原(HLA)亚型,因此不表达常见HLA类型的患者不能用该疫苗治疗。此外,通常的MHC I类结合肽没有很强的激活CD4辅助T细胞的能力,这可能导致CD8细胞毒性T细胞的有限激活和短暂的免疫反应。通过使用足够长的合成肽来包括多个MHC I类和II类表位,可以部分克服这个问题。 蛋白质疫苗 该疫苗是利用肿瘤抗原蛋白的整个或缩短片段,其氨基酸序列比多肽长得多。它能够摄取、处理和呈现多个 MHC I 类和 II 类肽表位,并且不受 HLA 限制。但是呈递过程可能效率较低,而且由于缺乏特定标记物,对这种疫苗的反应很难测量。 碳水化合物抗原疫苗 肿瘤细胞异常表达的碳水化合物抗原也可被免疫细胞识别,当然也能成为癌症疫苗的理想候选者。例如,与muc1相关的双糖碳水化合物Sialy-Tn (STn),在包括乳腺癌在内的多种癌细胞的细胞表面独特表达。 肿瘤细胞疫苗 用整个肿瘤细胞或细胞裂解产物来刺激免疫反应是癌症疫苗最早的方法之一。它基于来自自体或同种异体肿瘤细胞的未知抗原库,因此将触发多价免疫应答。但由于含有内源性细胞抗原,可能引起自身免疫反应,还缺乏制备的标准化方法。 基于DNA的疫苗 基于DNA的乳腺癌疫苗使用编码肿瘤抗原的DNA序列,通常以质粒或载体的形式传递。DNA序列将被APC合并并翻译成肿瘤抗原,处理后呈递给免疫细胞,以刺激抗原特异性免疫。基于DNA的疫苗易于大批量生产,且储存成本低。然而,由于质粒摄取和抗原表达效率低,其免疫原性不够强。 基于DC的疫苗 树突状细胞(DC)是一种异质性的APC群体,它们能有效地吸收抗原,然后在迁移到淋巴结后将抗原处理并呈递给CD4和CD8 T细胞,也能刺激NK细胞和B细胞。但由于DC的个性化体外成熟过程,基于DC的疫苗的生产在技术上具有较高的要求。 DC-肿瘤细胞融合疫苗 与单抗原脉冲的DC相比,DC-肿瘤细胞融合能够呈现来自亲本肿瘤细胞的整个肿瘤抗原库,以激活MHC I类和II类途径。然而,这种疫苗更难生产。 2.佐剂?乳腺癌疫苗的“华生”! 佐剂是在接种抗原时增强抗原免疫原性并引起免疫反应的物质。表1列出了癌症疫苗中不同类型的佐剂。 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)已被广泛用作乳腺癌疫苗的佐剂。几项含有GM-CSF的乳腺癌疫苗在临床试验中诱导了可检测的免疫应答。然而,在其他研究中还观察到GM-CSF可能与较低程度的T细胞应答和抑制性MDSCs诱导相关。因此,GM-CSF作为佐剂在癌症疫苗中的应用仍需进一步研究。 在基于DNA的癌症疫苗中采用的另一种流行的佐剂策略是利用重组病毒载体。重组病毒载体由于或多或少含有Toll样受体(TLR)配体和模式识别受体配体来激活DC,增强免疫反应。TLR激动剂还能增强CD8 T细胞的活化,防止T细胞衰竭。这种佐剂的主要缺点是载体还具有能够与靶向抗原的插入序列竞争的其他序列。 然而,在比较癌症疫苗的不同佐剂策略时存在困难,因为佐剂的效果可能因疫苗配方、靶向肿瘤抗原、免疫计划和给药途径而异。因此,目前迫切需要对乳腺癌疫苗佐剂的优化进行相关研究。 3.乳腺癌疫苗给药途径 癌症疫苗的给药途径有助于有效地将抗原呈递给自体APC。不同类型的癌症疫苗采用了不同的首选途径(图3)。由于皮肤DC网络密集,几种靶向HER2的肽疫苗采用了皮内接种策略。皮下注射也用于各种乳腺癌疫苗,但大量抗原与佐剂一起皮下注射可能会引起严重的注射部位反应,导致疫苗接种程序停止或疫苗剂量减少。此外,肌内给药常用于基于DNA的疫苗的载体或质粒。一些基于DC的疫苗则需要淋巴结内注射,以便直接启动存在于淋巴结中的T细胞。 是驴子是马? 拉出来临床试验看看~ 一些乳腺癌疫苗成功地引起可检测的免疫反应,并在早期试验中显示出良好的耐受性,然而在随后的3期试验中却纷纷下马。针对HER2相关抗原和非HER2相关抗原的主要临床试验分别列于表2和表3。 1. HER2相关“肽疫苗三子”——E75、GP2、AE37 E75 (Nelipepimut-S)疫苗是研究最广泛的针对HER2的乳腺癌疫苗之一。在一项在辅助环境的1期试验中确定最佳剂量(每月皮下注射1000mg E75和250mg GM-CSF […]

半夏
免疫调节型疫苗:让PD-1抗癌疗效翻倍

免疫调节型疫苗:让PD-1抗癌疗效翻倍

近年来,各类肿瘤免疫治疗技术(免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒、肿瘤疫苗、免疫细胞治疗等)日新月异,给世界各地的癌症病友带去了福音。 除了已经上市的CTLA-4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂,治疗性肿瘤疫苗在过去几年里也取得了长足的进步: ● 靶向致癌病毒相关的疫苗(比如HPV、HBV来源的病毒蛋白制作而成的疫苗); ● 靶向致癌基因突变导致的肿瘤新生抗原疫苗(这方面进展神速,已经公布了众多激动人心的临床试验数据,欢迎复习:疗效惊艳! “私人定制”的抗癌疫苗数据公布, 大幅提升患者免疫治疗有效率); ● 抗原细胞混合疫苗(比如直接将肿瘤相关抗原与抗原呈递细胞有机整合在一起的国产疫苗,详见:新生抗原+树突细胞+PD-1:国产配方降伏难治性癌)。 这些治疗性肿瘤疫苗,都在不断优化并尝试与PD-1抑制剂做各种有机联合中,在可以预见的几年里,大概率会有相应的产品最终上市。 除了上述围绕肿瘤抗原进行研发的疫苗,还有其他思路设计的肿瘤疫苗。比如近期在《自然医学》杂志上闪亮登场的免疫调节型疫苗:   这类疫苗直接把调控肿瘤免疫反应的重要靶点(比如IDO、PD-L1等)设计成抗原,诱导病人的免疫系统对表达这些“免疫刹车”的癌细胞和“助纣为虐”的“坏”的免疫细胞,发动攻击,从而一方面直接杀灭癌细胞,另一方面清除免疫系统里的反叛分子,对病人的免疫系统进行一次大清理——除去坏分子、充实好同志。   因此,从理论上讲,这类新型的免疫调节型疫苗,具有事半功倍的疗效。 下图展示的就是将这类免疫调节型疫苗和PD-1抗体联合使用后,疫苗和PD-1抗体强强联合,在体内发挥抗癌作用的示意图: 除了理论上的先进性,本次公布的临床试验数据也鼓舞人心。 30位晚期恶性黑色素瘤患者接受了上述新型疫苗联合PD-1抗体O药治疗,其中60%的患者属于广泛扩散的M1c期,有10%的患者已经接受过CTLA-4抗体治疗失败,有43%的患者PD-L1阴性,属于免疫治疗不敏感的类型。 入组接受治疗后:13名患者肿瘤完全消失,占比43%;既往的3期临床试验提示,O药单药治疗晚期恶性黑色素瘤,肿瘤完全缓解率大约在20%左右,这一联合治疗让肿瘤完全缓解率翻倍。 此外,有80%的患者肿瘤大面积退缩或消失,客观有效率高达80%,既往研究显示即使是双免疫治疗(PD-1抗体联合CTLA-4抗体),客观缓解率也只有60%左右,这一全新的联合治疗,进一步提高了有效率。而且该联合治疗的疗效维持时间非常长,87%的患者疗效维持时间已经超过1年,最长的已经接近3年,仍在随访和复查中。 除了疗效数据,该联合治疗的安全性同样可圈可点:绝大多数不良反应只是轻微的1-2级,常见的不良反应是乏力、皮疹、关节痛、腹泻、恶心、皮肤干燥、瘙痒、骨痛等。3-4级不良反应的发生率为13%,与O药单独使用导致的3-4级不良反应发生率基本相当,远低于双免疫治疗导致的3-4级不良反应发生率(40%-50%)。 有1名患者出现了多种免疫性炎症,虽然经过积极抢救,但不幸死于副作用。其他患者的不良反应,均得到了有效的控制。 下图展示了一个确诊时合并多发且超大肝转移(11.5厘米)、皮下软组织转移的晚期恶性黑色素瘤患者,接受联合治疗后,肿瘤完全消失,在PET-CT上都找不到异常代谢的成功案例: 基于上述不俗的临床试验数据,目前疫苗研发企业和临床研究主持者正在准备开展更大规模的II/III期临床试验,让我们一起静候佳音。 参考文献: [1]. Kjeldsen,J.W., Lorentzen, C.L., Martinenaite, E. et al. A phase 1/2 trial of animmune-modulatory vaccine against IDO/PD-L1 in combination with nivolumab inmetastatic melanoma. Nat Med 27, 2212–2223 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01544-x […]

小D
如何更好的减少结直肠癌术后的转移复发?最新的高技术mRNA疫苗正在进行临床试验

如何更好的减少结直肠癌术后的转移复发?最新的高技术mRNA疫苗正在进行临床试验

肿瘤疫苗分为预防性和治疗性,治疗性肿瘤疫苗已经研究了很多年,但收获其实甚微,尽管如此,科学家一直在不断地研究新型的mRNA肿瘤疫苗,用于各种肿瘤的术后治疗,以期望减少转移复发,目前正在进行临床试验。(注意:目前尚在临床试验阶段,尚无充分的证据说明该mRNA疫苗有效的减少术后的转移复发,但是是未来的希望,值得期待。) 以下是来自常年居住于美国的Yubo博士关于结直肠癌相关的mRNA疫苗最新研究的报导(美国全国广播公司新闻网2021年12月17日凯特琳-沙利文、雷诺兹-刘易斯和阿克沙伊-赛尔医学博士报道。):一项临床试验正在招募结直肠癌患者,看看个性化的mRNA疫苗是否能防止他们的癌症复发。 美国德克萨斯州埃丁堡市47岁的奥马尔-罗德里格斯(Omar Rodriguez)在明年2月份完成化疗后,他将回到医院接受一剂mRNA疫苗的治疗。但这并不是为了Covid-19。而是因为他今年夏天被诊断出患有三期结肠癌,已经做了切除肿瘤的手术,但因为分期很晚,即使在化疗后,他的医生告诉他,癌症在未来五年内仍有70%的可能性会复发。 之后,罗德里格斯将成为美国第一批接受新型个性化疫苗的人之一,这种疫苗利用了辉瑞生物技术公司和Moderna公司Covid疫苗中使用的相同mRNA技术。这一次,该疫苗不会教人体针对冠状病毒,而是针对癌细胞。该疫苗由德国制药公司BioNTech制造,该公司去年与辉瑞公司合作,生产了第一个被授权在美国紧急使用的Covid疫苗,该公司正在一个二期临床试验中研究这种实验性疫苗;罗德里格斯是参与者之一。 早在去年冠状病毒席卷全球之前,BioNTech就将目光投向了mRNA疫苗。该公司成立于13年前,目标是开发癌症疗法,其首席执行官Uğur Şahin博士说。这家德国公司并不孤单。在冠状病毒大流行将该技术推入主流之前,全世界的科学家们已经为开发mRNA疫苗工作了几十年。看似无穷无尽的可能性包括治疗或治愈慢性疾病,包括艾滋病毒和癌症。mRNA,或称信使RNA,是遗传代码的微小片段,它告诉身体如何构建蛋白质,这是身体中每个细胞的重要组成部分。mRNA疫苗,无论是针对冠状病毒还是针对癌症,其想法就是利用遗传物质来训练免疫系统,使其针对特定的蛋白质。对于冠状病毒来说,它是病毒表面的尖峰蛋白。对于癌症来说,它可能是肿瘤细胞表面的一种蛋白质。一旦免疫系统学会识别该蛋白质,它就能创造出抗体或T细胞,与携带该蛋白质的细胞一起对抗并摧毁它。 研究人员从病人的肿瘤样本中准备了一个精细的组织切片,以研究肿瘤的分子构成。 俄亥俄州立大学制药学和药理学副教授董一舟说:”信使RNA是一个独特的化学实体。董没有参与BioNTech疫苗的工作。”这是一个非常简单的代码,你可以应用于任何感兴趣的蛋白质或肽,所以它可以非常通用。” 英属哥伦比亚大学专门研究mRNA生物技术的生物医学工程助理教授Anna Blakney说:Covid将mRNA技术向前推进了一大步,我们现在知道它既有利又安全,我不认为它能立即解决所有这些问题,但我确实认为有一些领域能真正将该技术提升到新的水平,这确实很有希望。” 为了抗击癌症复发,BioNTech选择将结直肠癌作为潜在疫苗的目标。根据美国疾病控制和预防中心的数据,在过去的十年里,结直肠癌在65岁以下的人群中一直在上升。而由美国癌症协会领导的一项研究估计,1990年出生的人与1950年左右出生的人相比,在他们的一生中患结肠直肠癌的风险增加了一倍,当时风险最低。 在目前的治疗方法下,大约30%到40%被诊断为结肠直肠癌的病人在手术后两三年内会复发,这是由于游离的癌细胞转移到身体其它部位造成的,科学家希望通过疫苗的方式来进一步降低转移复发。这种新型疫苗使用人们的肿瘤所特有的蛋白质来训练他们的免疫系统识别癌细胞,然后对抗并希望能杀死这些细胞。 德克萨斯大学MD安德森癌症中心的胃肠道肿瘤医学教授斯科特—科佩茨博士说:”现在不是使用更传统的化疗,而是试图让人体自身的免疫系统来对抗癌症,”他正在领导该疫苗在美国的第二阶段临床试验。 其他试验正在比利时、德国和西班牙招募病人,总共有200人。 BioNTech公司临床研究副总裁Liane Preußner博士说,要参加这项试验,患者的血液中必须有微小的癌症DNA片段,即使他们已经接受了手术或化疗。检测血液中的癌症片段被称为液体活检。 Preußner说:”即使他们在手术后的CT扫描中没有肿瘤,但他们可能有非常少量的肿瘤残留在体内,使他们有早期疾病复发的风险,”他补充说,目标是用定向mRNA疫苗进行早期干预,可以在早期杀死剩余的细胞,防止复发。 这是个性化医疗的新领域。当结肠癌患者完成术后的化疗疗程时,医生将做一个血液的液体活检,检查循环肿瘤DNA (ctDNA)。如果发现肿瘤NDA碎片,他肿瘤中的癌细胞将被运往德国美因茨的BioNTech工厂。在那里,来自像罗德里格斯这样的人的癌细胞被分析为患者特有的突变,并被编码在mRNA链中,进入量身定制的疫苗。这种疫苗可以针对多达20个突变,而整个过程,从肿瘤活检到注射,大约需要六周时间。”我们需要筛选肿瘤,寻找突变。然后需要几天时间来制造疫苗,进行质量控制,当然还有把它运回医院。” mRNA疗法的一个主要优势是可以以惊人的速度设计和生产量身定做的治疗方法。 “Blakney说:”设计一种新的mRNA疫苗真的只需要几天时间。”只要你知道你需要编码的蛋白质,你只需将其输入软件并订购该DNA。 参加四年期临床试验的人将每周接受一次疫苗注射,为期六周,以产生免疫反应。之后,他们将转为每两周一次,然后每隔几周一次,持续一年左右。 这个过程并不是结肠癌所特有的,它有可能适用于各种复发的癌症。由BioNTech合作伙伴Genentech进行的一项2期临床试验正在研究为黑色素瘤患者量身定做的mRNA。 “俄亥俄州立大学的Dong说:”这是一个非常有前途的领域,我们仍然处于可能性的初期。”随着我们继续更好地了解癌症生物学,只会有更多。”   END

半夏
关于乳腺癌疫苗,不仅可以预防还可以治疗!不会还有人不知道吧?!

关于乳腺癌疫苗,不仅可以预防还可以治疗!不会还有人不知道吧?!

