免疫治疗相关毒性管理指南-中枢神经系统

免疫治疗相关毒性管理指南-中枢神经系统

 

神经系统免疫介导不良反应的发病率相对较低，但在联合应用时较为常见。由于认识不足或缺乏报告，可能会低估神经系统免疫介导不良反应的发生率。

 

由于神经系统是一个相当复杂的器官，不良反应的临床表现可能会存在很大差异。患者可出现多种不同的症状，如麻木和刺痛、足下垂、局部肌肉无力，广泛的上行性运动肌无力、影响呼吸功能的膈肌无力等。

 

患者也可能出现更局限于中枢神经系统（CNS的症状，如头痛、癫痫、精神状态改变以及晕厥，这些都是可能发生的症状。

 

神经系统的免疫介导不良反应相对少见，但其可能被低估，临床表现可存在巨大差异–麻木–刺痛–足下垂–局部肌肉无力–广泛的上行性运动肌无力–膈肌无力–头痛–癫痫–精神状态改变–晕厥神经系统免疫介导不良反应的经验。

 

已发表的共9208名患者参与的59项试验汇编中的发病率–应用CTLA-4抑制剂时为3.8%–应用PD-1抑制剂时为6.1%–联合应用CTLA-4/PD-1抑制剂时为12%–所有抗体的3/4级不良反应的发病率<1%神经系统的免疫介导不良反应的种类。

 

大多数症状轻微，但免疫介导的不良反应可包括–重症肌无力样综合征–格林巴利综合征–边缘系统脑病–无菌性脑膜炎–周围神经病变–面神经麻痹–肠神经病变–横贯性脊髓炎–可逆性后部白质脑病综合征治疗神经系统免疫介导不良反应的一般原则。

 

如果患者出现中度至重度症状则应入院治疗，进行神经科会诊，多种疾病的鉴别诊断；要排除：–垂体炎–卒中–中枢神经系统转移性病灶–软脑膜病灶–副肿瘤综合征–感染性病因–代谢紊乱诊断检查。

 

血常规和反映代谢性疾病的代谢全项检测，怀疑内分泌疾病时检测激素水平，药物副作用的毒性筛查，副肿瘤综合征全项检测，腰椎穿刺查看感染迹象，拍摄应用造影剂以及不应用造影剂的脑部和/或脊柱MRI图像，脑电图查看临床和亚临床癫痫。

 

外周病变可用肌电图和神经传导检查治疗神经系统免疫介导不良反应的一般原则，神经科会诊，暂停检查点抑制剂治疗，经验性应用抗感染药±抗癫痫药，高剂量类固醇(如甲基强的松龙2mg/kg/天)，延长应用时间，在6到8周的时间内逐渐减量，格林巴利综合征或肌无力危象病例可经静脉应用免疫球蛋白或进行血浆置换，如果3/4级症状未能在48小时内缓解则应用其他免疫抑制剂(如霉酚酸酯、他克莫司、硫唑嘌呤、利妥昔单抗)。

 

中枢神经系统外周神经病变可表现为不对称或对称性感觉运动障碍。感觉障碍可能是疼痛或无痛性感觉异常或可能威胁生命的自主神经（如肠肌神经丛）功能障碍。

 

反射减弱或消失。孤立性感觉障碍或感觉加下位运动神经元缺陷。由于肠肌间神经炎引起的胃肠轻瘫是一种罕见的与ICI治疗相关的毒性。可能会突然表现为严重的肠梗阻。推荐早期建立大剂量类固醇多学科管理协作组。评估:

 

1.轻度，评估神经病变的其他原因，如：药物、感染、代谢/内分泌失调、环境暴露、血管或自身免疫性疾病、创伤等。

 

根据神经病学考虑椎管成像管理：考虑暂停免疫治疗，监测症状一周，特别是监测疼痛或无力、步履艰难、共济失调或自主神经变化对iADLs的新干扰。

 

