肝脏易患自身免疫性疾病 –自身免疫性肝炎的发病率约为10万分之1到2，与应用检查点抑制剂有关的免疫介导性肝炎是不同于自身免疫性肝炎的病症–在接受检查点抑制剂单药治疗的患者中的发病率为5％至10％；1％至2％为3 级不良反应。
所有接受免疫治疗的患者在每个治疗周期前，都需要检测血清转氨酶和胆红素水平以评估是否有肝炎症状或体征。
肝炎通常是无症状的，常在血常规检查中被发现。如果出现肝炎，尤其是病毒性肝炎需排除疾病相关因素、辅助药物（包括酒精）和感染因素。
然而，如果没有明显的致病因素，必须的保肝治疗无需等到血清学结果即可开始。 为了与严重的肝炎反应鉴别，可考虑行肝组织活检。
许多报道表明，小叶性肝炎和自身免疫性肝炎很难区分；多数病例是全小叶型，而炎症可能局限在3段。
此外，肝窦组织细胞增生症和中央静脉炎对诊断PD1相关炎症有帮助。极少数病例表现为汇管区感染、胆管炎或难以与非酒精性脂肪性肝炎相鉴别的改变。
肝功能正常上限值：重要的是要认识到，不同医院的正常上限值有所不同。正常上限值意味着高于“正常”参考值范围，正常上限值的范围因医疗机构而异。
美国胃肠病学会将ALT的正常范围定义为，男性为29 IU/L 至33IU/L，女性为19 IU/L 至25IU/L – 个别医院可能有更高的范围。
肝功能检测
1.ALT（丙氨酸转氨酶）一般炎症的标志物。可见于肝脏以外的病变（如肾脏病变、脑病变等）
2. AST（天冬氨酸转氨酶）对肝脏更有特异性。注意其范围；可随中心型肥胖的加 重而升高
3. 碱性磷酸酶，胆道健康的总标志物。也可由骨骼疾病引起；如果担心患者患有骨骼疾病，可能需要分离碱性磷酸酶结果，或检测γ谷氨酰转移酶（GGT）
4.胆红素，直接胆红素升高表明肝细胞功能障碍或胆汁淤积 当AST、ALT和碱性磷酸酶水平正常时，总胆红素的分离结果是最有用的诊断指标——肝炎。
肝炎被定义为一般的肝脏炎症 ， 通常可在接受检查点抑制剂治疗的患者中通过常规检测检出肝炎 – 所有患者在治疗前和每次输液前都应该监测肝功能 ， 症状 – 黄疸 – 瘙痒 – 发热 – 右上腹痛。
诊断免疫介导性肝炎时应排除哪些诊断？
1.酒精性肝损害，通常根据病史作出诊断；可从肝脏全项检测中找到线索
2.病毒性肝炎，不仅要考虑甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎，还要考虑戊型肝炎；也应考虑其他病毒如HPV、EBV
3.与检查点抑制剂无关的药物引起的肝损害，NIH网站给出了药物和肝损害的详细信息。应该记住，肝损害可发生于停药后数月或安全服药数年之后
4.血栓栓塞性疾病，多普勒超声可以帮助检测门静脉血栓或肝静脉血栓
5.自身免疫性肝炎，通常发生于女性、中年患者和其他自身免疫病患者
活检
通常只有一小部分的患免疫介导性肝炎的患者需要进行活检 ，在诊断不明确、存在未能解答的问题、或需要调整治疗方案时进行活检通常最有帮助 – 患者对标准治疗没有反应 – 需要对疾病进行鉴别诊断（如鉴别酒精相关性肝炎和检查点抑制剂相关性肝炎） – 肝脏检测中的非典型特征 – 试图尽量避免使用类固醇。
肝炎分级
1级。无症状 ， AST、ALT>1-3倍的正常上限值和/或总胆红素>1-1.5倍的正常上限值。
2级。无症状 ， AST、ALT>3 倍至≤5倍的正常上限值和/或总胆红素>1.5倍至≤3倍的正常上限值。
3级。症状性肝功能障碍，活检检测出肝纤维化、代偿性肝硬化，慢性肝炎再激活，AST或ALT为5至20 倍的正常上限值和/或总胆红素为3至10 倍的正常上限值 4级 ，肝功能失代偿 ，AST或ALT> 20倍的正常上限值和/或总胆红素>10倍的正常上限值。
肝炎的治疗
1级。密切监测下继续检查点抑制剂治疗（每周监测一至两次）。
2级。暂停检查点抑制剂治疗，并在每天应用≤10 mg的强的松后患者恢复至 ≤1级时恢复检查点抑制剂治疗 ，如果在3至5天内持续异常升高并且有临床症状，可以使用皮质类固醇，每天0.5至1mg/kg强的松或其他等效剂量的皮质类固醇 ， 每3天监测一次 ，停用非必需药物或具有已知肝毒性的药物。
3级。永久停止检查点抑制剂治疗 ，立即开始皮质类固醇治疗，每天应用1 到2 mg/kg甲基强的松龙或等效剂量的皮质类固醇 ，每1至2天监测一次 ，考虑对AST/ALT >8倍的正常上限值和/或总胆红素升高为正常上限值3倍的患者进行住院监测 ，如果没有改善，转诊到肝病科。
4级。永久停止检查点抑制剂治疗，每天使用2 mg/kg甲基强的松龙或其他等效剂量的皮质类固醇，每天监测实验室检测结果 ，考虑住院监测，如果没有改善，咨询肝病科 ，当症状改善至≤ 1级时，考虑在4至6周内剂量递减直至停用皮质类固醇，如果需要，考虑转入三级医疗单位治疗。
类固醇难治性患者，避免应用英夫利昔单抗（infliximab） – 虽然英夫利昔单抗常用于其他的类固醇难治性免疫介导不良反应患者，但应该避免将英夫利昔单抗用于肝炎患者 – LiverTox网站将英夫利昔单抗定为A级（临床上明显造成肝损害的确切因素）。替代药物 – 免疫调节剂，如霉酚酸酯和硫唑嘌呤 – 请注意，霉酚酸酯与结肠炎的发生相关联。
肝炎患者重新开始检查点抑制剂治疗
3/4级肝炎患者不应该重新开始检查点抑制剂治疗 – 对2名患有转移性黑色素瘤并且在联合治疗后发生3 级免疫介导性肝炎的患者进行的一项病例研究，调查了应用布地奈德（一种直接作用于肝脏的局部类固醇）、 N-乙酰半胱氨酸和熊脱氧胆酸后重新开始检查点抑制剂治疗的可能性。
必须强调的是，必须治疗免疫介导的不良反应，并且可以安全地停止检查点抑制剂治疗，停止治疗似乎不会影响结局。
在肝细胞癌患者中应用PD-1抑制剂，应用PD-1抑制剂进行的最初的研究中排除了肝病患者。目前，PD-1 抑制剂纳武单抗（nivolumab）被批准用于先前接受索拉非尼（sorafenib）治疗的晚期肝细胞癌患者的治疗。由于可能有更多的存在基线肝损害的患者，预测可能会发生更多的肝脏相关性不良反应。
但迄今为止，毒副作用都是可以治疗的。在肝细胞癌患者中进行的纳武单抗（nivolumab）2期试验（n=48）AST 升高：所有级别21%；3/4级10% ；ALT升高：所有级别15%；3/4级6%。
X