肿瘤疫苗是指通过将肿瘤组织中或者人体体液中提取的肿瘤相关抗原注射于肿瘤患者体内,激活机体免疫系统杀灭肿瘤细胞的特异性免疫反应,以达到控制和治疗肿瘤的目的。 让我们一起来看看目前都有哪些乳腺癌疫苗即将问世吧~ GP2:5年随访0复发,最强疫苗来袭! Greenwich LifeSciences公司正在开展一项乳腺癌治疗型疫苗的临床试验,其 IIb 期临床试验结果显示:所有接受GP2疫苗治疗的患者,5年随访,乳腺癌复发率为0%,让我们看到了乳腺癌临床治愈的曙光! 此项试验共纳入168例患者,该试验的主要目的是确定新型肿瘤疫苗HER2衍生肽GP2联合FDA批准的免疫佐剂GM-CSF是否会降低乳腺癌的复发率。研究纳入可手术的HER2阳性乳癌患者,术后随机分为接受GP2+GM-CSF和单独使用GM-CSF安慰剂。 结果表明:在5年的随访后,46例接受GP2+GM-CSF治疗的HER2+患者的5年DFS发生率为100%,无一复发,而接受GM-CSF治疗的50例安慰剂患者的5年DFS(无病生存期)发生率为89.4%(95%CI:76.2,95.5%)(p=0.0338),GP2将5年生存率提高了近11%。Kaplan-Meier生存曲线图在乳癌患者中首次呈现出完美的一字线,相当于全部治愈! GP2在无SAEs(严重不良事件)的情况下表现出良好的耐受性,并通过局部皮肤试验和免疫试验获得了强有力的免疫应答,这表明在PIS完成后6个月达到了免疫高峰。 据介绍,目前GP2乳腺癌疫苗仍处在二期临床应用阶段,需要完成三期临床试验,通过科学检验达标后,才能真正应用于临床。期待它的正式获批! 预防型α-乳白蛋白疫苗: 乳癌的终结者! GP2疫苗疗效如此好,但也只针对HER2阳性早期乳腺癌患者,这类患者只占所有乳腺癌患者的20%~25%,并不是所有乳癌患者都适用。那么,能否有一种“预防型”疫苗就像9价HPV疫苗可以预防宫颈癌一样,保护女性免受乳腺癌的侵害呢? 说有还真的有!近日,由克利夫兰诊所免疫学家Vincent Tuohy博士发明和开发的新型乳腺癌α-乳白蛋白疫苗获得美国FDA研究新药(IND)申请批准,将在2021年春季正式开始临床试验。一旦成功,人类将有望通过这款预防型的疫苗终结女性的噩梦——乳腺癌! α-乳白蛋白是一种乳腺癌特异性分化蛋白,在健康女性身体中仅在妊娠晚期或是哺乳期时在乳房中表达,泌乳结束之后就悄悄离开,直到出现乳腺癌时会再次出现。因此,科学家们就怀疑α-乳白蛋白会不会是乳腺癌的先兆。 α-乳白蛋白疫苗接种可为妇女在生育后,绝经前的时期提供安全、有效的预防乳腺癌发展的机会。这个试验最初的重点是三阴性乳腺癌,但是该技术有望潜在地预防其他类型的乳腺癌,甚至对预防卵巢癌也有一定效果! 乳腺癌疫苗的前景 在过去的十年里,免疫疗法取得了巨大的进步,我们通过发现肿瘤细胞如何逃避免疫系统杀伤研发了新的免疫抑制剂、通过研究肿瘤抗原的递呈作用制备出新的肿瘤疫苗,这些能够为癌症患者提供更多的治疗方法。 肿瘤疫苗的研发已经得到较快进步,GP2肿瘤疫苗不但在乳腺癌治疗方面取得了较好的临床试验数据,而且在 HER2 表达阳性的胃肠肿瘤也证实能够安全、有效的控制肿瘤。然而,在研究中发现乳腺癌疫苗会受到肿瘤微环境、抗原递呈细胞等因素的影响,仍然需要更多的研究去克服这些因素才能制备出更适合患者需要的乳腺癌疫苗。 乳腺癌疫苗治疗目前仍处于临床研究阶段,而当前乳腺癌患者规范化治疗的主要手段仍然是手术、化疗、放疗、靶向治疗和内分泌治疗等,乳腺癌疫苗并不能完全取代这些治疗手段。然而随着乳腺癌肿瘤疫苗治疗临床试验数据的公布,将不断增加肿瘤疫苗治疗的循证医学证据级别,期待乳腺癌疫苗治疗进入临床实践指南,为更多患者带来生存获益!  

半夏
肿瘤微环境与免疫治疗耐药的关系及应对

肿瘤微环境与免疫治疗耐药的关系及应对

恶性肿瘤是威胁人类生命及健康的主要难题之一。既往针对肿瘤的治疗多集中在肿瘤细胞本身,近年兴起的免疫治疗则主要通过调节人体自身的免疫系统来完成抗肿瘤作用,为恶性肿瘤的治疗带来了革命性的进展。根据不同的作用机制将肿瘤免疫治疗分为六类,包括针对细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)及其配体(PD-L1)等的免疫检查点抑制剂治疗;嵌合抗原受体T细胞免疫疗法;肿瘤疫苗;溶瘤病毒;靶向CD3的双特异性抗体blinatummoab;免疫激动剂等。但是,目前在临床实践中,免疫治疗仅能给20%~30%的患者带来持久的生存获益,大部分患者会面临免疫治疗耐药的问题。因此,免疫治疗目前面临的最大瓶颈是缺乏对优势人群的精准预测和原、继发耐药机制的系统研究与应对,导致免疫治疗的过度或不足。新近对于肿瘤及肿瘤微环境(TME)之间相互作用的深入认识,赋予了免疫治疗新的契机。研究认为免疫治疗的阳性反应通常依赖于肿瘤细胞和TME中免疫调节剂之间的动态相互作用。越来越多研究显示TME的抑制性变化及异质性特点对肿瘤的发生发展、疗效差别及耐药性有巨大影响。 TME是一个复杂的生态系统,由各种类型的细胞及它们的分泌产物(如细胞因子、趋化因子)和细胞外基质的其他非细胞成分组成,具有明显的异质性、动态性和复杂的细胞间关联。效应性免疫细胞、抑制性免疫细胞、间质成分等均在不同环节与肿瘤细胞增殖和侵袭增加、耐药性增加和抗肿瘤免疫力降低有关,所以阐明TME网络中各方面协调或抑制免疫反应的机制对逆转免疫耐药十分重要。本文通过总结TME的起源、动态性抑制性变化、异质性特点及其对免疫应答影响的研究,从TME角度寻求优化免疫治疗疗效的应对策略。 01 肿瘤微环境的形成与发展 人体正常组织周围的微环境本是机体防御肿瘤的重要屏障,能有效抑制肿瘤生长。而定植于正常组织的肿瘤细胞,可通过募集肿瘤相关成纤维细胞(CAF)、调控免疫细胞及其分泌因子、血管内皮细胞形成新生血管等方式,改变肿瘤细胞周围的微环境,形成TME。TME一般由基质成分、细胞成分和可溶性因子三部分构成。在肿瘤生长的早期,由肿瘤细胞募集和激活的免疫细胞及相关基质成分可形成抑瘤的炎性微环境,阻碍肿瘤的发展。但是随着肿瘤细胞的不断增殖和持续免疫激活反应,TME发生动态变化:免疫效应细胞出现耗竭或重塑从而无法发挥正常功能;肿瘤细胞利用免疫系统的负性调控机制形成免疫抑制状态;再加上肿瘤相关成纤维细胞的活化、免疫细胞迁移、抑制性细胞因子释放、肿瘤脉管形成等多方面因素,形成了全方位的免疫抑制性TME,可以在肿瘤的发生发展及耐药中起到促进肿瘤免疫逃逸、恶化、增加侵袭力、拮抗治疗等作用。 02 肿瘤微环境的动态变化及抑制性TME形成 2.1基质成分在肿瘤微环境变化中的作用 正常组织中的成纤维细胞在维持组织结构框架稳定、修复组织损伤及抑制肿瘤形成等方面发挥重要的作用。在TME形成及变化过程中,正常的成纤维细胞在诸多趋化因子的刺激作用下转变为基质成分的重要组成部分CAF。Olumi等通过体内实验已表明CAF可以直接促进肿瘤的发展。此外,CAF表面特异性的成纤维细胞激活蛋白α(FAPα)可以通过促进基质重建、参与血管内皮生长因子(VEGF)等信号转导等途径增强肿瘤细胞沿纤维定向侵袭能力、参与肿瘤血管的生成等以形成肿瘤生物屏障并抑制效应T细胞的功能,进而促进肿瘤进展。 2.2 细胞成分在肿瘤微环境变化中的作用 肿瘤细胞可以通过抑制PD-1/PD-L1等信号通路、分泌白细胞介素2(IL-2)、IL-10等抑制性因子多种途径,抑制浸润免疫细胞的应答及功能,诱导免疫逃逸。另外,肿瘤细胞的代谢重构消耗了过量的糖及氨基酸,竞争性剥夺T细胞所需营养,也促进了T细胞的失能及免疫抑。另一方面,TME中招募和扩增免疫抑制性细胞如调节性T细胞(Tregs)、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和骨髓来源的抑制细胞(MDSCs)也是诱导免疫抑制性TME的主要机制之一。Tregs在肿瘤组织中的浸润可以直接抑制效应T细胞的增殖,并产生IL-10、转化生长因子β(TGF-β)等抑制性细胞因子,从而限制抗肿瘤免疫反应和支持免疫逃逸,以促进肿瘤进展。TAMs可通过表达PD-L1等免疫检查点分子、产生TGF-β和IL-10等免疫抑制因子、分泌CCL17和CCL22等趋化因子及氨基酸异常代谢等多种途径诱导和维持TME的免疫抑制状态。此外TAMs还可以通过募集其表面的Fc段受体,与抗PD-1抗体竞争性结合,导致免疫耐药。MDSCs通过限制T细胞活化过程中必需的半胱氨酸、分解T细胞蛋白合成必需的精氨酸、分泌免疫抑制因子TGF-β等及表达VEGF促血管生成等多种途径,强烈抑制效应T细胞、自然杀伤细胞等活性,并刺激Tregs,从而介导免疫逃逸,导致肿瘤进展。 2.3可溶性因子在肿瘤微环境变化中的作用 TME中大量可溶性免疫抑制因子也是肿瘤逃避免疫监视重要的机制之一。TGF-β、VEGF、趋化因子和炎性细胞因子等可溶性因子不断发生动态变化及相互作用,形成复杂变化的网络,共同诱导免疫细胞和肿瘤细胞发生功能变化,并参与诱导TME中血管生成、间质纤维化等,促进免疫抑制性TME,从而导致肿瘤恶性增殖、侵袭以及转移等生物学行为。 03 肿瘤微环境的异质性 不同肿瘤的病程发展、病理分期、治疗阶段等可导致肿瘤细胞之间存在显著的异质性。同时,基质成分和细胞成分等的异质性会进一步增加TME的复杂程度。 3.1基质成分在肿瘤微环境中的异质性 肿瘤基质成分中CAF的异质性十分常见。在胰腺癌、食管癌等实体肿瘤基质中CAF含量较高,形成高密度细胞外基质,进而增加肿瘤组织间隙液压,阻碍药物的吸收与免疫细胞的瘤内浸润,导致不同的免疫应答。此外,基质中新生血管的形成亦在不同肿瘤甚至同种肿瘤的不同分期中凸显差异。肝癌的TME基质成分中血管系统较为丰富而胰腺癌的新生血管系统较为缺乏;早、晚期肾癌患者在新生血管的密度、血管内皮细胞大小及增值能力方面亦存在异质性。因此,针对不同肿瘤的基质成分特点选择合适的治疗策略十分重要。 3.2细胞成分在肿瘤微环境中的异质性 不同肿瘤类型及同一类型肿瘤不同患者的细胞成分之间存在异质性,这些差异受多种因素的影响。表型方面,一项根据肿瘤周围免疫细胞浸润情况的研究,将TME中免疫细胞的浸润分为免疫炎症表型、排除表型和荒漠表型,并提出在治疗过程中根据效应免疫细胞表型选择合适治疗策略的重要性。不同肿瘤的免疫细胞浸润种类亦存在差异,虽然大部分肿瘤都以肿瘤浸润淋巴细胞为主,但巨噬细胞却在胰腺癌患者中明显浸润。此外,抑制性免疫细胞的浸润及作用在不同肿瘤亦有差别。在胃癌、乳腺癌及卵巢癌中的研究认为TME中Tregs的聚集是肿瘤免疫逃逸的机制之一。但Tregs在结直肠癌中的作用仍饱受争议,有研究认为Tregs浸润与结直肠癌的良好预后相关,而另一些研究则相反。最后,免疫细胞在肿瘤TME中的浸润情况还呈现空间及时期异质性,均需要在治疗过程综合分析。 04 肿瘤微环境相关免疫治疗耐药的应对 TME复杂的动态抑制性变化及异质性特点是肿瘤免疫疗效层次不齐的一个重要原因。为了解决这一问题,免疫治疗的下一个突破点在于针对免疫逃逸的靶点,联合配比不同治疗模式,调制出肿瘤免疫的“鸡尾酒”疗法。 4.1调节TME中基质成分优化免疫治疗策略 CAF为主的基质细胞及新生血管系统促进肿瘤的进展、耐药等。所以如何减弱CAF作用及逆转扭曲的新生血管网等对于克服基质成分引起免疫耐药十分重要。通过靶向CAF表面FAPα特异性抗原的sibrotuzumab在I-Ⅱ期临床研究中显示可维持晚期FAPα阳性肿瘤患者疾病稳定,但单药有效率仍有待考究。此外,在小鼠体内靶向抑制参与基质纤维形成的蛋白酪氨酸激酶2,可以增加效应T细胞的浸润及药物到达,进而增强免疫疗效和延长小鼠生存期。IL-15激活的自然杀伤细胞或CD40的特异性抗体可以降解纤维蛋白并促进免疫细胞浸润,进而增强免疫疗效。再从基质中肿瘤新生血管网的冗杂造成的血供异常、低氧低pH等TME抑制状态角度出发,将抗血管生成药物与免疫治疗联合应用,也已经取得了显著成效。 4.2靶向TME中细胞成分优化免疫治疗策略 Tregs是重要的免疫抑制性细胞,通过靶向耗竭Tregs、抑制Tregs功能或干扰TME中Tregs募集等是有效改善肿瘤免疫疗效的方法。TAMs在TME中也表现出较大异质性和多种抑制性功能,所以针对TAMs的特点阻断其抑制作用也是增强免疫疗效的策略。小鼠模型中,通过基因敲除或小分子抑制剂PF-04136309抑制CCR2以使CCL2-CCR2信号通路失活,减少TAMs转运到肿瘤部位,可以降低肿瘤的生长、转移程度并增强疗效。另外,抑制CSF-1受体的RG7155也可以减少TAMs的聚集,并增加效应T淋巴细胞在TME中的浸润。但是,TAMs和肿瘤细胞的通信涉及多个信号通路,所以单从某一条通路的研究并不能取得长久的获益,仍需要进一步确定TAMs在不同肿瘤发展阶段的组织类型中的亚群,以完善靶向TAMs的策略。此外,由MDSCs等抑制性免疫细胞分泌的吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)是TME中L-色氨酸代谢异常并影响疗效的关键靶点。IDO1抑制剂D-1-甲基色氨酸(D-1MT)联合PD-1、CTLA-4等免疫治疗在小鼠脑瘤中已表现出较好的肿瘤控制率。同时,在临床试验中IDO1抑制剂epacadostat和免疫治疗的联合使用显示出良好疗效及安全性。其他代谢酶的靶向制剂也值得进一步探究。 4.3靶向可溶性因子优化免疫治疗策略 TME中复杂可溶性因子含量水平及功能随着病情不断发生变化,是免疫抑制性TME不可缺少的因素。机体接触肿瘤等抗原后本来处于平衡状态的Th1/Th2细胞出现漂移,伴随体内细胞因子的浓度变化。肿瘤患者常表现为由Th2分泌的IL-4、IL-5、IL-6及IL-10等升高。一项非小细胞肺癌(NSCLC)的临床试验显示晚期患者Th表型更倾向于Th2,同时其IL-4与IL-10浓度要高于早期患者,意味着IL-4与IL-10的浓度可能与肿瘤的进展有关。因此,靶向抑制性因子的研究也在不断增加,一项动物实验显示Bu-Fei Decoction可以通过抑制IL-10等以抑制体内A549和H1975肿瘤的生长。此外,IL2-Fc融合蛋白RO6874281在使用检查点抑制剂进展的头颈癌、恶性黑色素瘤患者显示一定活性。CUE-101是一种新型E7-pHLA-IL2-Fc融合蛋白,可以增加TME中效应T细胞的集合、扩增和激活,以克服免疫抑制状态,增强抗肿瘤疗效。但是可溶性因子具有复杂性及动态变化性,仍需要深入研究以优化免疫疗效。 4.4联合治疗调节TME优化免疫治疗策略 肿瘤患者的免疫治疗与其他放疗、化疗等的联合应用在临床上也逐渐取得效果。阿霉素等化疗药物可以通过免疫原性细胞死亡途径杀死肿瘤细胞,从而激活抗肿瘤免疫应答,与免疫制剂联用可达到增效的目的;吉西他滨、紫杉醇等可以直接作用于免疫效应细胞激活免疫应答;5-氟尿嘧啶等可以干扰免疫抑制性细胞的功能以减少免疫逃逸等。中剂量间歇化疗可能是优选联合方式,值得进一步临床探究。此外,一项紫杉醇偶联D-1MT的研究显示偶联双药可以明显改善TME,增强免疫疗效。此外,放疗与免疫治疗的联合可以激发全身性免疫应答以克服免疫耐药。早期研究就显示放射线与ipilimumab联合可获得良好结果,并在机制上揭示了放疗对免疫激活的生物学证据。并有病例报道显示ipilimumab联合放疗可以使之前单纯接受CTLA-4失败的NSCLC患者获益。PACIFIC研究亦显示曾接受胸腔放疗及化疗的患者在接受PD-L1抑制剂durvalumab时,较对照组取得了明显无进展生存获益(HR0.52;95%CI:0.42~0.65,P<0.001);尤其在放疗后14天之内接受durvalumab的患者免疫治疗获益更为明显。机制研究认为放疗主要通过促进原位肿瘤抗原表达增加及新抗原的产生、增强T细胞免疫应答及产生远隔效应以激活机体的抗肿瘤免疫反应。此外,贝伐珠单抗等抗血管生成药物的联合应用也逐渐被重视,一项贝伐珠单抗与atezolizumab、紫杉醇及卡铂联合治疗NSCLC研究获得了良好疗效及安全性。靶向治疗与免疫治疗的联合也一直在探究,一项研究总结了13 349份包含现有药物靶向突变位点的基因组图谱,显示8.9%可以从联合治疗中获益,但应注意联合治疗的不良反应。总体看来,联合治疗目的主要是在减小肿瘤负荷的同时增加TME中的抗原暴露和免疫效应细胞的分布等,转变免疫抑制性微环境表征以增强免疫应答,从而提高免疫疗效。 小结与展望 TME的抑制性变化及异质性是促进肿瘤进展及影响免疫疗效的重要因素。目前已开始针对TME中不同成分等进行干预,将抑制性促瘤的TME转为抑瘤型的TME,进而优化免疫疗效。但是肿瘤免疫抑制微环境是一个受多种免疫抑制信号共同调节并不断动态变化的复杂网络,所以单纯靶向某条免疫抑制信号并不能达到长久的疗效。筛选针对不同免疫治疗敏感的标志物、设计多元联合靶向的免疫治疗策略及探究新的免疫治疗靶点势必是未来需不断探究的方向。因此,继续探究TME对免疫应答的作用机制网络,探究联合治疗的新策略,对优化免疫治疗疗效有重要意义。  

半夏
溶瘤病毒、肿瘤疫苗...火力全开剑指晚期肝癌!