2.中度评估：评估神经病变的其他原因，如：药物、感染、代谢/内分泌失调、环境暴露、血管或自身免疫性疾病、创伤等。根据神经病学椎管成像，考虑EMG/NCS，考虑请神经科会诊管理：暂停免疫治疗，开始观察或口服泼尼松0.5-1mg/kg（如果轻症进展缓慢），治疗直至症状改善至≤1级，然后在4-6周以上的时间逐渐减量。，如果进展，开始甲强龙2-4mg/kg/天，并参见格林-巴利综合症，加巴喷丁、普瑞巴林或度洛西汀治疗疼痛。

 

3.重度参见格林-巴利综合症格林-巴利综合征（GBS）渐进性，最常见的是对称性肌无力、深腱反射消失或减弱。可能涉及四肢、面部、呼吸和延髓&动眼神经。可能有自主神经失调。起病时常有腰背部和大腿疼痛。

 

评估：住院治疗、ICU水平的监护，神经科会诊，脊柱MRI±增强（排除压迫性病变），腰椎穿刺（脑脊液（CSF）蛋白质和白细胞（WBC）计数常升高；尽管这在典型的GBS中并不常见，但应送检CSF标本检细胞学检查。）

 

格林巴利综合症（GBS）变异型（米勒费舍尔变异型GQ1b与共济失调和眼肌麻痹相关）的血清抗体检测，肺功能检查（NIF/VC）管理：中度（部分妨碍日常回答，症状与患者有关）或重度（限制自我照顾并有必要提供援助、无力影响行走、任何吞咽困难、面肌无力、呼吸肌无力或快速进展的症状。）永久停止免疫治疗，住院治疗，并迅速转为ICU水平的监测，除了冲击量甲强龙1gqd×5外l，开始IVIGf或血浆置换，经常进行神经学评估和肺功能监测，监测并存的植物神经功能失调，非阿片类药物治疗神经性疼痛。

 

中枢神经系统重症肌无力渐进性或波动性肌无力

通常由近端至远端。可能有延髓受累（即眼睑下垂、眼外运动异常致复视、吞咽困难、面部肌肉无力）和/或呼吸肌无力。肌炎和心肌炎可能同时发生。

 

呼吸系统症状可能需要评估以排除肺炎。格林-巴利综合征（GBS）的米勒费舍尔变异型具有重叠症状（眼肌麻痹和渐进性无力）。评估：血乙酰胆碱受体（AChR）抗体和抗肌肉特异性酪氨酸激酶抗体（不需要诊断），负压吸气（NIF）和肺活量（VC）的肺功能评估。

 

血沉（ESR）、C-反应蛋白（CRP），肌酸磷酸酶（CPK）、醛缩酶用于可能的重叠性肌炎，如果呼吸功能不全或CPK升高，则进行心脏检查、EKG、肌钙蛋白，对于可能并存的心肌炎者TTE检查，重复刺激的肌电图（EMG）和神经传导检查（NCS），神经科会诊，根据症状考虑脑和/或脊柱MRI，以排除疾病引起的CNS受累管理：

 

1.中度（某些症状妨碍日常活动。美国重症肌无力基金会（MGFA）严重程度Ⅰ级（只有眼部症状和体征）和MGFA严重程度Ⅱ级（轻度全身无力）。）暂停免疫治疗，吡啶斯的明30mgTID，根据症状和耐受性，逐渐增加到最大量120mg，口服，每日4次，考虑口服小剂量泼尼松20mg/日。每3-5天增加5mg，达到1mg/kg/天的目标剂量，但不超过100mg/日（基于症状改善情况类固醇逐渐减量）。

 

2.重度（照顾受限并需要提供援助、无力影响行走、任何吞咽困难、面肌无力、呼吸肌无力或快速进展的症状或MGFA严重程度Ⅲ-Ⅳ级中至重度全身无力至肌无力危象。）永久停止免疫治疗，住院治疗（可能需要重症监护室[ICU]水平的监测），甲强龙1-2mg/kg/天（基于症状改善情况类固醇逐渐减量），如果类固醇治疗时症状没有改善/恶化或症状严重，则开始血浆置换或IVIG，经常进行肺功能评估，每日神经病学评估，避免使用可能使肌无力恶化的药物（β-受体阻滞剂、环丙沙星和IV镁。）

 

边缘系统脑病，细胞学检测结果为阴性以及意识混乱提示边缘系统可能受到累及治疗：（所有级别的脑病），暂停检查点抑制剂治疗，在考虑治疗的风险和获益后才与患者讨论恢复治疗，试用甲基强的松龙，剂量为1到2mg/kg，如果症状为重度或恶化，或出现寡克隆区带，考虑冲击疗法，经静脉应用皮质类固醇甲基强的松龙（1g/天，持续应用3到5天）外加经静脉应用免疫球蛋白（2g/kg，持续5天）。

 

中枢神经系统无菌性脑膜炎

 

可伴有头痛、畏光和颈部僵硬，多半无发热，但可出现发热。可能有恶心/呕吐。精神状态应该是正常的（有别于脑炎）。排除感染性原因，尤其是病毒（即HSV）。

 

评估：脑+垂体MRI平扫+增强，AM皮质醇、以排除肾上腺功能不全，考虑腰椎穿刺（根据怀疑和细胞学，测量开放压力并检查细胞计数、蛋白质葡萄糖、革兰氏染色、培养、PCR检测HSV和其他病毒。

 

可能见到WBC升高而葡萄糖正常、培养和革兰氏染色正常。细胞学检查时可见到反应性淋巴细胞或组织细胞。）考虑请神经科会诊管理。

 

如果是轻/中度，暂停免疫治疗，如果严重的话，永久停止免疫治疗，住院治疗(G3–4aa)，考虑静脉注射阿昔洛韦直至得到多聚酶链反应（PCR）结果，排除细菌和病毒感染，则可以密切监测类固醇或如果出现中/重度症状，考虑泼尼松0.5-1mg/kg/天或甲强龙1-2mg/kg/天，一旦症状缓解，类固醇立即逐渐减量。

 

脑炎（排除感染性原因，尤其是病毒（即HSV）。精神错乱、行为改变、头痛、癫痫发作、近期记忆丧失、意识水平低下、局灶性无力和言语异常。）评估：，神经科会诊，脑MRI平扫+增强（可能显示在自身免疫性脑病或边缘性脑炎中见到的典型的T2/FLAIR改变或可能是正常的。）

 

腰椎穿刺（根据怀疑、细胞学、寡克隆带和自身免疫性脑病专家组意见，检查细胞计数、蛋白质葡萄糖、革兰氏染色、培养、PCR检测HSV和其他病毒。可能见到淋巴细胞为主的WBC升高和/或蛋白质升高。），EEG评估亚临床癫痫发作，生化大组套、CBC、ESR、CRP、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）（如果怀疑血管炎病变）、甲状腺组套包括TPO和甲状腺球蛋白，CSF和血清中的自身免疫性脑病和副肿瘤组套管理。

 

如果是轻度，暂停免疫治疗，如果是中/重度，永久停止免疫治疗，住院治疗，考虑IV阿昔洛韦直至得到PCR结果，试验甲强龙1-2mg/kg/天，一旦症状缓解，类固醇立即逐渐减量。如果是重度或症状加重或出现寡克隆带，考虑冲击量的甲强龙1gIVqd×3-5天，加IVIG（总量应为2g/kg，按包装说明书分次给药。）如果自身免疫性脑病抗体阳性，或在7-14天后改善有限，或无改善，考虑利妥昔单抗。

 

中枢神经系统横贯性脊髓炎

 

急性或亚急性无力或双侧感觉改变，常伴有深腱反射增强。评估：神经科会诊，脊柱和脑MRI，腰椎穿刺（细胞计数、蛋白质、葡萄糖、寡克隆带、病毒PCR、细胞学和肿瘤神经性抗体），B12、HIV、快速血浆反应素（RPR）、ANA、抗Ro/La抗体、TSH、水通道蛋白-4、、IgG、抗Hu和抗CRMP5/CV2副肿瘤组套，评估尿潴留、便秘管理：，永久停止免疫治疗，住院治疗，甲强龙冲击量1g/天×3-5天，积极考虑IVIG或血浆置换。