溶瘤病毒、肿瘤疫苗…火力全开剑指晚期肝癌!

近年来,针对肿瘤患者的治疗突飞猛进。随着医疗技术的不断进步,科学家们也在努力探寻更有效的治疗方式。除了各种细胞疗法外,肿瘤疫苗也是近年研究的热点之一,其原理将肿瘤抗原以多种形式如:肿瘤细胞、肿瘤相关蛋白或多肽、表达肿瘤抗原的基因等,导入患者体内,克服肿瘤引起的免疫抑制状态,增强免疫原性,激活患者自身的免疫系统,诱导机体细胞免疫和体液免疫应答,从而达到控制或清除肿瘤的目的。除此之外,“以毒攻毒”的溶瘤病毒也引起了专家的关注。今天我们就来看看这两款抗癌黑科技在肝癌领域的应用! 肿瘤疫苗: 瞄准GPC3,I/II期研究数据可期 常见癌症抗原(CCAs)通常可分为三类:肿瘤相关抗原(TAAs)、肿瘤基因突变产生的抗原和病毒来源的抗原。在生理条件下,GPC3通过硫酸肝素链与生长因子结合,调节细胞分裂和生长调节。此外,GPC3在黑色素瘤、卵巢透明细胞癌、肺鳞癌、肝母细胞瘤、肾母细胞瘤、卵黄囊瘤、肝细胞癌中均有高表达。重要的是,高水平的GPC3表达与HCC的不良预后相关。 此前,研究人员报道了GPC3多肽疫苗对晚期儿童实体瘤(包括恶性肝母细胞瘤)的I期临床试验的重要观察结果。在该临床试验中,18例患者中有7例表现为GPC3一致表达的肝母细胞瘤。在该队列中,2例患者未进行评估,其余5例患者表现完全缓解(CR),且6年以上未复发。肝母细胞瘤患者的PFS和OS较其他儿童实体瘤患者更长。这些临床试验证明,以GPC3为靶点的肽疫苗是预防复发的适当疗法,并有助于进一步了解疫苗的作用机制。 目前,针对肝癌疫苗已经进行了几项临床试验。33名晚期HCC患者被纳入一项I期试验,研究肽疫苗的安全性和免疫原性反应。应用多肽疫苗治疗33例晚期肝癌患者,第1、15、29天皮下注射多肽GPC3瘤苗递增剂量依次为0.3、1.0、3.0 mg,结果证实GPC3多肽疫苗具有良好的安全性和耐受性。 接受GPC3多肽疫苗治疗的肝癌患者中位生存期为9.0个月。根据实体瘤的疗效评价标准,4例患者获得完全缓解、1例部分缓解、19例病情稳定在2个月内。获得部分缓解患者锁骨上淋巴结转移病灶和肝内2个病灶明显缩小,并且胸骨转移病灶在第3次疫苗注射后1个月出现液化坏死。这些患者均诱导GPC3特异性CTL反应,应用酶联免疫斑点技术法观察疫苗注射后CTL频数变化,发现CTL频数≥50(n=15),中位生存时间12.2个月,CTL频数<50(n=18),中位生存时间8.5个月(P = 0.033)。可见GPC3特异性CTL频数越多,中位生存时间越长并且总生存期也越长,特异性CTL频数可以作为GPC3多肽疫苗治疗后肝癌患者总生存期的预测指标。 射频消融术可增强针对HCC相关抗原或GPC3的特异性T细胞,基于此进行了单臂II期研究,41例患者在射频消融术后接受GPC3肽疫苗作为辅助治疗。研究结果显示,在GPC3阳性HCC患者中,接受手术并接种疫苗的患者比仅接受手术的患者有更长的无复发生存率。 可以看出,肿瘤疫苗在肝癌领域的应用已经取得一定疗效,未来期待其能够在除GPC3以外的抗原中也有突破。 溶瘤病毒亮相顶级盛会, 晚期肝癌也可“以毒攻毒” 早在20世纪早期,研究人员就发现,感染病毒的肿瘤患者病情居然得到缓解甚至痊愈,这引起了他们的好奇,随后经过了相关研究和探索,便诞生了“溶瘤病毒”的概念。溶瘤病毒是一类天然的或经过基因工程改造的能针对性地杀伤肿瘤细胞的病毒。在今年的ESMO会议上,就公布了溶瘤病毒治疗晚期肝癌的疗效。 OBP-301是一种新的、人类端粒酶逆转录酶基因(hTERT)启动子调控的复制能力腺病毒。它的复制、溶瘤和传播仅限于表达hTERT启动子的细胞,而hTERT启动子在包括肝癌在内的各种人类癌症中都有高表达。研究人员评估了肿瘤内注射OBP-301治疗晚期肝细胞癌(HCC)的安全性和有效性。 对20例标准治疗后进展的晚期HCC患者进行了开放标签、I期剂量递增试验(3+3设计)。在超声引导下,在原发肿瘤处注射OBP-301。1×10^10病毒颗粒(VP)、1×10^11 VP、1×10^12 VP、3×10^12 VP分别为单剂量队列(队列1-4)。2×10^12 VP ×3次,每2周多次给药(队列5)。队列1-4中各有3名受试者接受单次递增剂量的OBP-301,队列5中有8名受试者,其中6名受试者按计划接受所有剂量。 研究结果显示,OBP-301单剂量和多剂量耐受性良好,最大耐受剂量(MTD)为> 6×10^12 VP/受试者。队列4-5患者与OBP-301相关的紧急治疗不良事件(TEAEs)发生率高于队列1-3。与OBP-301相关的TEAE报道最多的是流感样疾病(30.0%),其次是发热(15.0%)、疲劳、血小板计数下降、腹胀和贫血(各10.0%)。在7名(39%)病情稳定(SD)和11名(61%)病情进展(PD)的受试者中观察到总体肝内mRECIST反应。14名SD患者(78%)和4名PD患者(22%)的靶反应最佳。多次注射OBP-301在晚期HCC中耐受性良好。 上述两款治疗手段在肝癌中的研究目前都处于初期阶段,确切的疗效数据还需要更进一步的研究来证实。随着科学技术的不断发展,以及对肿瘤领域更深入的研究,相信未来对于肿瘤治疗会涌现出越来越多的黑科技,造福更多患者! 参考文献: Peptide-Based Vaccines for Hepatocellular Carcinoma: A Review of Recent Advances Dose-escalation trial of OBP-301, novel telomerase-specific oncolytic virus in advanced hepatocellular carcinoma  

半夏
肺癌“黄金突变”新药迭出,EGFR癌症疫苗横空出世,实现患者5年生存率大幅提升近三倍!

肺癌“黄金突变”新药迭出,EGFR癌症疫苗横空出世,实现患者5年生存率大幅提升近三倍!

EGFR,又名HER1,是最常见的致癌基因大家族,这个家族还有HER2、HER3、HER4。近年来,针对HER家族研发的各种各样的靶向药,已经接近20个,广泛用于肺癌、乳腺癌、胃癌、肠癌、食管癌等多种高发的实体瘤,创造了一个又一个生命的奇迹。 比如EGFR突变的肺癌,目前已经有3个一代靶向药、2个二代靶向药、2个三代靶向药在中国上市;HER2扩增的乳腺癌,目前已经有2个单抗、2个抗体偶联药物、3个小分子靶向药在国内外上市,应有尽有,琳琅满目。 不过,不管是哪种类型的靶向药,用的时间久了,大多数病人都会耐药。截止到目前,似乎只有那些免疫治疗(包括PD-1抗体等免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒、免疫细胞治疗、治疗性肿瘤疫苗等)起效的病人,才有一定的机会可以获得长期生存、临床治愈。 因此,这些年,医药界也一直在研发针对HER家族的肿瘤疫苗。比如,曾经轰动一时的HER2靶点的乳腺癌疫苗GP2,详见:突发!新型肿瘤疫苗GP2实现癌症患者5年无一例复发,乳腺癌迎来治愈新曙光 除了针对HER2的疫苗,自然也有针对HER1(也就是EGFR)的疫苗。在一二十年前,就已经有人在研发针对EGF/EGFR这条通路的疫苗,而且做了3期临床试验。 CIMAvax-EGF就是这样一款靶向EGFR信号通路的癌症疫苗,且于2016年就完成了3期临床试验,405名晚期非小细胞肺癌患者入组,2:1分组,在标准的一线化疗结束后,一组接受癌症疫苗注射,一组接受安慰剂对照。 结果显示:CIMAvax-EGF这款癌症疫苗注射,从数字上延长了中位生存时间(8.86个月延长到10.83个月)、提高了5年生存率(从7.9%提高到了14.4%),但是在总人群中并未达到统计学差异,因此这个临床试验并判定为失败。 不过,由于相当一部分患者并未接受足量的疫苗,有的签署了知情同意书后一针都没打,有的没有打够最基本的4针(新冠疫苗还要至少打2针,抗癌的疫苗原则上是要打满1年甚至2年),这些人虽然名义上归类到了实验组,但是其实是拖了实验组的后腿的。 如果把那些至少打了4针的病人挑出来和安慰剂组对比,结果显示:疫苗注射,显著地延长了生存期,从9.43个月延长到了12.43个月,5年生存率从6.2%提高到了16.62%(这个5年生存率数字,已经可以媲美PD-1抗体治疗的人群了)。 当然,上述疫苗还只是泛泛地针对EGFR这个信号通路而设计的。近年来,随着新生抗原概念的兴起,设计专门针对基因突变的疫苗,成为了最前沿的抗癌技术之一。EGFR突变在亚洲不吸烟的晚期非小细胞肺癌中,阳性率超过50%,是潜在受众最广的致癌突变。针对这个突变,要是能研发成功疫苗,每年可以覆盖的人群可达几十万。 重赏之下,必有勇夫。这不,近期就有美国的科学家宣布针对EGFR突变研发的特异性疫苗,安全性良好,初步疗效喜人。 24名EGFR突变的、难治性晚期非小细胞肺癌患者,接受了针对EGFR突变的疫苗,主要的不良反应是皮疹、乏力和发热,出现在3名患者中,没有其他不良反应,中位总生存期达到8.9个月。接受治疗后,7名患者肿瘤明显缩小、其中1人肿瘤完全消失。以下是一些疫苗注射后,肿瘤退缩、缓解的典型成功案例: 期待这些靶向HER家族的疫苗,进一步改良和优化,早日上市,造福更多的中晚期癌症病友。 参考文献: [1]. Neoantigenvaccination induces clinical and immunologic responses in non-small cell lungcancer patients harboring EGFR mutations. J Immunother Cancer. 2021Jul;9(7):e002531. [2]. APhase III Clinical Trial of the Epidermal Growth Factor Vaccine CIMAvax-EGF asSwitch Maintenance Therapy in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Patients.Clin […]

小D
王炸!肿瘤疫苗+PD1,疗效大增!生存期翻倍

王炸!肿瘤疫苗+PD1,疗效大增!生存期翻倍

文章来源:114肿瘤资讯   免疫治疗的出现改变了多种肿瘤的治疗格局,但研究者发现,仅仅依靠一种免疫检查点抑制剂,治疗癌症的能力仍有限度,并不能完全满足患者的期望。   于是,研究者们向更多免疫检查点发起了“进攻”,并开始尝试着与其他免疫治疗联合起来使用。   由于免疫治疗的加盟,让不少以往难治、没有新疗法的晚期实体瘤,终于迎来了重大突破! 目前研究已力证PD-1+肿瘤疫苗联合疗法的有效性和安全性,未来有望成为最有希望的治癌手段。 治疗2个月,难治肿瘤完全消失!   2017年8月,《OncoImmunology》期刊在线发表了一篇论文表示:一位8年尝试了10种治疗药物,仍面临着肿瘤爆发进展的晚期三阴乳腺癌患者,在接受靶向P53基因的肿瘤疫苗联合PD-1抗体Keytruda治疗后,获得了出乎意料的治疗效果。     试验中,这位患者接受了PD-1抗体Keytruda和P53疫苗联合使用三个疗程。   给药两个月后,临床医生发现:患者血液中针对P53基因的特异性CD8+T细胞(免疫细胞)显著增加,并且在第九周的时候达到了峰值。 最重要的是,此时患者的皮肤转移瘤几乎完全消失!   治疗前(左图),治疗后(右图) 医生再次进行皮肤活检后,确认转移瘤消失了,此外影像结果也显示,部分淋巴结和骨转移病灶也有缩小。   随后,临床医生对这位患者进行积极的随访,患者的整体状态依旧很好。   据了解,在这个临床试验中,还有一位三阴乳腺癌和一位头颈鳞癌患者也有不错的效果,患者的肿瘤已经稳定了6-7个月。    强强联合,疗效1+1>2 PD-1抑制剂:T细胞是肿瘤细胞的克星,但肿瘤细胞是个善于伪装的家伙,它会伸出一个带有PD-L1蛋白的小手,握住T细胞身上的PD-1,化干戈为玉帛,不仅可以实现免疫逃逸,还会诱导T细胞凋亡。 而PD-1抑制剂可重新激活免疫系统,帮助T细胞识别肿瘤细胞,不仅能消灭肿瘤细胞,还能提高自身的免疫力。     肿瘤疫苗:肿瘤细胞善于“伪装”,人体免疫系统往往识别不到而处于抑制状态,疫苗的作用就是不断激活免疫系统,诱导免疫系统中具有高活性的肿瘤特异性免疫细胞大量增殖,成功识别肿瘤细胞,再对这些肿瘤细胞进行免疫杀伤,起到治疗作用。   在抗癌方面,两者各有各的优势,但要想获得更高的疗效,“联手”似乎是最佳手段。   据相关研究显示:在这种联合疗法下,PD-1抑制剂能够消除肿瘤对T细胞的免疫抑制; 肿瘤疫苗可以增强更强的免疫反应,识别特定癌细胞上存在的蛋白质,阻止癌细胞生长,防止癌症复发,清除治疗后残留的癌细胞。   因此,相比单独使用PD-1抑制剂,这种肿瘤疫苗+PD-1抑制剂的联合疗法,不仅能够直接对抗肿瘤,并且可以增强抗PD-1的治疗反应。   强强联合,疗效1+1>2 2020年,全球规模最大的肿瘤研究学术会议——美国癌症研究协会(AACR)年会上,公布的一项临床数据证明了肿瘤疫苗+PD-1联合治疗的有效性。   图:medically.roche.com   这项试验一共纳入了144例晚期实体瘤患者,包括非小细胞肺癌,黑素瘤,三阴性乳腺癌和尿路上皮癌。 这些患者先前都曾接受过几种治疗,近40%的患者接受过接受免疫治疗,大多数患者PD-L1阴性或低表达。   在诱导治疗的12周期间,患者每周一次或每两周一次静脉内输入9剂iNeST疫苗BNT122(代号为RO7198457),在维持期中,每24周一次。在每个周期的第1天加用1200mg阿特珠单抗。   最终,在可评估的108例患者中,有9人有反应,总体反应率为8%。   不过,研究人员在分析63名患者的血液样本时发现,73%的患者的免疫系统被激活。   值得一提的是,在一例三阴乳腺癌患者之前已经接受了PD-1治疗,并且出现了淋巴结转移,在接受了疫苗的治疗后,所有的肿瘤全部缩小或消失。   […]

半夏
疫苗时代来临!一新型肿瘤疫苗将免疫疗效提升三倍不止!未来可期

疫苗时代来临!一新型肿瘤疫苗将免疫疗效提升三倍不止!未来可期

文章来源:汝爱一生   日新月异,与传统的抗肿瘤疗法相比,肿瘤免疫疗法已发展成为一种新型有前景的治疗方式。近日,《Nature Communications》期刊上发表了一篇论文,发现一款新型PLGA颗粒疫苗可以与免疫疗法协同作用,将肿瘤治愈率从20%提高到75%!   突破! Riboxxim疫苗将肿瘤治愈率提高到75%!未来可期 PLGA颗粒疫苗Riboxxim可以通过CD1c +和CD141 + DC刺激促炎性IL-6的产生,从而增强肿瘤免疫反应;除此之外,Riboxxim还能有效引发CD8 + T细胞增值,增加肿瘤特异性T细胞反应和肽特异性体内细胞毒性。配合免疫检查点抑制剂,可以将药效发挥到极致。     研究者们还研究了针对PLGA颗粒Riboxxim疫苗对几种不同癌症的肿瘤肽抗原的反应。已经证实在前列腺癌、乳腺癌和黑色素瘤中,都会产生强烈的免疫应答,证明该新疫苗可能适用于多种癌症。 最强疫苗! HER2衍生肽GP2联合免疫佐剂,实现5年0复发! 2020年11月9日,在著名的圣安东尼奥乳腺癌大会上,一个研究结果让全球震惊:一种被称为GP2的肿瘤疫苗,让乳腺癌患者5年随访复发率为零,堪称临床治愈!     此项试验共纳入168例可手术的HER2阳性乳癌患者,术后随机分为接受GP2+GM-CSF和单独使用GM-CSF安慰剂。 结果表明:在5年的随访后,46例接受GP2+GM-CSF治疗的HER2+患者的5年DFS发生率为100%,无一复发,而接受GM-CSF治疗的50例安慰剂患者的5年DFS(无病生存期)发生率为89.4%(95%CI:76.2,95.5%)(p=0.0338),GP2将5年生存率提高了近11%。Kaplan-Meier生存曲线图在乳癌患者中首次呈现出完美的一字线,相当于全部治愈。   安全性方面:GP2在无SAEs(严重不良事件)的情况下表现出良好的耐受性,并通过局部皮肤试验和免疫试验获得了强有力的免疫应答,这表明在PIS完成后6个月达到了免疫高峰。   据介绍,目前GP2乳腺癌疫苗已经开启了三期临床应用试验,通过科学检验达标后,将真正应用于临床。期待它的正式获批!  预防型α-乳白蛋白疫苗 乳癌的终结者! GP2疫苗疗效如此好,适用人群也是有限的,并不是所有乳癌患者都适用。GP2疫苗只针对HER2阳性早期乳腺癌患者,这类患者占所有乳腺癌患者的20%~25%。而且,GP2疫苗属于“治疗型”疫苗,主要目的是防治复发、延长患者的生存期。那么,能否有一种“预防型”疫苗能够保护女性免受乳腺癌的侵害呢?   真的有!近日,由克利夫兰诊所免疫学家Vincent Tuohy博士发明和开发的新型乳腺癌α-乳白蛋白疫苗获得美国FDA研究新药(IND)申请批准,有望在2021年春季正式开始临床试验!一旦成功,人类将有望通过这款预防型的疫苗终结女性的噩梦——乳腺癌!      研究人员发现,α-乳白蛋白存在于多种类型的乳腺癌中,甚至包括侵袭性和致命性最强的三阴性乳腺癌(TNBC)。更令人感到兴奋的是,α-乳白蛋白不会存在于人体的任何其他健康细胞上!因此,α-乳白蛋白可以作为理想的靶标设计疫苗,用来预防和治疗乳腺癌。   2020年12月21日,FDA已经批准了这款疫苗进入人体试验。让我们期待这款疫苗早日完成临床试验,顺利获批上市,造福所有女性患者!  挑战三阴! FDA已授予NeuVax快速通道资格 NeuVax(nelipepimut-S,NPS,前称E75)是美国研发的乳腺癌HER-2蛋白疫苗。NeuVax与免疫佐剂粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)联合应用时,被证实能够引起强大的抗HER2免疫应答。FDA已授予NeuVax用于接受标准护理治疗的HER2表达为低至中等水平(HER2 1+或2+)早期乳腺癌(包括三阴性乳腺癌)患者的快速通道资格。     该研究结果证明疫苗组相比于对照组表现出了更高的DFS,且在治疗中同时使用曲妥珠单抗与NPS是安全的,并未出现增加的总体或心脏毒性,且没有观测到4/5级毒性。这提示未来将NPS +曲妥珠单抗组合作为早期TNBC的辅助治疗,是值得期待的治疗策略。   在去年年底的SABCS大会,研究人员在早期乳腺导管原位癌患者中初步探索了NPS+GM-CSF疫苗的作用。结果发现,NPS+GM-CSF疫苗可以将患者的细胞毒性T细胞水平提高11倍!GM-CSF疫苗仅为2.25倍。   这一研究结果,初步证实了NPS+GM-CSF疫苗在早期乳腺导管原位癌患者中的疗效,下一步,研究人员将进一步探索NPS+GM-CSF疫苗在乳腺癌辅助以及新辅助治疗中的应用。 尽管癌症疫苗的研发道路依旧漫长,但随着医学技术发展,未来的新抗原疫苗试验将招募更多的晚期患者测试疫苗的疗效,探索出更有效的新抗原和检查点抑制剂和其他免疫疗法协同试验的治疗方法。癌症疫苗有望真正成为一类变革癌症治疗格局的个体化疗法!       参考资料 https://www.nature.com/articles/s41467-021-23244-3

半夏
新生抗原+树突细胞+PD-1:国产配方降伏难治性癌

新生抗原+树突细胞+PD-1:国产配方降伏难治性癌

由致癌基因突变导致的新生抗原,是近年来肿瘤免疫治疗领域关注的焦点,利用新生抗原,可以设计各种各样的新型的抗癌免疫治疗: 比如,直接把新生抗原肽做成疫苗,注射给病人; 或者,利用新生抗原,筛选出抗癌特异性的T细胞,做成免疫细胞回输治疗; 再如,利用新生抗原刺激树突细胞,形成具有抗癌特异性的树突细胞疫苗。 关于新生抗原的基本理念和技术进展,其实咚咚之前的文章已经做了介绍,欢迎大家先复习如下的旧文: — 往期回顾 — 个性化肿瘤疫苗:“定制”肿瘤免疫方案,开辟全新抗癌方式! 疗效惊艳! “私人定制”的抗癌疫苗数据公布,大幅提升患者免疫治疗有效率   近期,华西医院的专家在国内外既往研究的基础上,设计了一款新型的免疫治疗方案:新生抗原+树突细胞+PD-1抗体。具体的操作是这样的: 第一步 拿患者穿刺活检或者手术标本,进行深入的基因突变、RNA表达、HLA配型、抗原肽结合等多种复杂的检测,预测潜在的新生抗原; 第二步 从患者外周血中分离和培养树突细胞; 第三步 合成新生抗原特异性的抗原肽,利用这些抗原肽刺激树突细胞成熟和分化,将树突细胞改造了疫苗; 第四步 在正式接种这种新型的新生抗原肽激活后的树突细胞疫苗之前,先接受环磷酰胺化疗预处理,改造患者身体内原有的免疫环境; 第五步 正式接种树突细胞疫苗,同时在一部分患者中联合PD-1抗体。 下图展示了这种三联疗法大致的流程图:   这项前瞻性临床试验,一共入组了招募了18名晚期难治性肺癌患者,其中绝大多数都已经经历了各种化疗、PD-1抗体免疫治疗等常见的标准治疗。入组后有1名患者,穿刺活检失败,无法获得足够的组织标本,进行基因检测等后续分析,留下17名患者。 经过细致的检查和分析后,有3名患者没有解析出靠谱的新生抗原肽,有2名患者在树突细胞疫苗研制出来之前就因为疾病进展而退组了,最终有12名患者真正接受了治疗,其中有5名患者接受了完整的三联疗法(新生抗原+树突细胞+PD-1抗体)。 整个治疗方面,副作用可耐受,没有观察到特别的严重不良反应。 疗效方面:12名接受治疗的患者,3名患者肿瘤明显缩小,另外有6名患者肿瘤保持稳定,抗癌控制率高达75%;疗效维持时间最长的患者已经接近2年。 除了上述冰冷的数字之外,还有几个有趣的成功案例: 首先,4名对PD-1抗体单药治疗无效的晚期难治性肺癌患者,接受新生抗原激活的树突细胞疫苗治疗后,2个病人肿瘤明显缩小(其中一个病友肿瘤缩小了80%)、2个病人肿瘤稳定——言外之意,新生抗原激活的树突细胞疫苗,可以逆转PD-1抗体单药的耐药。 下图显示患者靠近下腔静脉的转移瘤基本消失,肾上腺转移以及盆腔巨大转移灶明显缩小: 其次,也有患者对新生抗原激活的树突细胞疫苗无效的患者,加上PD-1抗体后,肿瘤明显缩小。有一例肺腺癌肝转移患者,3种标准治疗失败后,入组接受了新生抗原激活的树突细胞疫苗治疗,治疗后肺部肿瘤较前增大,这时候患者又加上了PD-1抗体,结果显示:肿瘤活性明显降低,肿瘤组织中心出现囊性坏死。 最后,本研究的确发现:那些疗效好的病友,接种新生抗原激活的树突细胞疫苗后,外周血中可以检测到针对新生抗原特异性的免疫反应,而且这些免疫反应的强度与似乎与疗效存在一定的正相关。         参考文献: [1]. Personalneoantigen vaccines induce persistent memory T cell responses and epitopespreading in patients with melanoma.Nat Med 2021.  doi: 10.1038/s41591-020-01206-4. […]

小D
癌症有可能被肿瘤疫苗攻克吗?YES!多款树突细胞疫苗迎来井喷时代!

癌症有可能被肿瘤疫苗攻克吗?YES!多款树突细胞疫苗迎来井喷时代!

文章来源:无癌家园   当今肿瘤已经成为人类健康的第一杀手,据无癌家园小编查证,恶性肿瘤发病率已超过心脑血管疾病,是我国居民病死的主要原因。传统治疗恶性肿瘤的三大方式即手术、化疗和放疗,对于多种肿瘤的治疗已取得巨大的进展和成就,但在肿瘤的毒发和转移、放化疗的不良反应等方面仍存在挑战。 随着肿瘤学和免疫学研究的不断深入,肿瘤的免疫治疗逐渐成为继三大治疗方式之后的又一大新治疗方式,其中肿瘤疫苗成为免疫治疗的新星。 人体免疫系统的精锐部队:树突细胞 树突细胞是一群异质性的免疫细胞, 抗原提呈功能最强, 是唯一能够激活初始型T细胞的专职抗原递呈细胞,因此也称为免疫系统的“哨兵”。树突细胞是人体免疫应答的中心环节,因此被广泛用于癌症治疗,尤其是癌症疫苗的研究。 2011年诺贝尔医学奖授予在树突细胞疫苗领域做出杰出贡献的Steinman教授,其发现树突细胞向外延伸出许多树枝状的突起,故此得名。 人体本身就有树突状细胞,但由于数量和活力不够歼灭癌变细胞,故研究人员经过大量临床试验力求将树突状细胞的前体细胞通过特定方式从血液中分离出来。借助于某种特定的信使,在试管中分离出来的细胞可以获得免疫能力。当前体细胞成熟为树突状细胞时,他们即可捕获特定的肿瘤抗原,有效杀灭癌细胞。 大量的研究已经证明了树突细胞在肿瘤形成、进展及机体抗肿瘤中的作用,尤其是2010年第1个以树突细胞为基础的树突细胞疫苗产品——Provenge(sipuleucel T)获得美国食品和药品管理局(FDA)批准用于治疗前列腺癌以来,以树突细胞为基础的肿瘤免疫治疗正成为国内外研究的热点之一。目前已经有大量的研究处于不同阶段的临床试验中。 树突细胞疫苗在各大癌症中的研究盘点 树突状细胞疫苗实际上早已在动物实验和早期的临床试验中取得了很多重大突破,其中脑瘤,肾癌,黑色素瘤的树突细胞疫苗研发已进入三期临床试验阶段,有望上市。   1 黑色素瘤——TLPLDC疫苗 在2020年ASCO-SITC临床免疫肿瘤学会议上公布了TLPLDC疫苗治疗黑色素瘤IIb期临床试验的亚组分析结果。 在遵循临床研究方案(PT)人群分析中,与安慰机组相比,TLPLDC治疗组24个月无病生存率显著提高(62.9% vs 34.8%),表明疾病复发的相对风险降低了近50%。 在意向性治疗(ITT)人群分析中,TLPLDC治疗组和安慰剂组在24个月无病生存方面无显著性改善(38.5% vs 27%),但在该分析中,24个月总生存率(OS)的改善趋势更强(86.4% vs 75.1%)。   2 AV-GBM-1疫苗——胶质母细胞瘤 2020年4月8日,新型树突细胞疗法AV-GBM-1的II期临床试验数据公布,研究显示此款新型疫苗对延长新诊断的胶质母细胞瘤患者的中期总体生存期展现出极大的潜力。      在接受AV-GBM-1治疗的50例可评估患者的15个月的总生存率为76%,而对照组的287例接受标准治疗的患者的12个月和15个月的总生存率分别为61%和48%。这表明,接受AV-GBM-1治疗的患者15个月的总生存率提高了28%,疗效格外显著。 AV-GBM-1是一种患者自体的特异性树突状细胞疫苗,这种疗法理论上适用于所有的实体肿瘤。因此除胶质母细胞瘤外,Aivita Biomedical公司还正在进行其他2种AV-GBM-1在其他肿瘤类型中的临床试验。 3 肾癌——ilixadencel疫苗 ilixadencel(伊利沙定)是一款同种异体树突状细胞(DC)疫苗。研究显示,ilixadencel联合靶向抗癌药舒尼替尼(索坦,通用名:sunitinib)一线治疗新诊断的晚期转移性肾细胞癌(mRCC)患者,与单独采用舒尼替尼治疗的患者相比,总缓解率提高一倍,完全缓解率更高,缓解更加持久! 截至2020年8月的最新数据, 截至2020年8月的最新数据, (1) ilixadencel组的中位总生存期尚未达到,对照组的中位生存期为25.3个月。 (2) ilixadencel组的存活患者比例为43%(24/56),而对照组为33%(10/30)。在此次随访中,ilixadencel组的5例完全缓解者(CR)仍然存活,正如先前报道的,对照组中的1例完全缓解者在第一次随访期间死亡。 今年5月,美国食品和药物管理局(FDA)授予了ilixadencel再生医学先进疗法(RMAT)资格。 无癌家园专家进一步分析道,ilixadencel联合舒尼替尼一线治疗晚期肾癌,可以大大提高治疗的有效率,患者的总生存率和完全缓解率,并且更加安全。这款新型的疫苗潜力无限,共针对6种癌症类型,包括肾癌、肝癌、胃肠道间质瘤、头颈部肿瘤、非小细胞肺癌和胃癌等实体肿瘤。 4 卵巢癌—DCVAC/OvCA疫苗 DCVAC树突疫苗是一种活性细胞免疫治疗,其使用自身树突细胞为每个患者生产和定制,试图诱导针对肿瘤抗原的免疫反应。 在2019年第50届妇科肿瘤学会(SGO)年会上,一项二期临床试验SOV02最终结果公布:对复发,铂敏感,上皮卵巢癌患者使用基于树突状细胞的免疫疗法DCVAC/OvCA添加到标准卡铂和吉西他滨方案,可以使晚期复发的卵巢癌患者总生存期(OS)延长一年多。而且DCVAC/OvCa将卵巢癌二线治疗的死亡风险降低了62%。总生存期(OS)显着增加13.4个月。中位数无进展生存率(mPFS)增加了1.8个月。即将开展全球III期研究。 5 肺癌—CCL21-树突疫苗 加州大学洛杉矶分校的科学家发现了一种树突状细胞疫苗,并进行了第一个在人类中测试疫苗的研究。在I期临床试验中,将CCL21-树突疫苗直接施用于16例非小细胞肺癌患者的肿瘤中,两次剂量间隔约7天。加州大学洛杉矶分校的科学家们在接种疫苗当天比较了每个患者的一组肿瘤样本。 结果显示,在第56天,25%的患者病情稳定(肿瘤的大小不增加或减少)。在54%的患者中,CD8细胞浸润于肿瘤中,在接种疫苗后患者的PD-L1表达也显著增加。副作用是可控的,主要限于流感样症状,恶心和疲劳。 6 脑瘤—DCVax-L疫苗 生物科技公司Northwest Biotherapeutics近期公布了其先导疗法DCVax®-L治疗新诊多形性胶质母细胞瘤(GBM)的III期临床研究的中期试验数据。该研究共有331例患者入组。所有患者在入组研究前已接受手术切除并接受了6周标准护理治疗SOC放化疗。 截止到论文发表时,入组临床超过3年的患者中,67例(30%)存活超过30个月,44例(24.2%)存活超过36个月。预计这些患者的中位生存期为46.5~88.2个月。在分析时,参加试验的331名患者中有108名(32.6%)仍然保持存活。 7 淋巴瘤-树突疫苗 […]

半夏
肿瘤疫苗即将来袭!5年无复发,乳腺癌治愈成为可能!

肿瘤疫苗即将来袭!5年无复发,乳腺癌治愈成为可能!

文章来源:汝爱一生   肿瘤依然是影响国民健康的首个恶性疾病,随着医药事业的蓬勃发展,肿瘤治疗疗效也突飞猛进。从晚期延长生存到中晚期延缓耐药进展时间,到早期降低复发,肿瘤治疗关口前移也推动着肿瘤治疗向临床治愈慢慢靠近。2020年底,Greenwich LifeSciences公布了旗下乳腺癌疗法 IIb 期临床试验结果,所有接受GP2疫苗治疗的患者,5年随访,乳腺癌复发率为0%!让我们看到了乳腺癌临床治愈的曙光!  5年随访0复发,最强疫苗来袭! 此项试验共纳入168例患者,该试验的主要目的是确定新型肿瘤疫苗HER2衍生肽GP2联合FDA批准的免疫佐剂GM-CSF是否会降低乳腺癌的复发率。研究纳入可手术的HER2阳性乳癌患者,术后随机分为接受GP2+GM-CSF和单独使用GM-CSF安慰剂。  结果表明:在5年的随访后,46例接受GP2+GM-CSF治疗的HER2+患者的5年DFS发生率为100%,无一复发,而接受GM-CSF治疗的50例安慰剂患者的5年DFS(无病生存期)发生率为89.4%(95%CI:76.2,95.5%)(p=0.0338),GP2将5年生存率提高了近11%。Kaplan-Meier生存曲线图在乳癌患者中首次呈现出完美的一字线,相当于全部治愈。 GP2在无SAEs(严重不良事件)的情况下表现出良好的耐受性,并通过局部皮肤试验和免疫试验获得了强有力的免疫应答,这表明在PIS完成后6个月达到了免疫高峰。 据介绍,目前GP2乳腺癌疫苗仍处在二期临床应用阶段,需要完成三期临床试验,通过科学检验达标后,才能真正应用于临床。期待它的正式获批!  肿瘤疫苗到底是啥? 其实肿瘤疫苗和我们平时所说的HPV疫苗、新冠疫苗机制类似。我们通常所说的疫苗原理就是将病原微生物,经过人工减毒、灭活等方法使它们的不再对人体有伤害性,但是保留了病原菌刺激人体免疫系统的特性。不再具备伤害性的病原菌进入人体免疫系统会产生一定的保护物质,如免疫激素、特殊抗体等。当人体再次接触到这种病原菌时,免疫系统便会依循其原有的记忆,制造更多的保护物质来阻止病原菌的伤害。  图源自:百科x混知:图解疫苗(如侵删)  肿瘤疫苗其实也是同样的道理。只不过病原菌变成了肿瘤细胞。肿瘤细胞表面同样存在着特殊的蛋白质可以供人体免疫系统识别。将灭活的肿瘤细胞,或者特异性蛋白的一小个片段注入到人体,诱导免疫系统中肿瘤特异性T细胞大量增殖,从而发挥细胞杀伤的作用。  预防型α-乳白蛋白疫苗: 乳癌的终结者! GP2疫苗疗效如此好,适用人群也是有限的,并不是所有乳癌患者都适用。GP2疫苗只针对HER2阳性早期乳腺癌患者,这类患者占所有乳腺癌患者的20%~25%。GP2疫苗其实还是属于“治疗型”疫苗,主要目的是防治复发、延长患者的生存期。小编不禁发问,与其确诊后坐以待毙,能否有一种“预防型”疫苗就像大家最近纷纷开始打的9价HPV疫苗可以预防宫颈癌一样,保护女性免受乳腺癌的侵害呢? 说有还真的有!近日,由克利夫兰诊所免疫学家Vincent Tuohy博士发明和开发的新型乳腺癌α-乳白蛋白疫苗获得美国FDA研究新药(IND)申请批准,有望在2021年春季正式开始临床试验!一旦成功,人类将有望通过这款预防型的疫苗终结女性的噩梦——乳腺癌!  研究人员发现,α-乳白蛋白存在于多种类型的乳腺癌中,甚至包括侵袭性和致命性最强的三阴性乳腺癌(TNBC)。更令人感到兴奋的是,α-乳白蛋白不会存在于人体的任何其他健康细胞上!因此,α-乳白蛋白可以作为理想的靶标设计疫苗,用来预防和治疗乳腺癌。 目前,FDA已经批准了这款疫苗进入人体试验,有望在2021年开始。让我们期待这款疫苗早日完成临床试验,顺利获批上市,造福所有女性患者!    参考资料 [1].Tommy A. Brown II,  et al. Prospective, randomized, single-blinded, multi-center phase II trial of two HER2 peptide vaccines, GP2 and AE37, in breast cancer patients to prevent recurrence.Breast Cancer Res Treat. […]

半夏
老树开新花!癌症疫苗激活93%患者抗癌免疫反应,三年生存期大幅提升达84%!

老树开新花!癌症疫苗激活93%患者抗癌免疫反应,三年生存期大幅提升达84%!

几个月来,世界各国都在紧锣密鼓地推进新冠病毒疫苗的接种工作,截止到2021年3月底,全球累计有几亿人已经接种了疫苗,以色列、英国、美国等欧美国家国民接种率已经达到或者接近“群体免疫”所需的最低要求,本国的新冠肺炎新增确诊病例也正在逐步下降。 病毒、细菌等病原体感染,可以通过接种疫苗提前预防,其原理主要是提前激活人体的免疫系统,产生针对该病原体的抗体以及记忆性免疫细胞。用类似的原理,也可以研发出对抗肿瘤的癌症疫苗。 事实上,早在2010年,美国FDA就批准过一款用于前列腺癌患者的癌症疫苗——sipuleucel-T,只是该疫苗生产工艺复杂且疗效有限,后续商业运营并不成功,至今在临床中应用并不广泛。 最近三五年里,学术界研究的热点,是利用基因突变产生的特异性的突变蛋白,来研发癌症疫苗;尤其是那些能激活人体免疫反应的突变蛋白,被称为新生抗原(Neoantigen)。靶向新生抗原的疫苗,是业内最寄予厚望的研究方向,咚咚此前已经做过介绍,欢迎大家复习:具有治愈潜力的黑科技Neoantigen疗法   利用每一个肿瘤患者特异性的新生抗原,来制备癌症疫苗,目前已经有不少类似想法的研究组和商业公司,正在加紧研发,小规模临床试验数据,也挺鼓舞人心。不过,这个思路有两个致命的弱点: ○ 首先,每个病人体内的肿瘤所携带的新生抗原都不一样,每一个病人的癌症疫苗必须“私人订制”,这无疑会大大拉长研发和生产的时长和支出,从而决定了该技术在短期内只有极少数幸运儿可以享用; ○ 其次,一个肿瘤组织里有上亿甚至几十上百亿个癌细胞,并不是所有的癌细胞都携带相同的基因突变,假如该患者一共打了针对A、B、C…X等若干种新生抗原的疫苗,且全部都有效,那么就会把携带有这些新生抗原的癌细胞逐渐杀灭,而那些不携带这些新生抗原的癌细胞则可以躲过追杀,继续生长繁殖起来,最终导致治疗失败、疾病进展。 因此,最理想的癌症疫苗,应该是针对一种或者若干种在该癌种里高频出现、不同病友之间共享、同一个肿瘤组织中大部分癌细胞都携带的新生抗原,来进行设计。 近期,一款针对IDH1突变的胶质瘤疫苗,就有类似的特点,并凭借一个仅有33人参加的小规模临床试验数据,成功登顶《自然》杂志,引起了业界的轰动。下面,给各位病友介绍一下这款神奇的胶质瘤疫苗。 IDH1突变是胶质瘤、胆管癌、白血病等诸多肿瘤中常见的致癌突变,携带该突变的患者相比于野生型的患者,恶性程度更高、治疗难度更大。 截至目前,已经有一款靶向药ivosidenib用于治疗IDH突变的白血病,在欧美成功上市。但是迄今为止,尚未有针对IDH1突变的靶向药在实体瘤中获得成功。因此,一群来自德国国家癌症中心的科学家研发了一款针对IDH1突变的疫苗,这是一款肽段疫苗,皮下注射即可,使用方便。 高级别胶质瘤标准的治疗手段主要是外科手术+术后放化疗,通常而言中位生存期在2-3年左右,一旦疾病复发,就很难根治。这项临床试验,招募的是经历了标准治疗(手术+放化疗)的高级别胶质瘤患者,在标准治疗结束后接受8次IDH1疫苗的皮下注射(当然如果副作用大、疾病进展或者患者拒绝,可以提前终止)。 一共32名患者入组,并接受了至少1剂疫苗注射,中位随访4年,该临床试验的结果正式揭晓:   首先,该疫苗安全性非常好,绝大多数患者只有轻微的1-2级不良反应,只有1例患者出现了严重不良反应并且经治疗后恢复。   其次,该疫苗在93.3%的患者身上成功激活了针对性的免疫反应,未能激活机体免疫反应的2名病友无一例外在治疗2年内出现了肿瘤复发,全组病人3年生存率高达84%,远比历史对照高。   第三,该研究组还观察到了一个特殊的现象,那就是较高比例的患者,尤其是那些成功激活了特异性免疫反应的患者,中间出现了疾病假进展(影像学上表现为肿瘤区域的增大、恶化,结果经过随访后又自动缩小、消失;其中有1例患者做了手术切除,结果发现里面压根没有癌细胞,都是一些浸润进来的IDH1突变蛋白特异性的淋巴细胞)。   以下就是2例典型的出现了疾病假进展的患者的头部MRI图像,这两例患者未经特殊治疗,后来疑似肿瘤进展的部位后来都明显好转了,且截至目前依然疾病稳定。   从上述初步结果看,IDH1疫苗安全且疗效可期。从设计理念和结果来看,这款疫苗有3大亮点: ● 首先,该疫苗对几乎所有IDH1突变的胶质瘤患者均可能激活免疫反应,不受MHC分型的限制; ● 其次,该疫苗激活的免疫反应,从后续的患者生存数据上推测,很有可能在大部分病人身体里的确是起到了保护作用,从而让这批病人生存率数据明显好于历史对照; ● 最后,该疫苗激活的免疫反应主要是CD4阳性T细胞来主导,这一点不同于其他癌症疫苗,具有自己的优势。 参考文献: [1]. Avaccine targeting mutant IDH1 in newly diagnosed glioma.Nature 2021 Mar 24.  doi: 10.1038/s41586-021-03363-z [2]. Personalneoantigen vaccines induce persistent memory T cell […]

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具有治愈潜力的黑科技Neoantigen疗法

具有治愈潜力的黑科技Neoantigen疗法

什么是最近几年肿瘤免疫治疗领域最前沿的黑科技?可能很多病友能够想到,除了PD-1,免疫治疗最重要的突破就是CAR-T细胞治疗了。但是,CAR-T技术目前的问题是对部分血液肿瘤很有效,但对实体肿瘤的疗效不明显。 也就是说,大部分癌症患者现在都很难从CAR-T技术中受益。那么,还有什么新的技术值得期待? 这里我们就来聊聊具有治愈潜力的Neoantigen。(中文翻译暂定是“肿瘤新生抗原”) 让我们从一个具体的案例开始,2014年5月,《Science》杂志报道过一个划时代的成功案例:利用体外扩增的、能特异性识别肿瘤细胞基因突变导致的异常蛋白的淋巴细胞,成功治疗了一例极度恶性的晚期胆管癌患者。 这是一位43岁的晚期胆管癌患者,女性,已经接受过多种化疗方案的治疗,均告失败。万幸的是,这位阿姨参与了一项美国国家癌症中心主持的免疫细胞治疗临床试验。关于这个患者,咚咚专门进行过采访:那个定制免疫细胞的癌症患者,已经“痊愈”七年了 试验中,医生对患者的肿瘤组织切片做了全外显子组测序,发现该患者的肿瘤一共有26个有意义的基因突变,这些基因突变产生了不少异常的蛋白质。而在患者的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)中,存在一定比例的CD4阳性T细胞,能识别其中一个异常的蛋白质——突变的ERBB2IP蛋白。 科学家把这群能识别ERBB2IP突变蛋白的T细胞富集了一下,然后回输给患者——病人的肿瘤开始缩小,并且稳定了很久。 这个案例中被鉴定出来的ERBB2IP突变蛋白能被免疫细胞所识别、能被免疫系统所攻击、这个由肿瘤细胞基因突变所导致的、正常细胞没有的异常蛋白质,就是我们要讨论的Neoantigen。 什么是Neoantigen?   面对细菌、病毒、真菌、寄生虫等外来的“入侵”者,人体的免疫系统会被激活,会使出十八般武艺发动反击——而免疫系统被激活的前提,是要识别这些外来入侵者所携带的“抗原”(多数都是正常组织、正常细胞所没有的蛋白质)。 肿瘤细胞在发展壮大的过程中,会产生很多基因突变,部分基因突变也会产生正常组织、正常细胞所没有的蛋白质。这些蛋白质,很有可能也会激活免疫系统,并引来免疫系统对癌细胞的攻击。 因此,那些由肿瘤细胞基因突变所产生,能被免疫细胞所识别并能激活免疫系统的异常蛋白质就是Neoantigen(新生抗原)。 Neoantign有两个重大的特点: ○ 肿瘤细胞特有,正常细胞没有,所以称为“新生”,或者也有学者建议翻译成“癌生”。 ○ 一个肿瘤细胞所携带的基因突变可能是成百上千个,所产生的异常蛋白也可能是数十甚至数百个,但是并不是所有的异常蛋白都能激活免疫系统,只有那些能激活免疫系统的,才能被称之为“抗原”。 同时符合以上两点的,就是Neoantigen。 基于Neoantigen的Neo-T注射液的独有优势: 1 特异性强、副反应低   Neo-T注射液靶向的Neoantigen是肿瘤所独有的,免疫原性比癌-睾丸抗原等其它肿瘤相关抗原更强;同时Neoantigen是肿瘤特异性标识,不出现在体内的其他器官上,靶向Neoantigen的Neo-T注射液在强效抗肿瘤的同时,不会引起重要器官如心、肝、肺等的致命性毒性,也就避免了免疫相关不良反应的发生。 在Neo-T注射液早期的探索性临床试验中没有出现3~4级的严重不良反应,2级不良反应也只出现了3次。目前的免疫治疗,无论是PD-1抗体还是CAR-T,都比较容易发生免疫相关的副作用,究其原因在于它们所针对的靶点并不是肿瘤所独有的。 比如,肿瘤细胞会通过PD-1和其受体PD-L1的结合来逃避免疫系统的清除,心脏、肺、肾脏等器官也可通过这个分子机制来避免免疫损伤,一旦PD-1抗体阻断结合,肿瘤细胞被清除的同时,其他器官也可能同时出现免疫损伤。而CAR-T常用的几个靶点,靶向CD19会导致B细胞缺乏,靶向癌胚抗原(CEA)会导致肠炎和腹泻,靶向HER2可能诱发心衰等等。 2 靶向性强、有效率高   Neo-T注射液可同时靶向肿瘤多种新生抗原,一方面可克服肿瘤的异质性,另一方面也让肿瘤难以产生耐药性。 在Neo-T注射液早期的探索性临床试验中,8位晚期实体瘤患者接受了Neo-T注射液治疗,其中2人评估部分缓解(PR),3人疾病稳定(SD),3人疾病进展,疾病控制率达62.5%,2例缓解受试者PFS分别为10.5个月和15个月。 而CAR-T的单靶点治疗,肿瘤细胞很容易通过突变逃避CAR-T的杀伤,造成耐药。比如CAR-T治疗CD19阳性的急性淋巴细胞白血病,有效率超过80%,但约有一半的病例会在一年内复发。 Neo-T注射液是如何生产制备进而实施给药治疗的呢? 1、个性化肿瘤新生抗原的筛选鉴定; 2、体外制备出靶向肿瘤新生抗原的Neo-T细胞,再回输患者体内。 其中,筛选鉴定个性化肿瘤新抗原是决定治疗成败的关键,需要通过比较精细严密的生物信息学技术来完成,主要包括以下3个步骤: 1)肿瘤基因组测序获得突变位点:针对患者的肿瘤细胞和正常组织进行DNA水平和RNA水平测序,利用自主搭建的高性能的专业生物信息分析流程鉴定出肿瘤组织内具有主克隆优势的肿瘤基因组突变。 2)预测新生抗原:通过自主研发的抗原亲和力预测软件PSSMHCpan和Mutilpan,以及抗原呈递能力预测软件EPIP,筛选获得新生抗原。 3)鉴定新生抗原:在蛋白水平上通过海量的肿瘤基因组突变数据库和高敏感的的质谱分析仪测定新抗原在肿瘤细胞表面的表达。运用高效的体外细胞功能试验进行验证,鉴定出具有免疫原性的肿瘤突变抗原肽,并应用于特异性T细胞扩增培养。 国内外研究进展情况   2017年,美国的Catherine Wu团队和德国的Ugur Sahin团队又分别针对肿瘤表达的新抗原设计个性化的癌症疫苗。接受两个团队治疗的6名和13名黑色素瘤患者中,分别有4人和8人的肿瘤在接种疫苗后完全消失。一年后,这两个团队的癌症疫苗又都在肿瘤突变负荷较低,新抗原较少的胶质母细胞瘤中获得了成功。 2020年,美国的Lakshmi Srinivasan等人又在黑色素瘤、非小细胞肺癌和膀胱癌患者中联合使用癌症疫苗和PD-1抑制剂,获得了持久的特异性抗肿瘤免疫反应。 目前临床试验情况   目前,全球已经有多家科技公司专注于Neoantigen技术的优化并推进临床研究。我国华南地区最好的肿瘤医院中山大学附属肿瘤医院与华大基因合作也正在开展肿瘤新生抗原的临床试验。通过对患者的肿瘤组织和血样进行测序,得到肿瘤特异性的异常蛋白,之后模拟这些异常蛋白被呈递到细胞表面的过程,筛选出具有强亲和力和高呈递性的肿瘤新生抗原。然后利用这些新生抗原去刺激和扩增从患者体内分离的T细胞,获得靶向新生抗原的特异性T细胞(Neo-T细胞)再回输患者体内,进行肿瘤治疗。 在早期研究者发起的探索性临床试验中,8位晚期实体瘤患者接受了Neo-T注射液治疗,其中2人评估部分缓解(PR),3人疾病稳定(SD),3人疾病进展,疾病控制率达62.5%。而且试验中没有出现3~4级的严重不良反应,2级不良反应也只出现了3次。 目前,Neo-T注射液临床研究已获得国家食品药品监督管理局批准(受理批号:CXSL1900109)和医院伦理委员会批准,已于2020.12.25日在研究中心中山大学附属肿瘤医院启动,正在国内开展I期注册临床研究,中山大学附属肿瘤医院是位居中国前三甲的肿瘤中心,在新药临床研究和免疫细胞治疗方面积累了丰富的经验。华大基因是全球最大的基因组学研发机构,凭借其在二代测序和生物信息学技术方面有着独特优势,开发出快速鉴定及验证肿瘤新生抗原的技术平台和用肿瘤新生抗原诱导患者自体细胞毒性淋巴细胞的技术平台。中山大学附属肿瘤医院和华大基因的合作为完成本项目提供了有力保障,为肿瘤患者打开另一道希望之门。 咚咚肿瘤科也为国内患者争取到了参加临床试验的机会,符合以下条件的患者可以下载咚咚肿瘤科App联系咚咚小红(咚咚号:676510),或者扫码微信联系咚咚小橙进行详情咨询: ① 晚期黑色素瘤患者接受一线及以上系统性标准治疗后疾病进展。 ② 结肠癌、直肠癌患者接受二线及以上系统性标准治疗后疾病进展,MSI-H/dmmr检测结果为MSI-L/MSS/Pmmr的患者排除。(可以提供免费检测) 您还须满足其他条件,请点击“阅读原文”立即咨询。 […]

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终结全球第一大癌症!两款划时代抗肿瘤药物登场,乳腺癌患者最好可五年无复发,实现“临床治愈”

终结全球第一大癌症!两款划时代抗肿瘤药物登场,乳腺癌患者最好可五年无复发,实现“临床治愈”

肝癌、肺癌、胃癌、胰腺癌…… 一直以来,这些发病率高、死亡率高的癌症类型始终占据了癌症发病率排行榜的前几位。无论是发病率还是死亡率,在我们的认知中,它们都属于“凶名赫赫”的难治性肿瘤。   然而,还有一类肿瘤隐秘且高发,同时很容易被我们所忽略——妇科肿瘤。随着发病人数的不断上升,妇科肿瘤已经逐渐在这个肿瘤发病率越来越高的时代当上了“主角”的位置。 1 隐秘且高发,最为危险的女性杀手 成为了“全球第一大癌症” 近日,世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布了2020年全球最新癌症负担数据。数据显示: 2020年,全球新增癌症人数共计约1,929 万人。其中,中国新增癌症患者 457 万人,占比 23.7%,以超五分之一的比例“当之无愧”的成为癌症新增人数最多的国家。 2020年全球癌症新增病例(图源:WHO) 而在所有癌症类型的发病率中,最值得关注的一个重要知识点是:在癌症分布类型上,乳腺癌新增人数达226万,首次超过肺癌(221万),成为「全球第一大癌症」。 要知道,所有人群均有可能罹患肺癌,但乳腺癌的发病人群绝大部分都为女性。仅从这一点,我们就能看出乳腺癌在女性群体中令人发指的发病率。 乳腺癌,这个最容易被我们忽略的癌症,正在给越来越多的女性带来伤害与痛苦。 2 两款划时代抗肿瘤药物登场 乳腺癌进入“治愈时代” 对于乳腺癌,行业中它有个特殊的称呼:“粉红杀手”。这个称呼把乳腺癌的残酷描述得非常形象: 《2015中国癌症统计数据》显示,乳腺癌已经成为我国女性发病率最高的恶性肿瘤,约占所有女性癌症总发病率的16.5%——也就是说,每6位女性肿瘤患者中,就有一位是乳腺癌患者。   所幸,随着现代医学的进步,我们拥有了足够的医学力量,阻挡“粉红杀手”的步伐。从1896年第一例乳腺癌患者的卵巢切除术开始,到一百多年后的今天乳腺癌患者最高可达到80%的五年生存率,这是我们的医学取得最伟大的成就。   在IARC发布的2020年全球癌症负担数据中,乳腺癌虽然成为了「全球第一大癌症」,但它的死亡率却远低于肺癌、肝癌等传统癌症。   而乳腺癌死亡率降低的原因,部分得益于患者们进行的日常筛查,让更多患者在乳腺癌早期就能够得到确诊,大幅提高生存率;而另一个重要的原因,则是乳腺癌患者的治疗药物正在不断革新,刷新患者的生存期上限。   今天,我们要给大家介绍两个近期“风头正劲”的乳腺癌新药,为乳腺癌患者带来了全新的“治愈”希望:   ① 癌症疫苗GP2,乳腺癌患者五年无一例复发,迎来治愈新曙光   GP2是一种临床试验中的抗肿瘤疫苗,目前用于HER2突变的乳腺癌术后患者。 最令人印象深刻的就是这张乳腺癌患者5年复发率为零,堪称临床治愈的药物K-M曲线: 我们可以直观的看到,图中的癌症疫苗GP2组HER2+乳腺癌患者,其无病生存率(DFS)是一条完美的一字直线,DFS达到了100%,而且0%的复发率。也就是说,试验随访的5年中,患者不仅有5年的无病生存期,而且无一例外,全都没有复发。 对于乳腺癌患者来说,GP2实现的治疗效果是所有药物的终极目标。 在GP2肿瘤疫苗的临床实验中,研究者们共纳入了168例患者,随机分为接受GP2+GM-CSF和单独使用GM-CSF两组。其中有96例HER2阳性的患者。所有乳腺癌患者均在手术后接受GP2肿瘤疫苗+GM-CSF或者单独GM-CSF。 在5年的随访后,46例接受GP2+GM-CSF治疗的乳腺癌患者5年DFS为100%,也就是上文中那条梦幻的无病生存率直线。而接受GM-CSF治疗的50例安慰剂患者的5年DFS为89.4%。 从前文的开头的第一张图中,我们就能很直观的看到,从第一年往后,安慰剂组开始有患者出现进展,而GP2组在第5年,甚至是更后面都依然是一条直线。也就是说,GP2组的HER2+乳腺癌患者很有可能就这样被“治愈”了。 安全性方面,GP2肿瘤疫苗没有严重不良事件,表现出良好的耐受性。为了进一步验证疗效,GP2肿瘤疫苗接下来将进行三期临床试验,期待更多消息,咚咚也会持续关注。 ② “神仙抗癌药”DS-8201,针对“无药可用”的乳腺癌患者,有效率可达60%!   刚刚我们说到的肿瘤疫苗GP2,针对术后乳腺癌患者实现了100%临床治愈的临床奇迹。但目前它还没有进行晚期乳腺癌患者的临床试验。那么,晚期乳腺癌患者又应该使用什么药物呢? 最近,号称“神仙抗癌药”的DS-8201再次刷新了乳腺癌治疗的上限。 新型ADC类抗癌药DS-8201在2020年12月8日更新了临床数据,针对晚期Her2阳性的乳腺癌患者,DS-8201创造了完全突破历史的临床数据: ○ 客观缓解率(ORR)为61.4%; ○ 中位缓解持续时间(DOR)为20.8个月; ○ 疾病控制率(DCR)为97.3%; ○ […]

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HER2低表达的乳腺癌,或将摆脱无药可用的困局!

HER2低表达的乳腺癌,或将摆脱无药可用的困局!

HER2阳性乳腺癌,可以说是靶向治疗成果斐然的一种癌症,即使是确诊时就无法手术的晚期患者,现在也有望通过靶向治疗实现长期带病生存,甚至有可能达到治愈。但其实HER2阳性这个命名里面,藏着一些乳腺癌病友们不一定知道的玄机。   不信?那就回答一个问题吧:什么样的乳腺癌,是医生和检查报告中说的“HER2阳性”?   翻开各种HER2基因检测指南就会发现,患者的乳腺癌细胞存在HER2,并不等于“HER2阳性”,可以从现有靶向治疗中获益。   国际标准目前普遍认为,免疫组化(IHC)检测3+,即HER2蛋白过表达;或是IHC检测2+的患者,经原位杂交(ISH)法检测到HER2基因扩增阳性,这两种情况才算是“HER2阳性乳腺癌”。如果IHC检测是2+但ISH检测阴性,或者是IHC检测1+,那么这些乳腺癌虽然存在HER2,也会被划定为“HER2阴性乳腺癌”。   如果按比例划分的话,那么真正检测不到HER2的乳腺癌,在全部乳腺癌中大概只占30-40%,目前认定的HER2阳性乳腺癌约占15-20%,而剩下50%左右的乳腺癌,就是所谓“HER2低表达乳腺癌”了[1]。   此前医学界没有把“HER2低表达乳腺癌”单独划分为乳腺癌的一种亚型,可能有多方面的原因,首先这些患者可能检测到雌激素/孕激素受体阳性,从而被划到激素受体阳性(HR+)乳腺癌当中,可以接受内分泌治疗或CDK4/6抑制剂等靶向治疗;其次是从已知的科研和临床证据来看,HER2低表达是否有促癌作用还不明确,也不能作为预测患者生存和治疗效果的指标[2-3]。 最后一个非常重要的原因,则是以曲妥珠单抗为代表的经典HER2靶向药,在临床研究中对HER2低表达乳腺癌患者并无明显疗效[4],基于曲妥珠单抗开发的T-DM1等第一代、第二代抗体偶联药物(ADC)也收效不佳[5],因此单独将HER2低表达乳腺癌划分出来,在各方面都意义不大。 不过随着近年来药物研发的迅速进步,HER2靶向治疗有望突破瓶颈,也能把低表达的HER2作为治疗靶点,从而让这些患者有望摆脱无药可用的困境,以下就对HER2低表达乳腺癌的潜在治疗手段进行介绍。 1 新型抗体偶联药物初战告捷 2020年HER2靶向治疗最火的一款药物,就是代号DS-8201a的新型抗体偶联药物Trastuzumab deruxtecan,它又被简称为T-Dxd。凭借在后线治疗中非常出色的疗效,T-DXd已被美国FDA批准上市,用于接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等药物治疗的晚期HER2阳性乳腺癌患者。 而对于HER2低表达的乳腺癌患者,T-DXd的一项临床早期研究也在2020年带来了希望。这项临床早期研究共入组了54名晚期HER2低表达乳腺癌患者,这些患者几乎都接受过多轮治疗,已经属于治疗难度较大的人群。 T-DXd治疗这些患者的客观缓解率(ORR)达到37%,中位缓解持续时间超过10个月,患者的中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)分别是11.1个月和29.4个月,这些数据放在HER2乳腺癌患者的后线治疗中,都是非常良好的效果,不过研究中有3名患者因为肺炎/间质性肺病死亡,所以还需要进一步研究来明确和管理治疗的风险[6]。目前T-DXd用于晚期HER2低表达乳腺癌患者的临床III期研究已在进行,预计会在2023年公布结果。 另一种在研的ADC药物SYD985,则在2018年报告了治疗晚期HER2低表达乳腺癌患者早期研究的数据,治疗50例患者的整体ORR为33%,中位PFS为9.4个月,其中激素受体阳性患者的ORR为27%,激素受体阴性(即传统定义的三阴性)乳腺癌患者的ORR为40%,整体疗效与T-DXd比较类似[7]。SYD985的临床III期研究可能在2021年中报告初步结果,此外还在探索对早期HER2低表达乳腺癌患者,用于手术前新辅助治疗的疗效。 2 适合部分患者的HER2肿瘤疫苗 进入免疫治疗时代,肿瘤疫苗也是比较火的一种前沿概念,和预防癌症的HPV疫苗不同,治疗性的肿瘤疫苗是把癌细胞表面抗原的信号,比如HER2蛋白的一部分导入到患者体内,激活免疫细胞产生强大的抗肿瘤免疫应答,从而来清除表达HER2的癌细胞。目前已有多种用于HER2乳腺癌患者的疫苗在研究之中,其中也有一些研究针对了低表达患者。 以抗原肽E75的一项临床II期研究为例,它联合曲妥珠单抗和集落刺激因子(G-CSF)作为术后辅助治疗,用于HER2低表达且有高危因素的早期乳腺癌患者时,能够降低激素受体阴性患者的术后复发风险,治疗组患者的2年无疾病生存率为92.6%,高于对照组的70.2%[8]。GP2、AE37等HER2肿瘤疫苗的临床研究中,也入组了一部分HER2低表达患者,但由于没有做进一步细分,疗效还有待证实。 3 其它正在研究中的新药新疗法 除了以上两类已经公布临床早期研究成果的治疗新方法外,还有不少靶向HER2的新药,正在或即将开展针对HER2低表达患者的临床研究,例如在后线治疗中效果优于曲妥珠单抗的新型单克隆抗体Margetuximab,能同时靶向HER2等多个位点的双特异性抗体,如ZW25、Ertumaxomab等,能否成功就要看临床研究结果了。 总而言之,随着临床研究和新药开发的迅速进展,HER2低表达乳腺癌或将很快迎来疗效出色的新药,从而为很多原本被划入三阴性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌的患者,提供又一种治疗选择,病友们不妨多多关注相关进展或临床研究的招募情况。 参考文献: [1]. Tarantino P,Hamilton E, Tolaney S M, et al. HER2-Low Breast Cancer: Pathological andClinical Landscape[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(17): 1951-1962. [2]. Eggemann H,Ignatov T, […]

半夏
3种疫苗齐头并进:肿瘤5年不复发、逆转PD-1耐药

3种疫苗齐头并进:肿瘤5年不复发、逆转PD-1耐药

最近一段时间,整个生物医药圈,最火的词,就是:疫苗。 美国、英国、中国等几大世界强国的新冠疫苗,陆续公布3期临床试验数据,并且在世界各国先后上市:困扰地球人整整1年、严重扰乱正常社会生活的新冠疫情,有望在未来的一段时间里,逐步迎来转机。 与此同时,肿瘤圈也不断传来抗癌疫苗的好消息。 01   首先,是一家名叫Greenwich Lifesciences的小公司,因为公布了一款用于乳腺癌患者抗癌疫苗的2期临床试验数据,公司股票一夜之间暴涨了230%。这家公司生产的疫苗,是一种经典的肽段疫苗,也就是把精挑细选的能激活免疫反应的、来源于致癌蛋白中的关键片段,直接生产出来,打给肿瘤病友。这是疫苗研发工艺里最古老、最传统的思路。 这家公司选择的靶点,也是大家非常熟悉的HER2。目前针对这个靶点,已经上市了众多的靶向药,比如:赫赛汀、帕妥珠单抗、拉帕提尼、吡咯替尼、来那替尼、阿法替尼等,在HER2扩增阳性的乳腺癌、胃癌以及一部分肠癌患者中使用,疗效不错。 因此,一开始听到某个小公司又研发了一款针对HER2靶点的疫苗,用于乳腺癌,多数专家都是持观望态度的:这么老的靶点,而且已经有这么多成功的靶向药了,你一个名不见经传的小公司,研发一个疫苗,还能脱颖而出? 这也部分解释了公司一开始的估值是不高的。让其一鸣惊人的转折点,就是下面这样一张生存曲线: 96名HER2扩增阳性(免疫组化染色3个加号)的早中期乳腺癌患者,在接受了常规的手术和术后靶向治疗、化疗、放疗等标准的巩固治疗后,随机分组: ○ 46名患者接受了HER2疫苗的再一轮巩固; ○ 另外50名患者接受安慰剂对照。 随访满5年,接受了HER2疫苗巩固治疗的病人,无1例出现肿瘤复发,5年无疾病进展生存率为100%!相反地,对照组出现了5名患者肿瘤复发,5年无疾病复发率只有89.4%,两组有显著的统计学差异。 目前,该疫苗已经正式进入3期临床试验,让我们静候佳音。 02   除了肽段疫苗以外,近年来各种核酸疫苗开始出现(英美两国研发的新冠疫苗,主流的品种就是基于mRNA的核酸疫苗),包括mRNA疫苗和DNA疫苗——利用基因工程技术,直接讲来源于病原体或癌细胞特有的核酸,打入人体,然后利用人体正常细胞的生理功能,自动合成能刺激免疫反应的蛋白质和抗原肽。近期,mRNA抗癌疫苗和DNA抗癌疫苗,也有不小的突破。 2020年9月,《Nature》杂志报道了一款针对恶性黑色素瘤的RNA疫苗,该疫苗将几个最主要的恶性黑色素瘤相关的致癌蛋白的核酸序列整合在一起,然后用纳米脂质体包裹起来,通过静脉注射的方式给药。 该临床试验入组了89名PD-1抗体、CTLA-4抗体治疗失败的难治性晚期恶性黑色瘤患者,接受RNA疫苗单药或者联合PD-1抗体治疗。 疗效如何呢? 25名PD-1抗体、CTLA-4抗体治疗已经失败的难治性晚期恶性黑色素瘤患者,接受单独的疫苗治疗:3名疾病明显缓解、7名患者肿瘤保持稳定、1名患者肿瘤完全消失。 17名接受疫苗联合PD-1抗体治疗的患者(这些患者也是PD-1抗体单药治疗失败的患者):6名患者肿瘤明显缓解——总体而言,这款RNA疫苗,不管是单独使用还是联合PD-1抗体,可以让1/3左右的患者逆转PD-1耐药,再次获得临床治愈的潜能。 03   除了肽段疫苗、RNA疫苗,最后来谈一谈DNA疫苗。 2020年11月,《临床肿瘤学杂志》(CCR)正式公布了一款靶向雄激素受体配体的DNA疫苗,用于治疗转移性前列腺癌的I期临床试验数据。 40名患者入组,27名晚期前列腺癌患者接受了这款DNA疫苗的注射,同时随访时间超过了18个月。 结果显示:14名患者体内可以检测到特异性的抗癌免疫反应,这些患者相比于那些未能激活抗癌免疫反应的患者,生存期明显更长——我们可以间接地发现,大约50%的患者接受疫苗接种后,能激活特异性的抗癌反应,从而获得生存期的延长。 参考文献: [1]. MulticenterPhase I Trial of a DNA Vaccine Encoding the Androgen Receptor Ligand-bindingDomain (pTVG-AR, MVI-118) in Patients with Metastatic Prostate Cancer. [2]. AnRNA […]

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疗效惊艳!“私人定制”的抗癌疫苗数据公布,大幅提升患者免疫治疗有效率

疗效惊艳!“私人定制”的抗癌疫苗数据公布,大幅提升患者免疫治疗有效率

最近半个月来,全球多家医药巨头接连宣布针对新冠病毒的疫苗大获成功:有效率高达95%、不良反应轻微,多国政府考虑紧急批准上市并且免费给予国民接种,以此来抵御愈演愈烈的新冠疫情——这当然是好事,各国股市应声上涨,就是明证。 新冠疫苗,在不到1年时间里,就研发成功了,那么针对癌症病友的治疗性疫苗,何时能获得成功呢? 新冠病毒,毕竟是来源于自然界,和正常人体细胞完全不同的病原体,人体的免疫系统对这类入侵的外敌,识别和处理起来本来就有优势,因此新冠疫苗,容易成功。 癌细胞则有根本的不同,癌细胞是正常细胞癌变而来,本来就是人体自己内部的一份子,只是经不起糖衣炮弹的诱惑,腐化堕落了——这类潜伏在革命队伍里的败类,伪装的很好,要将其识别并一网打尽,非常困难。 不过,癌细胞也有自己的软肋:正常细胞要癌变,必须要积累足够多的致癌突变,由这些致癌基因制造产生的癌蛋白,并不是正常细胞所具有的,是癌细胞所特有的。这类由致癌基因所生产制造出来、导致正常细胞发生癌变的蛋白质,在免疫系统看来是相当于入侵的病毒、细菌一样的外来物,是有可能可以激活免疫系统并发动猛烈攻势的。 正是基于这样的原理,这几年来,医学界正在紧锣密鼓地制造所谓的“新生抗原”疫苗,或者称之为“癌症个性化疫苗”,相关的情况,咚咚之前已经做过科普,欢迎复习: ○ Neoantigen:据说可以治愈肿瘤的新概念 ○ 免疫治疗最新前沿: 具备治愈潜力的Neoantigen, 个性化定制患者专属抗癌药! 近期,利用这种私人订制的新生抗原疫苗联合PD-1抗体O药,治疗晚期肺癌、恶性黑色素瘤和膀胱癌的Ib期临床试验结果正式公布,结果振奋人心。 这项多中心前瞻性临床试验,一共招募了82名晚期肺癌、恶黑和膀胱癌患者,入组后患者先接受O药单药治疗,与此同时,科学家拿着患者的肿瘤标本、外周血标本,进行深入的基因检测、RNA测序、蛋白表达检测、计算机预测等复杂的医学分析,从而判断出潜在的新生抗原,并针对每一位入组的患者合成私人订制的新生抗原疫苗——每个病人都要从头分析一遍,制造出属于这个病人独享的疫苗,这个过程大约需要2-3个月。成功预判并精准合成的疫苗,然后分次肌肉注射给患者,同时继续使用O药,直到疾病进展。 下图就是整个试验的大致流程图: 82名患者入组,每一个病人都要花费2-3个月去分析、预判和制造新生抗原疫苗,那么自然就存在一小部分患者在疫苗生产出来之前疾病就进展了或者等不及退组去接受其他治疗了等突发情况。最后一共有60名患者至少接种过一次疫苗,一共有51名患者完成了全部的既定的疫苗注射疗程数。疗效如何呢? 中位随访1年以下,疗效数据如下,在60名至少接种过一次疫苗的患者里: ● 27人是恶性黑色素瘤患者,有效率是59%(这个数据比单药O药要高很多,与双免疫治疗相当,但是不良反应远小于双免疫治疗); ● 18人是肺癌患者,有效率是39%(单药O药的有效率是15%-20%,联合上新生抗原疫苗后几乎翻倍); ● 15人是膀胱癌患者,有效率是27%(这个有效率也比单药O药的历史数据高1倍左右)。更重要的是有8名在前3个月接受了O药单药治疗疗效不明显甚至已经出现疾病进展的病友,后续接种新生抗原疫苗后(同时继续使用O药)出现了明确的肿瘤缩小,客观有效。 ● 三种实体瘤患者的1年总生存率分别是96%、83%和67%。 除了以上初步的振奋人心的、相比历史数据翻倍的有效率,还有三个细节非常有看点: 01   新生抗原疫苗注射后,全部患者的外周血中都能找到大量特异性抗癌的T细胞,这些T细胞能特异性地识别并攻击一开始预判好的抗原肽。 在疫苗注射前,分析和检测患者肿瘤组织和外周血中,能特异性攻击癌细胞新生抗原肽的T细胞含量都很低。 新生抗原疫苗注射后,这些特异性的T细胞比例、数量、种类都明显增加了。而且其中部分特异性T细胞分化成了记忆性T细胞,长时间在外周血中留存,几个月甚至一两年后都还可以检测到——这些免疫细胞,将成为在患者体内巡逻站岗的抗癌斗士。 02   注射疫苗后产生的品种繁多、数量巨大的特异性抗癌T细胞,可以迁移进入到肿瘤组织内,并且杀灭癌细胞。 研究人员对部分接种疫苗后的患者,进行了肿瘤穿刺活检,从肿瘤组织后千真万确地找到了这些接种疫苗后新鲜激活的特异性的T细胞,这些T细胞能杀灭癌细胞。这是支持新生抗原疫苗发挥作用的实锤证据。 03   新生抗原疫苗注射后,不仅在患者体内激活了针对注射的抗原肽特异性的T细胞;而且还激活了大量针对并未注射过的肿瘤特有抗原肽的免疫反应。 打个比方,某个肿瘤事实上一共有100个独特的新生抗原肽,现在的医学技术毕竟还处于探索阶段,远非完美,科学家在前期的分析、预判和生产过程中,一共研发出了针对其中30个抗原肽的疫苗。疫苗注射后,通过检测患者肿瘤组织和外周血中分离出来的免疫细胞,发现它们不仅能特异性识别、攻击那30个已经被科学家破解的抗原肽,还存在一部分免疫细胞能特异性识别、攻击另外70个科学家事先尚未破解的抗原肽。 这说明机体的免疫系统在疫苗的教育、辅导下,还能举一反三、“自己给自己加戏”了。那些免疫系统比较聪明,具有举一反三能力的患者,疾病进展的风险,大幅降低了77%。 肿瘤细胞是非常狡猾的,而且一直都在变化中。目前看来,能和癌细胞决一死战,也有举一反三、与时俱进能力的,大约只有靠病人自身的免疫系统了。 参考文献: [1]. APhase Ib Trial of Personalized Neoantigen Therapy Plus Anti-PD-1 in Patientswith Advanced […]

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免疫前沿:K药突破乳腺/结肠癌瓶颈;癌症疫苗GX-188E显疗效,未来可期!

免疫前沿:K药突破乳腺/结肠癌瓶颈;癌症疫苗GX-188E显疗效,未来可期!

免疫疗法开启了肿瘤治疗的新纪元。其中,最闪耀的明星药物之一——帕博利珠单抗(Pembrolizumab,K药),是最早在欧洲药品管理局(EMA)和美国食品药品监督管理局(FDA)获批的PD-1抑制剂,也是截止到目前获批适应证最多的PD-1抑制剂。   2020年接近尾声,而帕博利珠单抗的喜报却接连传来。国际最顶级医学期刊《柳叶刀》和《新英格兰医学杂志》分别报道了帕博利珠单抗单用或者联合治疗在晚期三阴性乳腺癌和MSI-H/dMMR型晚期结直肠癌的最新抗癌效果! 01 K药联合化疗显著提高PD-L1高表达晚期三阴性乳腺癌患者无进展生存期   三阴性乳腺癌是乳腺癌中最难治疗的亚型,目前大多数患者仍以化疗为主。然而接受化疗的患者也容易复发,总体治疗效果一般。   近期《柳叶刀》上发表的KEYNOTE-355研究报告,比较了帕博利珠单抗+化疗或者安慰剂+化疗一线治疗局部复发不可手术或远处转移三阴性乳腺癌的抗肿瘤活性和安全性。   2017年1月9日-2018年6月12日,该国际多中心、双盲、随机对照III期临床研究入组了来自29个国家地区209家医院的847例患者,按2∶1随机分为两组:帕博利珠单抗+化疗组566例(白蛋白结合型紫杉醇、紫杉醇或吉西他滨+卡铂);安慰剂+化疗组281例。(本文为中期分析,对PFS进行最终评定;OS随访仍在继续。)   结果显示:截至2019年12月11日中期分析时,总体的两组中位随访时间分别为25.9个月和26.3个月。在根据PD-L1表达分类(CPS分数)的不同人群中,帕博利珠单抗+化疗组和与安慰剂组的治疗效果如下: ○ CPS≥10:9.7个月 vs 5.6个月(HR:0.65,95%CI:0.49-0.86,单侧P=0.0012,达到主要终点); ○ CPS≥1:7.5个月 vs 5.6个月(HR:0.74,95%CI:0.61-0.90,单侧P=0.0014,不显著); ○ 意向治疗人群:7.6个月 vs 5.6个月(HR:0.82,95%CI:0.69-0.97,未检验)。 该研究结果还表明,帕博利珠单抗的治疗效果随着PD-L1表达水平增加而提高。因此对于PD-L1高表达的晚期三阴性乳腺癌患者,帕博利珠单抗+化疗与化疗相比PFS有显著改善。 帕博利珠单抗+化疗VS安慰剂+化疗的无进展生存期:(A)PD-L1阳性CPS≥10; (B) PD-L1阳性CPS≥1; (C)意向治疗人群 02 一线用药,K药治疗MSI-H/dMMR型晚期结直肠癌效果优于化疗 近期《新英格兰医学杂志》发布了帕博利珠单抗(K药)治疗(MSI-H/dMMR)结直肠癌的KEYNOTE-177研究的第二次中期分析结果,直接比较了一线PD-1治疗和化疗在这类癌症患者中的疗效。   这项III期试验共纳入307例既往未接受过治疗的MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者,随机分为帕博利珠单抗或化疗组。   经过32.4个月的中位随访时间,帕博利珠单抗组的中位无进展生存期(PFS)远超化疗组达到两倍(16.5 vs 8.2个月,HR 0.60,P=0.0002)!   从总体缓解率(ORR)来看,帕博利珠单抗组合化疗组ORR分别为43.8%和33.1%。在总体缓解(OR)的患者中,帕博利珠单抗组有83%的患者在24个月内都有持续缓解,化疗组则只有35%。   此外帕博利珠单抗组的3级及以上治疗相关不良事件的发生率为22%,而化疗组的发生率为66%。   综上所述,帕博利珠单抗一线治疗MSI-H-dMMR转移性结直肠癌展现出PFS和ORR双获益,并且毒副作用低于常规化疗。基于该研究结果,美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准了相应的适应证,特定的晚期结直肠癌人群一线治疗喜迎免疫治疗新方案。   左:晚期结直肠癌的PFS;右:意向治疗人群的抗肿瘤活性比较 03 K药联合治疗性DNA疫苗GX-188E,为晚期宫颈癌患者带来新的可能性   上周我们介绍了新型肿瘤疫苗GP2实现乳腺癌患者术后5年无复发的神奇效果,为患者带来福音。详情参考:突发!新型肿瘤疫苗GP2实现癌症患者5年无一例复发,乳腺癌迎来治愈新曙光 其实不仅是HER2阳性乳腺癌,近期肿瘤疫苗在其它癌症类型中也有重大突破。 复发或晚期宫颈癌患者的生存结局很不理想。帕博利珠单抗(K药)已被美国FDA批准用于治疗复发或转移性宫颈癌,在其关键临床试验中的总缓解率为14.3%。而早期研究中,治疗性DNA疫苗GX-188E已经证明可以在癌前病变患者中诱导特异性T细胞应答,并缓解宫颈病变。   近期《柳叶刀-肿瘤学》的一项临床研究探索了GDX-188E联合K药在HPV-16或HPV-18阳性的晚期宫颈癌中治疗效果。   […]

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突发!新型肿瘤疫苗GP2实现癌症患者5年无一例复发,乳腺癌迎来治愈新曙光

突发!新型肿瘤疫苗GP2实现癌症患者5年无一例复发,乳腺癌迎来治愈新曙光

01 her2就这样攻克了? 2020年11月9日,美国东部标准时间上午9点05分,一张5年随访乳腺癌患者的结果图,炸裂了不少人的癌友圈。大家纷纷拿着下面的这张图奔走相告:一种被称为GP2的肿瘤疫苗,让乳腺癌患者5年复发率为零,堪称临床治愈!   上图就是这张经过5年随访跟踪的Kaplan-Meier曲线,我们可以直观的看到,图中的GP2组HER2+乳腺癌患者,其无病生存率(DFS)是一条完美的一字直线,DFS达到了100%,而且0%的复发率。 也就是说,试验随访的5年中,患者不仅有5年的无病生存期,而且无一例外,全都没有复发。这不就是所有癌症患者的梦想终点吗?这不就是所有患者魂牵梦绕的治愈曙光吗? 02 捷报频频,又一癌种喜迎“治愈”消息 其实,这并不是今年唯一的重大好消息,我们报道过有关于淋巴瘤的“治愈”消息。在免疫联合治疗方案中,患者的无进展生存率(PFS)和总生存率都达到100%的完美结果。详细的内容,可见“奏响胜利号角! 全新药物组合的完美“治愈曲线”, 这类癌症即将被彻底攻克”一文。 短短一个月的时间还不到,胜利号角再次被吹响,这次是关于HER2+乳腺癌的。 我们都知道第一个抗HER2靶向药物是曲妥珠单抗,随后HER2+乳腺癌的靶向治疗,迎来了更多的新进步。至今,全球治疗HER2+乳腺癌的药物至少获批了9款,包括有曲妥珠单抗,拉帕替尼,帕妥珠单抗,T-DM1,奈拉替尼,吡咯替尼,DS-8201,图卡替尼,还有今年6月份获批的Phesgo(帕妥珠单抗/曲妥珠单抗/hyaluronidasezzxf)等。这些药物,给HER2乳腺癌患者带来了明确的治疗效果和更多的治疗选择。 即便如此,现有的治疗选择下,仍有八分之一的女性受复发性乳腺癌的影响,约50%的复发性乳腺癌女性对曲妥珠单抗等药物无反应,导致转移性乳腺癌和预后不良,有80~85%的转移性乳腺癌患者无法生存。 科学家也为此做了很多努力,尝试更多的新疗法来实现患者的长期生存,降低复发率。但无论是曲妥珠单抗联合化疗,双靶向药,还是手术联合曲妥珠单抗等方式,都没有看到5年DFS达到100%,0%复发率的情况。 而这次,研究者想到了术后靶向治疗加肿瘤疫苗的法子,竟打破了这个魔咒,有望成为HER2+患者治疗的新标杆。 03 神奇搭配,术后靶向药加上GP2疫苗治疗 到底是怎样的治疗方案,给HER2+乳腺癌患者带来了全新的治愈曙光? 答案是肿瘤疫苗。 肿瘤之所以能不断地增殖生长,主要是因为肿瘤细胞能“躲避”,“逃掉”免疫系统的“追杀”。而肿瘤疫苗是一种通过激活机体免疫系统对肿瘤特异性应答的疫苗。它能通过给免疫细胞安装“雷达”,或者是配备“先进武器”的方式,来帮助免疫细胞更好的杀灭肿瘤细胞。 这次带着光环的主角,就是这个被称为GP2的短肽。它就是一种肿瘤疫苗。GP2含有9个氨基酸的跨膜肽,来源于HER2/neu蛋白。HER2/neu是一种细胞表面受体蛋白,在75%的乳腺癌和其他各种常见癌症中都有表达。GP2与FDA批准的免疫佐剂粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)联合使用,可刺激抗原提呈细胞的增殖。 有研究表明,使用GP2治疗后,免疫系统能更好的识别和杀伤表达HER2/neu的癌症细胞,避免了患者的复发。 04 乳腺癌治愈之路,谁将率先实现? 上面这个“完美曲线图”来自一个IIb期临床试验,它是一项前瞻性,随机,安慰剂对照,单盲,多中心临床研究。    研究设计   在16个临床点,纳入了168例患者,随机分为接受GP2+GM-CSF和单独使用 GM-CSF两组。其中,有96例HER2 3+ 的患者,手术后接受曲妥珠单抗治疗联合GP2+GM-CSF或者单独GM-CSF。    研究结果   在5年的随访后,46例接受GP2+GM-CSF治疗的HER2+乳腺癌患者,其5年DFS发生率为100%,而接受GM-CSF治疗的50例安慰剂患者的5年DFS为89.4%。从前文的开头的第一张图中,我们就能很直观的看到,从第一年往后,安慰剂组开始有患者出现进展,而GP2组在第5年,甚至是更后面都依然是一条直线。也就是说,GP2组的HER2+乳腺癌患者很有可能就这样被“治愈”了。    安全性   安全性方面,GP2没有SAEs(严重不良事件),表现出良好的耐受性。GP2通过了局部皮肤试验和免疫试验,获得了强有力的免疫应答,这表明在PIS完成后6个月达到了免疫峰值。 整体由此可见,HER2+乳腺癌患者在接受了手术和曲妥珠单抗治疗后,再接受GP2+GM-CSF治疗将率先给患者带来被“治愈”的机会。GP2+GM-CSF和曲妥珠单抗之间可能存在一种协同作用。果真如此,那我们将看到更多有关于GP2疫苗的积极结果。 据了解,为了进一步验证疗效,GP2接下来将进行三期临床试验,期待更多消息,咚咚也会持续关注。    参考文献: [1]https://investor.greenwichlifesciences.com/news-events/press-releases/detail/21/greenwich-lifesciences-announces-poster-presentation-of 封面图来源:摄图网

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阿司匹林能有效增强化疗药物杀伤力;个性化肿瘤抗原疫苗与PD-1联合疗法取得临床新进展;ASCO更新乳腺癌抗癌指南

阿司匹林能有效增强化疗药物杀伤力;个性化肿瘤抗原疫苗与PD-1联合疗法取得临床新进展;ASCO更新乳腺癌抗癌指南

抗癌大事件     【医疗保障蓝皮书发布:全民医保「应保尽保」的目标接近实现】 10月25日,中国社会保障学会与社会科学文献出版社共同发布了《医疗保障蓝皮书:中国医疗保障发展报告(2020)》。 根据国家医疗保障局数据,在医疗保险覆盖面方面,截至2019年底,全口径基本医疗保险参保人数达135436万人,其中参加职工基本医疗保险人数32926万人,参加城乡居民基本医疗保险人数102510万人;在参加职工基本医疗保险人员中,在职职工24231万人,退休人员8695万人。 全国参保率达到约97%,全民医保「应保尽保」的目标接近实现。我国已经构建起了世界上最大的医疗保障体系,惠及了占全球人口约19%的中国人民。     【《科学》子刊:阿司匹林抗癌新技能!科学家发现,阿司匹林能增强化疗药物杀伤力】 近日,印度科研团队的一项最新研究发现,阿司匹林能够帮助化疗药物,有效击杀癌症治疗中让人头痛不已的肿瘤干细胞(CSCs)。阿司匹林能够增加乳腺癌细胞中SMAR1基因的表达,而SMAR1对肿瘤干细胞药物外排泵的形成有抑制作用。不能把化疗药物外排,肿瘤干细胞就更可能被化疗杀伤,从而增强常用化疗药的效果。 【JCO:美国临床肿瘤学会(ASCO)更新乳腺癌指南】   10月20日,美国临床肿瘤学会(ASCO)更新了乳腺癌指南,文章发表在Journal of Clinical Oncology上。   论文封面截图 该指南更新了早期乳腺癌的最佳辅助化疗方案和乳腺癌辅助靶向治疗的内容:除非有疾病复发或无法控制的毒性,否则在进行标准的术前化疗和HER2靶向治疗后,在手术中伴有病理浸润性疾病的HER2阳性乳腺癌患者应接受14个周期的T-DM1辅助治疗。临床医生可以提供曲妥珠单抗的任何可用且已获批准的制剂,包括曲妥珠单抗,曲妥珠单抗和透明质酸酶,以及可用的生物仿制药。 癌讯新前沿 【新组合!个性化肿瘤抗原疫苗与PD-1联合疗法取得临床新进展】 肿瘤细胞由于自身突变产生的肿瘤抗原是T细胞发挥抗肿瘤效应的重要靶点。近日,在《细胞》杂志上报道了对于晚期黑色素瘤,非小细胞肺癌和膀胱癌患者的临床1b期实验结果[1]。 该临床实验联合了个性化肿瘤抗原疫苗(NEO-PV-01)与PD-1对患者进行治疗,患者并未产生相关副反应。注入到患者体内的疫苗不仅激发了T细胞的杀伤力,并使得T细胞迁移到肿瘤周围对肿瘤细胞进行有效杀伤。这种联合治疗法在晚期实体瘤患者上实现了安全性和有效性。 【PD-L1抗体“拯救”引流淋巴结而非肿瘤中的T细胞】 PD-1/PD-L1免疫检查点抑制的方法一直被认为是在肿瘤周围的微环境内发挥作用的,人们也总通过改善微环境内T细胞活性或其他分子的方式来提高抗肿瘤活性,但却不尽如人意。 近日,在《癌症细胞》杂志上发表的研究表明,PD-1/PD-L1抗体可能主要通过肿瘤引流淋巴结发挥疗效,当把位于肿瘤引流淋巴结中T细胞的PD-L1免疫检查点抑制后,抗肿瘤效果明显增强。此外,在非转移性黑色素瘤患者中,肿瘤引流淋巴结中PD-1/PD-L1的作用与早期远处复发率相关[2]。 【5年随访,纳武单抗疗效显著优于化疗】 PD-1/PD-L1抗体疗法的优势之一就是患者的响应相对以往疗法更加持久。最近一项长达5年的随访进一步实锤了这一观点。 在这个来自法国的一项多中心、双盲、III期研究中[3],418例既往未有过治疗、无法切除、III/IV期BRAF野生型的黑色素瘤患者被1:1随机分为PD-1抗体纳武单抗组和标准化疗达卡巴嗪组。纳武单抗组的总生存率(OS),无进展生存率(PFS)和客观缓解率(ORR)全部显著优于达卡巴嗪组(OS: 39% vs 17%; PFS: 28% vs 3%; ORR: 42% vs 14%)。 该研究还发现,即使不进行后续的系统治疗,也能在治疗停止后维持长期的治疗反应,而该长期治疗反应与纳武单抗组的疗效优势密切相关。 【CAR-T治疗最长随访出炉,半数以上淋巴瘤完全缓解超三年】 难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者预后差,采用标准化疗方案治疗的效果不佳。以CD19为靶点的CAR-T细胞可使复发的B细胞淋巴瘤完全缓解,但缓解的持久性和长期不良事件的发生率尚不清楚。 近日,一项发表在《Journal of Clinical Oncology》上的临床研究发现,43名淋巴瘤患者接受抗CD19 CAR-T治疗后,51%可达完全缓解且持续超过三年,其中完全缓解最长时间竟达9年[4]!另外,长期治疗的不良反应也十分罕见。这为靶向CD19成为目前最成功的CAR-T治疗又增添了有力的数据支持。 参考文献: [1]. Ott, P. A. et […]

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免疫治疗最新前沿:具备治愈潜力的Neoantigen,个性化定制患者专属抗癌药!

免疫治疗最新前沿:具备治愈潜力的Neoantigen,个性化定制患者专属抗癌药!

个性化肿瘤疫苗,预防复发、治愈肿瘤

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个性化肿瘤疫苗:“定制”肿瘤免疫方案,开辟全新抗癌方式!

个性化肿瘤疫苗:“定制”肿瘤免疫方案,开辟全新抗癌方式!

时隔1年,Nature再次一日两雄文力挺

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新疗法治愈晚期癌症: 靠谱么?!

新疗法治愈晚期癌症: 靠谱么?!

没错,又是免疫治疗治愈了晚期癌症患者

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WT1多肽疫苗:总生存期延长4.5月

WT1多肽疫苗:总生存期延长4.5月

  传统类型的肿瘤疫苗,研究了几十年,屡战屡败、屡败屡战。原因有很多,比如:所选择的靶点不够特异,针对该靶点设计的肿瘤疫苗不能有效地激活免疫系统;比如,肿瘤疫苗虽然激活了抗癌免疫细胞,但是这些细胞到达肿瘤组织后,又遇到了PD-L1等“路障”,不能成功地杀伤癌细胞;比如,肿瘤免疫激活的免疫反应不够持久,癌细胞“狡兔三窟”,很快就通过基因变异等方式,成功逃脱了。 但是,科学界一直在努力,近期一款靶向WT1的多肽疫苗,Galinpepimut-S,又宣布了积极的二期临床试验结果。这个疫苗是由4段在体外试验中证实可以激活人体免疫反应的、结构与WT1蛋白类似的肽段组成,相当于“四重保险”,只要机体对任何1个肽段起了反应,那么就有可能起到抗癌的效果。这个疫苗使用的佐剂(辅助性的免疫刺激剂)是GM-CSF(升白针里的主要成分)和Montanide(一种由甘露醇和油酸等物质混合而成的油性物质,帮助注射进胳膊的多肽疫苗能停留在那个位置,有足够的时间激活抗癌免疫反应)。 这个II期临床试验,一共入组了41名手术治疗、及必要的术后辅助治疗(76%的患者接受了术后的放疗)后的恶性间皮瘤患者(因为WT1蛋白在恶性间皮瘤中高表达,而在正常组织中表达很低),1:1分组,20人接受完整的多肽疫苗“套餐”治疗(多肽疫苗Galinpepimut-S+GM-CSF+Montanide),21人单独接受佐剂(GM-CSF+Montanide)、不含有多肽成分。 安全性方面,还是不错的,主要是注射反应、乏力、恶心以及淋巴细胞减少,绝大多数不良反应都是轻微的、1级的,无需医学干预,自己就会好转。 20名接受了疫苗治疗的患者中,有11人有足够的合格标本进行抗癌免疫反应的检测。其中2名患者在干扰素释放试验中有明确的抗癌免疫反应激活,4名患者CD4阳性T细胞反应被激活。而对照组,没有1例患者检测到类似的反应。 两组的生存期。1年的无疾病进展生存率,疫苗组和对照组,分别是45%和33%,提高了12%;中位无疾病进展生存时间,疫苗组和对照组,分别是10.1个月和7.4个月,提高了2.7个月;中位总生存时间,疫苗组和对照组,分别是22.8个月和18.3个月,提高了4.5个月。当然,由于样本量有限,上述差别尚未达到统计学意义。   参考文献: [1]A Randomized Phase II Trial of Adjuvant Galinpepimut-S, WT-1 Analog Peptide Vaccine, after Multimodality Therapy for Patients with Malignant Pleural Mesothelioma. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2169

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P53肿瘤疫苗+PD-1抑制剂:最具潜力的治疗联合,两个月完全缓解的奇迹

P53肿瘤疫苗+PD-1抑制剂:最具潜力的治疗联合,两个月完全缓解的奇迹

导读Intro 免疫联合疗法新探索,让患者大面积的皮肤转移瘤完全消失! 肿瘤,对大家而言可谓一头凶猛野兽:一旦与其遭遇,我们唯有全力搏击,奋勇斗争。而这个过程中抗肿瘤药物好比我们手中的武器,只要在恰当的时机选对恰当的武器,就能轻松战胜肿瘤,“把肿瘤关进药物的笼子里”。 在咚咚肿瘤科,我们就有这样一批咚友:他们恰当选对了时机,恰当选对了武器,实现肿瘤临床中的“治疗奇迹”:这些肿瘤患者都治好了,靠运气吗? 随着抗肿瘤药物与技术的不断进步,我们有了更多武器来击退癌症这个凶猛野兽。例如我们今天要提到的主角:PD-1抑制剂、P53肿瘤疫苗。 PD-1抑制剂相信各位咚友都有一定了解,今天我们要给大家介绍一项全新的肿瘤疗法:P53肿瘤疫苗。 P53基因是人体最重要的的抑癌基因之一。众所周知,癌症是人体基因突变的产物。所谓抑癌基因,指的是在我们体内负责纠正细胞基因错误的一个保护程序,而P53是其中重要的一员。通俗的说,P53就像我们体内的公安局与检察院,它扎根在我们的每一个细胞中,一旦发现某个细胞有“变坏”的企图,P53就会被激活,自己毁灭掉自己。 一旦P53基因本身出现突变,监督的任务自然无法完成,癌症的发生几率也就大大提高了。 而P53肿瘤疫苗,就是通过P53基因突变的靶点,来对肿瘤进行治疗。P53突变在各种类型的肿瘤中广泛存在,一度被认为治愈肿瘤最大的希望。 P53肿瘤疫苗+PD-1抑制剂,两大威力巨大的抗癌武器结合在一起会产生怎样的反映?我们来看看下面这位患者创造了怎样的治疗奇迹: 一位晚期恶性肿瘤患者,经过8年抗战,尝试了10种药物,最终肿瘤爆发进展,全身50%的皮肤出现了转移(下图左),医生也没有方案了;通过全新的免疫联合疗法,2个月之后,皮肤转移瘤全部消失(下图右)。注意:患者身上的红斑可不是皮疹,经过病理确诊,100%都是转移瘤。 这位患者使用的免疫联合疗法,包括两种药物: 一是靶向P53基因的肿瘤疫苗。悲催的是,经过几十年的探索,还没有靶向药能克服它。不过,在这个临床试验中,医生给她用的是靶向P53基因的疫苗——p53MVA,表达在一种基因改造过的牛痘病毒里面,可以激发患者的免疫反应。关于肿瘤疫苗,可以参考: 新型肿瘤疫苗让这位患者肿瘤消失,疗效持久 新疗法治愈晚期癌症: 靠谱么?! 二是PD-1抗体。PD-1抗体药物是这几年肿瘤治疗领域最大的突破,有效率高,副作用小,患者还可能实现临床治愈,彻底改变了很多肿瘤的治疗格局,参考: 最火抗癌药PD-1公布中国患者数据,疗效显著,即将上市!   具体来看看这位患者的治疗历程: 1:罹患极度难治肿瘤, 10种药物谱写8年奇迹! 患者今年69岁,得了三阴乳腺癌,晚期。可能有些人觉得乳腺癌不可怕,经常听到乳腺癌治愈的例子。但是,三阴乳腺癌很特殊,并没有好的治疗药物,只能靠化疗,晚期患者的中位生存期只有13.3个月。 2008年的秋天,患者确诊三阴乳腺癌。之后进行了多西他赛+环磷酰胺的新辅助化疗,并于2009年6月,进行了乳房切除术,活检发现了局部的淋巴结侵犯。2个月之后,发现肿瘤侵犯皮肤,进行了卡铂+吉西他滨的化疗,一直维持了两年。 2012年,患者发生了骨转移,先后进行了希罗达和紫杉醇化疗,同时联合地诺单抗+放疗对付骨转移,又撑了两年! 2014-2016年,患者先后进行了艾日布林、依沙比酮、脂质体阿霉素和吉西他滨的化疗,同时手术切除了肿瘤组织,进行了Foundation One基因检测,发现了P53 D281E突变。又撑了三年! 到这里,患者已经用完了所有针对三阴乳腺癌的治疗药物,没有别的办法了,只能进行更冒险的治疗了。 2016年2月-6月,患者参加了新药PHI-70的临床试验,经过一个疗程的治疗,腹泻、恶心等副作用巨大,影像检测确定肿瘤进展,这个新药对她无效。 到这时候,患者全身肿瘤爆发进展,大面积转移,至少50%的皮肤都出现了转移瘤,并且侵犯淋巴管,还出现了严重的疼痛和皮肤瘙痒,患者的生活质量很差,痛不欲生。主治医生也确实看不下去了,对她进行了姑息放疗,减轻患者的痛苦,并且考虑临终关怀。 2:全新免疫疗法,2个月治疗,皮肤转移瘤完全消失! 2016年8月,一个偶然的机会,患者被推荐到美国希望之城国家癌症中心,参加一个探索性的临床试验,使用靶向P53基因的肿瘤疫苗联合PD-1抗体。 具体的试验方案是:PD-1抗体Keytruda和P53疫苗联合使用三次,三周一次;然后PD-1抗体单药,3周一次,使用四次。具体如下: 经过近2个月的治疗,患者的身体状态几乎恢复正常,皮肤转移瘤也几乎完全消失,再次进行皮肤活检,确认转移瘤消失了;影像结果显示,患者的部分淋巴结和骨转移病灶也有部分缩小。 所以,积极的尝试给这位“抗癌英雄”又带来了一次战胜癌魔机会。随后,临床医生对这位患者进行积极的随访,虽然在第33周的时候,皮肤肿瘤有复发的痕迹,患者的状态依旧很好,后续还会继续接受PD-1抗体治疗。 看到如此神奇的疗效,患者的主治医生也非常的兴奋,他发现:通过联合治疗,患者血液中针对P53基因的特异性CD8细胞增加了好多倍,在第九周的时候达到了峰值,刚好这时候患者的皮肤转移瘤完全消失。具体如下: 据了解,在这个临床试验中,还有一位三阴乳腺癌和一位头颈鳞癌患者也有不错的效果,患者的肿瘤已经稳定了6-7个月。  注意,这位患者同时使用了两种药物:P53疫苗和PD-1抗体。严格来说,我们并不能确定如此神奇的疗效是联合用药造成的,也有可能是单独一个药物造成的,我们还需要更多的临床数据来证实。 不过,从原理上来说,特异性肿瘤疫苗激发患者的免疫反应,PD-1抗体可以最大化的提高患者的免疫反应,这两种药物配合,有非常值得期待的前景。   参考文献: [1]Yuan, Y. et al. Complete regression of cutaneous metastases with systemic immune response […]

小D
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